Способ получения аминопроизводных3-алкил-5-(2-оксистирил)- изоксазолаили их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОВРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Респубпик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 260479 (23) 2764055/23-04 (51) М. КЛ.
3 (23) Приоритет {32) 29. 04. 78
С 07 D 261/08//
А 61 К 31/42 (33) ФРГ
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (31) P 281899
Опубликовано 1 0381,Бкзллетень Мо 10 (53) УДК 547. 786.1. . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 1 03.81
Иностранцы
Петер Клаус Тиме, Фритц-Фридер Фриккель, Ханс Теобальд, Альбрехт Франке, Дитер Ленке и Йосеф Грис (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Э
1 (1
k
Иностранная фирма вБАСФ Al (ФРГ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ
3-АЛКИЛ-5- (2-ОКСИСТИРИЛ) ИЗОКСАЗОЛА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ г
„ Х
ОН где R
1г.4 20 g5 иЧч
25 атом водорода или метился
1 - 3, 30
Изобретение относится к получению новых соединений, а именно к получению аминопронзводных 3-алкил-5-(2-оксистирил)изоксаэола общей форму лы где к - низший алкил, низший алки4 нил или циклоалкил с 3 атомами углерода R - алкильный остаток с числом атомов углерода от 1 до
4 или их солей таких, как гидрохлорид, фумарат или оксалат. Эти соединения обладают биологически активными свойствами. Так, они являются фармакодинамически высокоактивными р-симпатолитическими средствами острого понижающего давление крови действия.
Известен способ получения 3 -(низший алкил)-5-(ОЬ>-аминоалкокси> феноксиметил)изоксазолов формулы
l в в ае ®
- ЮН-{ бат)„-И т ) й
С,-С -алкилt атом водорода или галогена, или Ст -Сл -алкилу атом водорода или метилт атом водорода илн Ст -Св алкил, или (вместе с атомом азота, к которому они прикреплены) морфолино-,пиперазино-, пирролидино-или пиперидиногруппаg
814275 (1У), (11)
7 который заключается в том, что 3— (низший алкил) -5- ((О-алкокси) Феноксиметил) изоксазол формулы где R,R" и К имеют вышеуказанные значенияг
Х - атом галогена или оксисульфонильная группа, подвергают взаимодействию с амином формулы где Кб,R и Р имеют вышеуказанные
9 значения, в органическом растворителе таком, как низший спирт, углеводород. диметилформамид или диметилсульфоксид. Растворителем может служить также избыток амина Формулы (У) в присутствии органического или неорганического основания при 20-150 С.
Соединения формулы (111) обладают биологически активными свойствами и применяются в качестве гипотенсивных и седативных средств (lj
Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается тем, что для получения соединений общей формулы (1) или их солей 3-алкил-5-стирилизоксазол общей формулы где А означает остаток
О ОН ии
- бН вЂ” С1И - Е 1 гю > где 5 - атом галогена, имеет вышеуказанные эйачения, 5
46 ф5
$6
60 .65 подвергают взаимодействию с амином формулы
I где R имеет вышеуказанные значения, I в растворителе, н в соответствующем случае в присутствии связывающего кислоту средства при 10-120 С, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде соли.
Реакцию ведут при 10-120 С, т,е. при комнатной или более высокой температуре, целесообразно при 50-, 120 С. Эту реакцию можно вести при атмосферном .давлении или же в закрытом реакторе при повышенном давлении (в соответствующем случае) с нагревом до укаэанного температурного диапазона. В частности, при работе с легколетучими аминами
H l вести реакцию взаимодействия в замкнутой системе, т.е. в автоклаве, Исходные соединения можно подвергать взаимодействию непосредственно, без добавления разбавителя или растворителя. целесообразно, однако, вести взаимодействие в присутствии инертных растворителя или разбавителя, например низшего спирта с числом. атомов углерода 1 -4, таких, как метанол, этанол или пропанол, предпочтительно изопропанол или этанол, низшего насыщенного простого диалкилового эфира, например диалкилгликолевого эфира, или циклического простого эфира например диэтилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, тетрагидрофурана или диоксана, бензола или алкилбенэола, в частности толуола или ксилола, или алифатического углеводорода, например гексана; гептана или октана низшего алифатического кетона, например ацетона, метилэтилкетона или метилиэобутилкетона, диалкилформамида, например диметил-или диэтилформамида, диметилсульфоксида, или же в присутствии воды, а также смесей вышепр. ;веденных растворителей. В качестве разбавителя или растворителя (в соответствующем случае) может найти применение избыток амина Формулы H>N -Ф . К предпочтительным растворителям для реакции взаимодействия З-алкил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)-стирилjизоксазолов с амином R - NH> относятся низшие спирты, в частности этанол или иэопропанол, причем реакцию взаимодействия ведут преимущественно при 50100 С и цри атмосферном давлении. Реакцию .