5 -с1-5 -дезокси-2 3 -0-сульфинил-цитидин гидрохлорид b качестве исход-ного продукта для синтеза производ-ных 5 -c1- 5 -дизоксицитидина и спо-соб его получения

 

р,Ф1,ъ, Q, В. Брутане, У. Я. Микстяйс и Э. Л. Купче (72) Авторы изобретения (7I) Заявитель (54) 5 -С -5 -ДЕЗОКСИ-2,3 -0-СУЛЬФИНИЛЦИТИПИН

ГИДРОХЛОРИД В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО ПРОДУКТА

ЛЛЯ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 5 -CE -5 ДЕЗОКСИЦИТИЙИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

NH НС1

"Д

0 О

И

Изобретение относится к модифициро ванным нуклеозидам, а именно к новому химическому соединению 5 -C8-5 -дез) окси-2,3 -О-сульфинилцитидину, которое может быть использовано для получения

t 1

5 -СВ W -дезоксицитидина, применяемого в медицине, и 5-CK -5-деэокси-2,2 -ан1 I I гидроцитидина — потенциального противовирусного и противоракового препарата.

Новое химическое соединение в соответствии с изобретением представляет собой новое производное цитидина.

Известен способ получения 5 СЕ -5 деэоксицитидина обработкой дитидина хло- >> ристым тионилом в гексаметилтриамиде фосфорной кислотой (1 и способ получеI ) ния 5 -С9 -5 -деэокси-2,2 -ангидроцитидина обработкой цитидина хлорокисью фос- фора в диметилформамиде P2). Недостат- р ком этих способов является образование смеси нескольких продуктов реакции, что снижает выход целевых продуктов и ос« ложняет их выделение.

Целью изобретения является получение

5 -CP -5 -дезокси-2,3 -0-сульфинилцитидина в качестве исходного продукта для синтеза производных 5 -СР -дезоксицитидина, используемых в медицине.

Поставленная цепь достигается свойствами нового соединения — 5 -СР -5 -дезокси-2,3 -0-сульфинилцитидина и новым способом его получения.

Предлагается 5 -CR -5 -дезокси-2,3-0-еульфинилцитидин гидрохлорид обшей формулы 1

81 072

30

Полученный 5 -СР -5 -дезокси-2,3 -О-сульфинилцитидин гидрохлорид (I ) беЪ лее кристаллическое вещество, т.пп. 260о

263 С (разлагается). Структура (1 ) подтверждена элементным анализом, данными УФ- и ПМР-спектров. Соединение . (I) растворимо в воде, метиловом и этиловом спиртах. Растворы соединения () устойчивы при комнатной температуре, о 45 при нагревании выше 70 С легко отщепляется молекула сернистого ангидрида, при этом в зависимости от рН среды может образоваться 5 -СВ 5дезоксицитидин (), 5 -CS -5 -дезоксн-2,2 -ангицроцитидин

1 1 1 (Э ) или их смесь. На этом основана возмож-, 50

L ность применения соединения (1 ) для синте1 за 5 -Cp -5 -дезоксинуклеозидов (11) и

I (Н1). В сильнокислой (рН «< 2) или ще- . лочной среде (рН >8) соединение (f ) гидролизуется с, образованием соединения (1 )1 При значениях рН 4-6, когда нуклеофильность карбонильной группы не снижена в результате протоннрования цитов качестве исходного продукта для синте-.

I 1

l эа производных 5 -СВ -5 -дезоксицитидина.

1 1

Согласно изобретению 5-СВ -5 -дезок3 си-2,3 -0-сульфинилцитидин получают об5 работкой цитидина 2-4-кратным избытком хлористого тионила при температуре (-10)(+40)0С в среде диполярного апротонного органического растворителя, содержащего группы 5= О, Р=О, С=O и способного к образованию ониевого комплекса с хлористым тионилом. биполярным апротонным органическим растворителем могут быть диметилформамид, триметнл- или триэтилфосфат, гексаметиптриамид фосфорной кислоты, тет- раметиленсульфон и другие соединения, содержащие группы = О, P=0, С=О.

Активированный таким образом хлористый тионил вступает в реакцию с цитидином, при этом идет одновременное супьфинирование .2,3 -положений и селективное хлорирование 5 -положения рибозного остатка. Целевой продукт осаждают диэтиловым эфиром или ацетоном. Выход

98-1 00 /о.

Известно взаимодействие цитидина с

1-5-кратным избытком хлористого тионила при (-20)-(+ЗО) С в среде ацетоHHrpHJ1B, нитрометана, диоксана, дихлорэтана (3j. Однако данные растворители не способны активировать хлористый тионил, который выступает в данной реакции только в качестве агента сульфинирования, а хлорирования 5 «положения рибозного остатка не происходит. 35

4 4 зинового кольца (рКа цитидина 4,1), имеет место внутримолекулярное алкилирование и образуется ангидронукпеозид (И1).

Пример 1. 5 -C0 -51-йезокси-!

-2,3 -О-сульфинилцитидин гидрохлорид () ° а) К суспензии 3 г (0,012 моль) цитидина в 15 мл триэтилфосфата при пере-. мешивании при 30-40 С добавляют 3,5мл (0,048 моль) хлористого тионила, перемешивают 45 мин, охлаждают, добавляют

100 мл диэтилового эфира, выдерживают при О-4 С 30 мин. Выпавший осадок фильтруют, промывают на фильтре ацетоном и сушат. Получают 4.,24 r (1009o)

5 -С В -5 -дезокси-2,31-О-сульфинилцитидина гидрохлорида (I ) (дополнительная

Ь оЧистка (! ) при использовании для синтеза 5 -CC -5 -дезоксинукпеозидов (Н ) и (И ) не требуется), т.пл. 260-262оС с разложением (из МеОН); хроматографически однороден, Рад=0,64, РХ@- 0,74 (здесь и далее силуфол; система А: н -В иОН—

Н О 84:16; система Б: иэо-Р,, ОН-1М

НН4ОАС 7:3).