можно (в соответствующем случае) провести и в закрытом сосуде при повышенном давлении, в частности если применяют низкокипящие амины. В случае нуклеофильного замещения остатка Ь в качестве растворите. лей предпочтительное применение на814275 ходят низшие кетоны алифатического ряда, а именно ацетон, метилэтилкетой или метилизобутилкетон,. диалкиловый простой эфир,.в частности тетрагидрофуран или диоксан, или же диалкилформамид, например диметнлФормамид, при предпочтительных температурах порядка 90-120оС. В соответствующем случае реакцию ведут в присутствии каталитического количества йодистого натрия или йодистого калия. При целесообразном осуществлении варианта нуклеофильного замещения остаткаВ применяемым амином реакцию взаимодействия следует вести в присутствии основания в качестве связывающего кислоту средства. В качестве оснований предпочтительно испольэовать гидроокнси, карбонаты, гидрокарбонаты.и алкоголяты щелочных металлов, B частности метилаты и этилаты, или третичный органический амин, например пиридин, илн же триалкиламин, а именно триметиламнн или триэтиламин. Из соединений щелочных металлов, в частности, пригодны таковые соединения натрия или калия. При этом основание применяют в стехиометрических или незначительных избыточных количествах. В соответствующем случае может оказаться целесообразным применение в избытке используемого амина формулы H N -R 1 также и в качестве связывающего кислоту средства. Полное взаимодействие зависит от температуры реакции и имеет место, в общем, в течение 2-15 ч. Продукт реакции получают обычным способом, например фильтрацией или отгонкой разбавителя или растворителя из реакционной смеси. Очистку полученного соедине,ния производят обычным способом, например перекристаллиэацией из растворителя, или переводом s кислотно-.аддитивную соль, или с приме нением хроматографии на колонке. Исходные соединения структурной формулы (ll) могут быть получены путем алкилирования 3-алкил-5-(2-оксистирил)изоксазола, который, например, получают в ходе реакции Виттига из диалкилизоксазолил-5-метнленфосфоната и салицилальдегида, имеющего при группе ОН защитную группу, с применением эпигалогенгндрина или аа, -диrалoreн-2-про"панола. В качестве эпигалогенгидринов применяют эпихлоргидрин, эпибромгидрин и эпийодгидрин, а в качестве ф,,(d-дигалоген-2-пропанола, в частности, находят применение l 3-дихлор-2-пропанол и 1,3-дибром-2-пропанол. Реакции взаимодействия 3-алкил-5-(2-оксистирил)изоксазолов с целью получения исходных соединений формулы (11) целесообразно вести 60 могут быть также получены путем взаимодействия эфира метанфосфоновой кислоты общей структурной формулы р2 при 0-120 С и при атмосферном давлении или же в закрытом реакторе прн повышенных давлениях. Эти реакции предпочтительно осуществлять в инертных разбавителе или. раство5 рителе, например низшем алифати.ческом кетоне таком, как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, низшем спирте с числом атомов углерода 1-4, как метанол, этанол, пропанол или бутанол, алифатическом о.или циклическом простом эфире таком, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, диалкилформамиде таком, как диметилформамид или диэтилформамид, или диметил-! 5 сульфоксиде, или гексаметилфосфортриамиде, или же s избыточном средстве алкилирования в .качестве разбавителя или растворителя. Предпочтительно реакции взаимо2(1 действия ведут в присутствии основания, применяемого в качестве связывающего кислоту средства. К соответствующим основаниям следует отнести Карбонаты, гидрокарбонаты, гидроокиси, гидриды или алкоголяты щелочных металлов, в частности натрия или калия, основные окислы, например алюминия или кальция, орга- нические третичные основания, как пиридин, пиперидин, или низшие трналкиламины, как триметил-или триэтиламин. При этом основания можно применять в пересчете на средство алкилирования в каталитических или стехиометрических количествах или Ç5 же в незначительном избытке. Предпочтительно 3-алкил-5-(2оксистирил)изоксазолы подвергают взаимодействию с эпибромгидрином или 1,2-дибромпропанолом-2-в поляр4g ном апротоняом растворителе,в частности диметилсульфоксиде, в прйсутствии, по меньшей мере, одного моль-эквивалента основания, в част» ности гидрида натрия, в пеюесчете на средство алкилирования при 0 50 C Аналогично известному (2) способу для взаимодействия фенола с 1,3-дихлор-2-пропаноловю, взаимодействию можно подвергнуть также и 3-алкил-5-(2-оксистирил)изоксазолы с экви® валентным количеством 1,3-дихлор-2-пропанола s водном растворе едкого натра при температурах порядка 50 С. о Исходные соединения обй ей структурной Формулы (ll), где A означает N остаток — й-, 814275 с ф-(2,3-эпоксипропокси) бензальдегидом (31. С целью осуществления реакции взаимодействия 0-(2,3-эпоксипропокси)бензальдегида с фосфораном структурной формулы (Уl) в качестве реакционной среды применяют инертные органические растворители, например низший насыщенный диалкиловый простой эфир, диалкилгликолевый простой эфир или циклический простой эфир, ках простой диэтиловый эфир, 1,2-диметилоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, бензол или алкилбензол, как толуол или ксилол, углеводород алифатического ряда, как гексан или октан, диметилсульфоксид, ди-. метилформамид или же смеси этих растворителей, Реакции взаимодействия ведут в температурном диапазоне, от О С до температуры кипения прио меняемых растворителей (предпочтительно при комнатной температуре) в течение 1-48 ч (предпочтительно 1-16 ч) и преимущественно в атмосфере азота. Пригодными для этой реакции по Виттигу — Корнеру основаниями являются гидриды, амиды или алкоголяты щелочных металлов, в частности таковые натрия или калия. Предпочтительно используют метилат натрия. В соответствующем случае полученные соединения общей формулы (1) переводят в кислотно-аддитивную соль действием кислоты. В качестве кислот используют, например, соляную, щавелевую или фумаровую кислоту, Кислотно-аддитивные соли получают, как правило, общеизвестным способом: путем смешения свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например, низшем спирте, как метанол, этанол или пропанол, или низшем кетоне, как ацетон, метнлэтилкетон или метилизобутилкетон, или простом эфире, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. В целях лучшего выделения кристаллов можно применять также и смеси указанных растворителей. Конкретная реализация изобретения более подробно излагается в нижеследующих примерах. а Получение промежуточных продуктов в синтезе исходных соединений, Соединение 0-(с -Метоксиэтокси)бензальдегид a) 610 г (5 моль) салицилальдегида растворяют в 1,5 л ксилола.В полученный раствор при 40-50 C по каплям добавляют 900 r (5 моль) ЗОВ-ного раствора метилата натрия в метаноле. Затем раствор нагревают, метанол отгоняют, постепенно заменяя его в реакционной колбе тем же количеством ксилола. Нагрев про5 ! О ! 65 изводят до тех пор, пока ксилол не начнет отгоняться (приблизительно при 130 С). Затем суспензию натриео вой соли салицилальдегида охлаждают до 60оС с последующим взаимодействием согласно пункту в. б) К 200 мл ксилола добавляют шпателем гидрохинон, охлаждая до температур в интервале от -20 до -30оС, и конденсируют с 290 г (5 моль) простого винилметилового эфира, Затем вводят при -30 C 183 r (5 моль) хлористоводородного газа, нагревая раствор до комнатной температуры путем выдерживания его. Раствор полученного простого 1-хлорэтилметилового эфира. подвергают затем взаимодействию согласно пункту В ° в) Полученный аналогично пункту б раствор простого 1-хлорэтилметилового эфира по каплям добавляют в горячий (60 С) раствор натриевой соли салицилальдегида (см, пункт а)., перемешивая его в течение 1,5 ч при 60оС. В соответствующем случае с помощью 30%-ного раствора метилата натрия рН доводят до 8-9, после чего в течение ночи перемешивают дальше. После этого отфильтровывают выпавший хлористый натрий, промывают ксилолом, который отгоняют затем на ротационном иопарителе. Полученный остаток перегоняют при 2 мм рт.ст. на колонке ° Получают 690 г О-(о метоксиэтиокси) бензальдегида с т.кип. 94-96оС, 2. Диэтиловый эфир (3-метилизоксазолил-5)метанфосфоновой кислоты, 445 r 5-хлорметил-3-метилизоксазола и 674 г триэтилового эфира фосфорной кислоты медленно нагревают до 150ОC выдерживая затем 4 ч при этой температуре, После перегонки получают 546 г (69Ъ от теории) диэтилового эфира (3-метилизоксазолил-5)метанфосфоновой кислоты с т.