Найдено, 4: С 31,08; Н 3,27;

И 12,02; СЕ 19,10; S 9,9.

С Н41 Й О СР 5

Вычислено, Ъ: С 31,40; Н 3,19;

12121; CE 20э60; < 9.3 1 б) К суспенэии 3 г (0,012 моль) цитидина в 12 мп сухого диметипформамида .при перемешивании при температуре (-10)(+5) С по каплям добавляют 1,75 мл о (0,024 моль) хлористого тионила, перемешивают 2 ч при .-10 С, 1 ч при 18О

20 С, добавляют 100 мл ацетона, выдер0 живают 30 мин при 0-4 С.

Выпавший осадок филтруют, промывают на фильтре эфиром и сушат. Получают

4,24 г (100%) соединения (l ), т.пл.

260-263 С с раэложейием (из МеОН); хроматографически однороден; Й =0,64, Rg< = 0,74.

Аналогично примеру 1 а проведена реакция в растворе триметилфосфата, гексаметилтриамида фосфорной кислоты и тетраметиленсупьфона. Выход соединения () с одинаковыми свойствами 100, 98 и

99%, соответственно.

Пример 2. 5 -CP -5 -Дезоксицитидин гидрохлорид (Ц ), 2 г (0,006 моль)

5 -С Р -5,-дезокси-21,31-0-сульфини лцитидина гидрохлорида (f ) суспендируют в

10 мл этилового спирта, устанавливают рН 2 добавлением соляной кислоты или хлористого тионила и кипятят 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, добавляют

100 мл эфира, выдерживают 30 мин при

0 О

\. /

О

+ К,j(jgugaQIa .3ctljho. Stv4QQQ oh ills

Щеемече -Haark react4on.-9.Ore,cher, 1 972, 37 (2 ) э 284.

3. Патент США ¹ 3873515, кл. 260-211.6, опубпик. 1975.

5 810724

О-4 С и отфипьтровывают 1,70 г 5 -С8—

-5 -дезоксицитидина гидрохпорида (I!i ). ь

Кристаллизацией из этипового спирта получают 1,59 r (92%) соединения (ft ), с т.пп. 168-173 С (разпожение); хроматоо графически однороден; КЮА=О,35; Rf =0„.69.

УФ: ма с (рН 2) 279 нм, Я ь ин (рН

2) 240, нм.

Найдено, %: С 35,82; Н 4,01;

Й 15,07; CS 24,11. 16

С н„й,О,СЕ, Вычислено, %: С 36,24; Н 4,36;

И 14,09; С8 23,82.

Пример 3. 5 -С8 -5 -Дезокси-2,2 -ангидроцитидин гидрохпорид (ill ). 15

2 r (0,006 моль) соединения () суспендируют в 10 мл бутипового спирта, устанавливают рН 4-6 добавлением ацетата натрия и при энергичном перемешива нии нагревают при 120 С до прекрашео ния выделения сернистого ангидрида (около 20 мин). Реакционную смесь охлаждают, подкиспяют соляной кислотой, добав пя ют 1 00 м и эфира, выдерживают 3 0 ми и о при 0-4 С и отфипьтровывают 1,60 г

5 -CS -5 -дезокси-2,2 -ангидроцитидина ю 1 гидрохлорида (ф ). Кристаллизацией из этилового спирта получают 1,48 г (91%) соединения (IlI ) с т.пл. 262-264 С (разО пожение); хроматографически однороден;

" д = Oъ07э RX =0,27. УФ: ala (p 2), 231 нм, 262 нм, 1ь и„ (pH 2) 243 нм.

Найдено, %: С 37,94; Н 4,15;

Й 14,15; С 25,11.

С8НИ МЬ 03сðÿ.

Вычислено, %: С 38,57; Н 3,92;

1510 CE 25э35.

Применение 5 -СГ -5 -дезокси-2,3 -О-супьфинипцитидина, полученного из цитидина с выходом 98-100%, в качестве.

40 исходного сырья значительно упрошает технологию получения ранее труднодоступных производных 5 -С -5"-дезоксицитидина, обеспечивает высокий выход (бопее

90%) и чистоту 5 -CB -5 -дезоксицитидина и 5 -С 6 -5 -дезокси-2,.2 -анги дроцитидина.

Формула изобретения

1. 5 -С В -5 -йезокси-2,3 -О-супьфинилцитидин гидрохлорид формулы в качестве исходного продукта для синтезе производных 5 -С -5 -дезоксицитидина.

2. Способ получения соединения по п. l, о т и и ч а ю шийся тем, что цитидин обрабатывают 24-кратным избытком хлористого тионипа при температуре (-10)1О (+40) С в среде диполярного апротонного органического растворителя, содержащего группы =O„P 0, С=О и способного образовывать ониевый комплекс с хлористы хл о истым тионилом.

3. Способпоп.2, отпича ю— шийся тем, что в качестве дипопярного апротонного органического растворителя используют диметипформамид, триме.— тип- ипи триэтипфосфат, гексаметиптриамид фосфорной кислоты, тетраметипенсупьфон.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.К.ММсраа, м. JCll ho, Dirut haKoynaioh ok 5ц рп hlo et> о hucteosides.Tetr aulron ЬеИ. 497,87.

Состави тел,, Коннова

Редактор E. Хорина Техред А.Бабинец Корректор В. Бутяга

Заказ 495/1 Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП Патент, г.. Ужгород, уп. Проектная, 4