кип. 118-121 С (0,3 Тс 0,3 мм рт.ст,). Н-ЯМР-спектр (в хлороформе, ТМС внутр.): 3,85 (d, Л = 3 Hr, 1Н), 4,17 (m,3 = 8 Н, 4Н), 6,67 (d,3 = 22 Н ", 2Н), 7,72 (Я, ЗН), 8,67 (t,3= 8 Нг-, б Н). Найдено,Ъ: С 45,9; Н 7,0; N 6Ä0; Р 13,0. C9HqP ИО4Р (233 21). Вычислено, В: С 46,35, Н 6,91, N 6,01; Р 13,28. 3. Диэтиловый эфир (3-этилизоксазолил-5)-метанфосфоновой кислоты, 15 г 5-хлорметил-3-зтилизоксазола и 18 г триэтилфосфита медленно нагревают до 150оС выдерживая при этой температуре 2,5 ч, После охлаждения остаток отгоняют при пониженном давлении, получая 18,2 r дизтилового эфира (3-этилизоксазолил-5)-метан814275 t S фосфоновой кислоты с т. кип. 120121 С (0,2 мм рт.ст.). Выход составляет 71,2%. Н-ЯМР-спектр (CDC8, ТМС внУтР.) 3,85 (d,3 = 3 Н>,lн), 4,17 (m, 3 = Нг, 4Н), бр60 (б,й 20 Нг:-, 2Н), 7,35 (y,3 = Нй, 2Н), 8,50 8,93 (rn, 9Н), Найдено,%: С 48,4г Н 7,1г N 5,7г .Р 12,3. С,о нфй,йо4 P Вычислено,%: С 48,58г Н 7,34; N 5)67; P 12,53 Аналогично получают следующие фосфоновые сложные эфиры: диэтиловый эфир (3-изопропилизоксаэолил-5)-метанфосфоновой кислоты с т. кип. 117-122 С (выход 73%) и диэтиловый ,эфир (3-трет-бутилизоксазолил-5) -метанфосфоновой кислоты с т. кип. 126-132г С (выход 88%) . Получение исходных соединений. Пример 1. 3-Метил-5-(2-оксистирнл)изоксазол. 8,8 г (0,2 моль) 55%-ной вэвесигидрида натрия в парафиновом масле растворяют в 100 мл диметилсульфок- сида. Затем по каплям добавляют 47 г (0,2 моль) диэтил (З-.метилкзоксазолил-5)метиленфосфаката при комнатной температуре и перемешивают 30 мин. Далее одновременно с перемешиванием добавляют по каплям 36 г (0,2 моль) О-(1-метоксиэтокси)— бензальдегнда, перемешивая смесь затем еще 24 ч прк комнатной температуре. После этого .смесь выливают в ледяную воду и 3 раза экстрагируют хлористым метиленом (по 80 ил), Соединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и концентрируют на ротационном испарителе. Маслянистый ,осадок растворяют в 80 мл метанола и 10 мл воды, затем дважды добавляют по 2 мл 5 н. хлористого водорода и перемешивают 10 мин. После этого медленно добавляют s смесь ,избыток воды до выпадания осадка, который отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Получают 19 r (47% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 236238ОС Найдено,%: С 71,8; Н 5,5г N 6,8. C N«N О, Вычислено,%г С 71,61 Н 5,5г N 7,0.. П р к м е р 2. 3-Эткл-5-(2-окскстирил)изоксазол. Аналогично примеру 1 6 г . (0,02 моль) диэтил-(3- этклкэоксазолкл-5)метиленфосфоната подвергают вэаггмодействию с 4,4 г (0,02 моль) p — (1-метоксиэтокси) бензальдегида, перекристаллизовывая затем иэ иэопропанола. Получают 1,7 г (32% от теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 175-176 С. Найдено,%г С 72,5; Н 6,2; N F.<. "-.<3 Н гз НО и i Йычкслено,%г С 72,5; Н 6,1 Н 6,5. П р к м е р 3. 3-Изопропил-5-(2-оксисткрил)кэоксазол. Аналогично примеру 1 32 г (0,12 моль) диэтил-(3-изопропилизоксазолил-5)метиленфосфоната подверг Пбт взаимодействию с 22 г (0,12 моль) О-(1-метокскэтокск):бенэальдегида, перекристаллизовывая затем из толуола и получая 20 г (73% от теории) бесцветных кристаллов с т .пл. 129, )ЗЗ С. Найдено,%: С 73,7; Н 6,7IN 5,8. ; С Н, ЫОй Вычислено,%: С 73,3; H 6,6 И 6,1. П р и и е р 4. 3-тает -Бутил-5-(2-оксистирил)изоксазол. Согласно примеру 1- 35 г (0,13 моль) дкэтил-(3-трет -бутил-кзоксаэолкл20:-5)меткленфосфоката подвергают взаи:модействию с 23 г (0,13 моль)0-(l-метоксиэтокси) беязальдегида и! перекристаллиэовывают иэ толуола,получая 24,8 г (78% от теории) бесцЯ ветйых кристаллов с т.пл. 152-155 С. Найдено,%г С 73,4г Н 7,3I N 5,5 ° С,е Н,.г Ю Вычислено,%: С 74,0г H 7,010 5,8 ! П р и и е р 5. 3-Метил-5-(2 . -(2,3-эпокскпроаокск)стиркл)иэоксаэол. 6,44 г 55%-кого гидрида натрия в парафкновои масле (0,15 моль) растворяют в 200 ил абсолютного диметилсульфокскда, после чего при комнатной температуре добавляют по каплям 30 г (0,15 моль) 3-метил-5-(2-оксисткркл)кэоксаэола в 50 мл диметклсульфокскда. По окончании выделения -водорода по каплям добав4О ляют 20,2 г (0,15 моль) эпибром.гидрина, после чего реакционную смесь переиешявавт 20 ч при комнатной температуре. Caee.cb выливают в ледянув воду (1,5 л), твердый остаток от45 сасывают к перекрксталлиэовывавт иэ кзопропакола, получая 26,2 г (68% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 99-100 С.. Найдено,%г С 70,0г Н 5,9; N 5,5. С н, ио5 ВыЧислеко,% г С 70, О г Н 5, 9 г N 5, 4.; П р к м е р 6. 3-Этнл-5- (2- (2, 3-эпокснпропокск)стиркл)иэоксазол йолучают как и в примере 5 из 5,1 г 55%-ного гидрида натрия (0,116 моль), 25,0 г (0,116 моль) 3-этил-5-(2-оксисткркл)изоксазола и 15,9 г (0,116 моль) эпкбромгкдрина. Реакцифо онкую смесь выпивают в раствор пова ренной соля и встряхивают с простым диэтиловым эфиром. Эфирный раствор сушат . безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 29,2 r (93% от теории) бесцветного масла. 814275 30 Пример 7. 3-Изопропил-5-(2-; 2, 3-эпоксипропокси) стирил) изоксазол. По)фчают, как в примере 6, из 3,4 r 55%-ного гидрида натрия (0,078 моль), 18 r (0,078 моль) 3-изопропил-5-.(2-оксистирил)изоксазола и 10,8 г (0,078 моль).эпибромгидрина 21,5 г (97% от теории) бесцветного масла. Пример 8, 3-грет-бутил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)стирил)изоксазол. Получают, как в примере 6 из 3,8 r 55%-ного гидрида натрия (0,086 моль),21г (0,086 моль) 3-т е" -бутил-5-(2-оксистирил)изоксазола и 11,8-r (0,086 моль) эпибромгндрина 25,0 r (97Ъ от теории) бесцветного масла. Пример 9. 1,0 г 3-метил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)стирил)изоксазола растворяют в 20 мл 3 н. эФирного растврра хлористого водорода и 12 ч выдерживают при комнат1 ной емпературе. Образующийся смолистый продукт отделяют и хроматографируют хлороформом на силикагеле. Элюаты продуктов концентрируют в вакууме досуха, после чего сырой продукт перекристаллизовывают из ацетонциклогексановой смеси, получая ЯМР-спектроскопически чистый (3-метил-5-(2-окси-3-хлорпропокси)— стирил)изоксазол) с т.пл. 67-6&ОC. " H-8NP-спектр (CDC3p TMC внутр.): — 2,30-,3,15 (п, 6Н), 3,92 (Я, 1Н) 5 60-5,92 (пз,ЗН), 6,24 (б 3 = 3 5 Н 2Н), 6,77 (широкий синглет, ОН) . Получение соединений согласно изобретению. Пример 1. 3-Метил-5-(2-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)стирил)-изоксазол. 3,4 г (0,013 моль) 3-метил-5-(2-(2,3-эпоксипронокси)стирил)-изоксазола и 2,3 г (0,039 моль) изопропиламина 8 ч нагревают с обратным холодильником.и в 50 мл изопропанола.— в течение 8 ч. После Охлаждения реакционный раствор фильтруют и концентрируют на ротационном испарителе, получая 3,8 г твердого остатка, который затем перекристаллизовывают из толуола и получают 2,4 г (58% от; теории) бесцветных кристаллов с т. л. 106-108 С. Найдено,Ъ: С 68,4; Н 7,6; Н 9 0 с, н,и,о> Вычислено,Ъ! С 68,3 Н 7,6у N 8,9 Пример 2. 3-Метил-5-(2-(2-окси-3-циклопропиламинопропокси)стирил)-изоксазол получают как (в— примере 1 из 5,0 г (0,019 моль) З-метил-5-(2-.,(2,3-эпоксипропокси)стирил) изоксазола и 1,21 r (0,2 моль) циклопропиламина. Из толуола получают 2,4 r (40% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 108-109 С. о d0 Найдено,Ъ: С 68,8 H 7,0; N 8,9. Сщ Нр И О Вычислено %: С 68 8; Н 7,1N 8,9 Пример 3. 3-Метил-5-(2-(2-окси-3-трет -,бутиламинопропокси)— стирил)-изоксазол, Получают,как и в примере 1 из 5,0 г (0,019 моль) 3-метил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)стирил)изоксазола и 1,56 г (0,2 моль) трет -бутиламина 3,1 r (48Ъ от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 8385О С. Найдено,Ъ: С 67,2у Н 7,9; N 8,1. «е Нй В Оз 0,5 Н О Вычислено,%: С 67,3; Н 8,0; N 8,3. 30 г сырого З-метил-.5-(2-(2-окси-3-трет -бутиламинопропокси)стирил) изоксазола растворяют в небольшом количестве этанола, после чего до полного выпадения осадка добавляют по каплям эфирный раствор хлористого водорода. Выпавший 3-метил-5-(2-(2-окси-3- рет -бутиламинопропокси)стирил)изоксазол-гидрохлорид отсасывают, промывают сухим эфиром, дважды перекристаллизовывают из метанолзфирной смеси (1г1 по объему) и сушат, Выход 33,8 г (79% от теории),т,пл. 217+C. Найдено,Ъ: С 62,1; Н 7,3; N 7,7; С2 9,8 С Н„О Н СЕ Вычислено,Ъ: С 62,2; Н 7,4; N 7,6: Се 9,7. аналогично с пОмОщью эфирнОй фума» ровой кислоты получают нейтральный фумарат с т.пл. 188©С. Пример 4. 3-Этил-5-(2-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)стирил)-иэоксазол. Из 7 г (0,026 моль) 3-этил-5-(2†(2,3-эпоксипропокси)стирил)изоксазола и 2,4 r изопропиламина (0,04 моль) в 100 мл изопропанола получают 8,1 г, масла, которое растворяют в 100 мл изопропанола, после чего добавляют эфирную соляную кислоту. Выпавшие кристаллы отсасывают и сушат. По окончании получают 4,9 г кристаллов (50% от теории) с т.пл. 134135 С. Найдено,Ъ: С 61,9; Н 6,9; N 7,7; се 9,6. С е Н C6NgQy Вычислено,%: С 62,7; Н 7,4; N 7,6; СЕ 9,7 Пример 5. 3-Этил-5-(2-(2-окси-3-циклопропиламинопропокси) - стирил)изоксазол. 7 г (0,02б моль) 3-этил-5-((эпок- сипропокси)стирил)изоксазола подвергают взаимодействию с 2,3 г циклопропиламина (0,04 моль) в 100 мл иеопропанола, как в примере 1. Получают 8,6 r чистого масла, которое очищают от загрязнений на колонке (55x5 см) силикагеля 60 (0,063814275 : 0,20 мм; фирмы Мерк) . Элюент — смесь (9:1) хлористого метилена с метанолом. фракции .проверяют на степень чистоты тонкослойной хроматографией. Получают 3,2 r масла, которое растворяют в 40 мл изопропанола и небольшого количества эфира с последующим осаждением 1,1 г фумаровой кислоты, растворенной в горячем изопропаноле. Кристаллы отсасывают и сушат. Выход 2,1 r (21% от теории) т.пл. - 137-139 С. Найдено %: С 64 7; Н б 8; N 7 5. Cyg Н gg NgOg Вычислено,%: С 65,2; H 6,7уН 7у2. П р. и м е р б. 3-Этнл-5-(2-(2-окси-3-трет-бутиламинопропокси) стирил) изоксаэол. 7 r .(0,026 моль) Ç-этику-5-(2-(2,3 -эпоксипропокси) стирил) изоксазола подвергают взаимодействию с 3,0 г (0,04 Моль) трет-бутиламина, как в примере 4, получая б,б г целевого продукта (66% от теории) с т.нл. 163-164ос Найдено,%: С 62,91 Н 7,5; N 7,2; С8 9 2. ,С Н 9СЕЫ О, Вычислено,%: С 63,1у Н 7,7у Н 7,3, С8 9,3. Пример 7. 3-Изопройил-5у-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)— стирил)изоксазол. 7 r (0,025 моль) 3-изопронил-5— (2-(2,3-эпоксипропокси)стирил)изо- ксазола подвергают взаимодействию с 3 r (0,05 моль) изопропиламина, как в примере 1. Из толуола полу,чают 5,9 г .(68% от теории) бесцветных-кристаллов с т.пл. 87-88 С. Найдено,%: С 69,9; H 8,2у N 8,1. Са.о НЯИНЯОЗ Вычислено,%,у С 69,7; H 8,2у 0 8,1 Пример . 8. 3-Изопроннл-5- (2- (2-окси«3-циклопропиламинопронок си) стирил) изоксазол, 7 г (0,025 моль) 3-изопропил-5- (2- { 2, 3-эпоксипропокси) стирил изоксазола) подвергают взаимодействию с 3. г (О, 05 моль) циклонропиламина, как в примере 5. Получают 3,0 r (30% от теории) бесцветных кристаллов и виде фумарата с т.пл. 148152©С. Найдено,%: С 65,7; Н .6,8„ N 7,0. :С НеВН,ОЗ Вычислено,%: С 66,0у Н 7,0уБ 7 0 У Пример 9 ° 3-Изопропил-5-(2-(2-окси-3-трет -бутиламинопропокси)стирил)изоксазол. 7 г (0,025 моль) 3-изопропил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси) стирил)изоксазола подвергают взаимодействию с 3,6 r (0,05 моль) трет )-бутиламина, как в примере 4. Получают 5,8 r (59% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 191-193 С. Йайдено,%: С 64,1; Н 8,0; N 6i9) С8 9,1 ° Су Не(С® NQ.о Ь Вычислено,%: С 63,9; Н 7,9У У 7 1У СУ 9,0. Пример 10. 3-трет -бутил-5-(2-(2-окси-3-изопуопиламинопропокси)стирил")изоксазол, 1 ? г (0,023 моль) 3-грет -бутил-5-(2-(2,3-эпоксипропскси)стирил)изоксазола подвергают взаимодействию с 2,8 r (0,05 моль) изопропиламина, получая 2,5 г (27% от теории) . бесцветных кристаллов в виде фумарата с т,пл. 192-194аС. Найдено,%у С 66,5у Н 7,8у N 6,6. -С э ИЗ Н О . Вычислено,%: С 66,3; Н 7,6у N 6,7 П р н м е р 11. 3-трет -бутил-5-f2-(2-оксн-3-циклопропиламинопропокси)стирил)изоксазол. 2О 7 г (0,023 моль) 3-трет -бутнл-5-(2-(2,3»эпоксипропокси) стирнл иэоксазола подвергают взаимодействию с 2,7 г (0,047 моль) циклопропиламина, как в примере 1, получая 5,8 г масла, которое растворяют в диэтиловом простом эфире и осаждают щавелевой кислотой, растворенной в небольшом количестве этанола. Получают 2,7 г (26% от теории) бесцветных кристаллов с т.пл. 170ЗО»40, Найдено,%у С 62,9у Н 7,0у 0 6 2 ° С1Ь Нэр.Я От. Вычислено.%у С 61,9у Н 6,8уК 6,3 П р и и е р 22, 3-трет -бутил-5-(2-(2-окси-3-трет -бутиламинопропокси)стирил)изоксазол. 7 г {0,023 моль) 3-ТреТ -бутил-5-$2-(2,3-эпоксипропокси)стнрил)иэоксазола йодвергают взаимодействию 40 с 3,4 и (0,047 моль) трет -бутиламнна, .,как в примере 4, получая 6,8 г (72% от теории) бесцветных кристаллов с т.нл. 207-208 С. Найдено,%у С 64,2у Н 8,0у С8. 8,6у , N 6,7., С ее a»CS К Оэ Вычислено,%: С 64,6у H 8,1у Ю- 8,7у N 6 9. щ; П р и и е р 13. 3-Метил-5-(2-(2-оксн-3«(3-метил-1-бутнн-3-иламино)ууроцокси1стирил иэоксазол. 5 г (0,019 моль) 3-метил-5-(2-(2,3-эпоксипропокси)стирнл) -иэоксаэола подвергают взаимодействию с 1,7 r (0,02 моль) 3-метил-3-амнно-бутнном-l-, как в примере l, после чего. аналогично тому же примеру переводят в гидрохлорнд. Выход 3,5 г (49% от теории), т.пл. - 191 С. d0 Найдено %у С 63,7у Н 6,8у N 7,7у СВ 9д 5. с,с нзб У с8о Вычислено,%г С 63,7у Н 6,7уН 7,4у 65 се 9,4. 814275 Пример 14. 3-Метил-5- (2-(2-окси-3-Трет -бутиламинопропокси) стирил)иэоксазола гидрохлорид. В автоклаве 2,4 r 3-метил-5-(2-(2-окси-3-хлорпропокси)стирил)иэоксазола, 10 мл трет-бутиламина и 5 50 мл диоксана в течение 10 ч нагревают до 100ОС. После отгонки летучих веществ в вакууме высоковяэкий продукт распределяют в эфире 2 н.серной кислоты. Водную фазу осторожно подщелачивают 4 н.раствором едкого натра и затем экстрагируют эфиром. После сушки органцческой фазы сульфатом натрия удаляют растворитель. Образовавшийся остаток, как в примере 3 переводят в 3-метил-5-f2-(2-окси-3-бутиламинопропокси)стирнл)изоксазола гидрохлорид с т.пл. 216-218 С. Соединения формулы (1) являются фармакодинамичес .си высокоактивными 20 -симпатолитическими средствами острого понижающего давление крови, т.е. антигипертонического действия. Этот род действия необычен в том смысле, что известные )е -симпатолитические средства, например пропранолол, оказывают понижающее давление крови действие лишь после длительного лечения. Соединения формулы (1), в частности, пригодны для лечения гипертонии, коронарных заболеваний сердца и сердечной аритмии. Исследования фармакодинамических свойств производят следующим образом. 1. ф -симпатолитическое действие на наркотиэированных кошек с вызванной иэопретеренолом тахикардией. При внутренном введении 0,001 мг/кг ф-симпатолитического средства изопротеренола сердечная частота у непо- 40 родистых кошек повышается при наркозе гексобарбиталом (200 мг/кг внутримышечно) в среднем íà 61 биение (40Ъ). Вес кошек составляет 2-4 кг. р-cèMïàòoëâTé÷åcêèå средства ингибируют это повышение частоты специфически н в зависимости от вводимой дозы, Введение испытуемых веществ производится за 10 мин до введения иэопротеренола группам .по 3-5 кошек (на вводимую дозу). В качестве ЭД 50Ъ определяют дозу, ингибирующую на 50Ъ вызванную изопротеренолом тахикардию. 2. Действие понижающего давле- ния крови у наркотизированных крыс. В целях испытания этого действия крысам-самцам (группы по 3-5 животных) породы Sprague-daw3ey (вес составляет 230-280 г), наркотиэирован ным уретаном (1,78 r/êr внутрибрю- 60 шинно), вещества вводят внутривенным путем. Измерение кровяного давления в A.carotis производят с помощью датчика Statham transducer. В качестве Эд 20Ъ определяют дозу, : б5 / понижающую на 20Ъ среднее давление в A.carotis. 3. Антигипертоническое давление на спонтанно гипертонических крыс, Вещества вводят крысам-самцам (группам по 8 животных)"породы 0kamoto (весом 280-350 г) оральным путем1 животные спонтанно гипертоничны. За 2 ч и через 2 ч после введения систолическое давление крови замеряют на хвосте неоперационным способом с помощью пъезокристаллических датчиков ° В качестве ЭД 20Ъ с учетом значений от необработанных контрольных животных определяют дозу, понижающую систолическое давление на 20Ъ. 4. Острая токсичность у мыши. В целях определения острой токсичности (ЛД 50) вещества вводят внутрибрюшинным путем группам по 10 мышей-самок (весом 19-20 r). Срок наблюдения составляет 1 неделю. Расчет действенных количеств (см. пп, 1-3) осуществляют по линейным соотношениям логарифмов доэ и действия с применением регрессионного анализа. ЛД 50 (п.4) определяют с помощью анализа Probit. В качестве эталонного вещества служит известное р-симпатолитическое средство пропранолол. Как следует.из таблицы, в которой приведены фармакодинамические свойства соединений общей формулы (1), Р -симпатолитическое действие соединений примеров 1, 3, б и 13 в 6,1-20 раэ выше, чем таковое известного f5 -симпатолитического средства пропранолола. Соединение примера 17 приблизительно соответствует пропранололу. Дополнительно к этому действию вещества формулы (1) вызывают острое понижение артериального давления крови. После введения крысе 0,4 мг/кг (соединение примера 3) у нее наблюдается понижение давления примерно на 20Ъ. Аналогично соединения по примерам 1,5,6 и 13 понижают давление крови при дозах от 0,65 до 1 мг/кг (ЭД 20Ъ). Пропранолол действует в отличие от этого (повышая давление крови у крыс) при дозах до 2,15 мг/кг. Лишь сублетальная доза 4,64 мг/кг понижает давление s среднем на 36Ъ. Примерно двойная доза (10 Mr/êã) убивает 2 из б животных. После введения 10 мг/кг соединения примера 3 погибает 1 из б животных. )Однако эта доза в 25 раэ выше понижающей давление крови дозы / (0,4 мг/кг). Как доказано на опыте, для соединения примера 15, вещества вызывают понижение давления крови и у спонтанно гипертонических крыс после орального введения 14,5 мг/кг понижают повышенное кровяное давление 814275 Jb -Симпатолитическое действие" М ММММ Летательность Понижающее кровяное давление действие Пример, 9 ЭД 50%, Относительное мг/кг ) действие ЛД 50 ЭД 20% мг/кг 108 0,65 0,0077 0,0055 14 3 123 0,40 20,0 0,83 0,9 0,12 0,93 бе1 0,018 О, 017 б,5 247 1,00 Пропра- 0,11 нолол 108 1,0 " Кошка. Гексобарбитальный наркоз. Введение внутривенно. ЭД 50% -доза, ингибирующая повышейие сердечной частоты за счет действия изопротеренола на 50%. Пропранолол = 1.00. в среднем на 20%. Пропранолол в этом тесте до достижения дозы 100 мг/кг действия не оказывает. Летальная доза (ЛД 50 у мыши внутрибрюшинно) соединения примера 3 (123 мг/кг) немного выше, а соединения примера 13 более, чем в 2 раза выше таковой пропранолола (108 мг/кг) Соединения примеров 1,5 и б также токсичны или же немного токсичнее пропранолола. С учетом высокой эффективности (соединения примеров 1 и 6) и в общей сложности нового типа действенности этот факт значения не имеет. Терапевтические средства или препараты на основе соединений формулы (1) получают известным образом с применением обычных носителей.или разбавителей и обычно добавляемых фармацевтически-технических вспомогательных средств в соответствии с назначением при соответствующей дозировке. Предпочтительные препараты получают в пригодном для орального введения виде. К таковым относятся, например, таблетки, покрытые тонким слоем, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или взвеси, а также препараты процленного действия. Оральная форма введения является предпочтительной. Применение находят также и парентеральные препараты. Следует упомянуть в качестве препаратов и суппозитории. Соответствующие таблетки могут быть получены, например, путем смешения действующего начала с известными вспомогательными средствами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, маинит, поливинилпирролидон, средства набухания, как кукуруза, крахмал или альгиновая кислота, связующие, как крахмал или желатин, пластификаторы, как стеарат магния или тальк, и/или средства достижения продлен5 ного действия .как карбоксиполиметиФ лен, карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут состоять также и иэ нескольких слоев. Соответствующим образом могут быть получены драже путем покрытия ядер, изготовленных аналогично таблеткам, средствами, обыкновенно используемыми для этого, как коллидон, гуммиарабик, тальк, двуокись титана или сахар. При этом и оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем применение могут найти указанные выше вспомогательные средства при получении таблеток. Раство20 ры или суснензии действующих начал, могут дополнительно содержать улуч« шающие вкус вещества, как сахарин, цикламат или сахар, а также ароматические вещества, как ванилин или апельсиновый экстракт. Они сверх. этого могут содержать суспендирующие агенты, как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или консервирующие средства, как и!-оксибензоат. Капсулы, содержащие действующие начала, получают, например, путем смешения действующего начала с инертным носителем, как молочный сахар или сор- бит, с последующей капсупяцией в капсулы из.желатина, Соответствующие суппозитории получают, например, путем смешения надлежащих носителей, как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или 40 их производные. 814275 Крыса. Уретановый наркоз. Введение внутривенно. ЭД 20% — доза, понижающая кровяное давление на 20%. + " До 2,15 мг/кг повышение кровяного давления составляет 11%; доза 4,64 мг/кг вызывает понижение кровяного давления на 36%; при дозе 10 мг/кг 2 иэ 6 животных погибают, Мышь. Введение внутрибрюшинно. ЛД 50 мг/кг. где Р означает остаток 10,0 GH Формула изобретения -сн — cH или -сн-сн В ? 7 ) 2 О" ! О мну (ХГ) . о OCH@A 30 кл. С 1976, 3. 1974, Составитель Н. Капитонова Техред М.Голинка Корректор C.(1(екмар Редактор A. Гук Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 Заказ 843/83 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения аминопроиэводных 3-алкил-5-(2-оксистирил)изоксазола общей формулы (I) OH где R" -низший алкил, низший алкинил или циклоалкил с 3 атомами углерода; алкильный остаток с числом атомов углерода от 1 до 4, или их солей таких, как гидрохлорид, фумарат или оксалат, о т л ич а ю шийся тем, что 3-алкил-5-стирилизоксаэол общей формулы где Ь вЂ” атом галогена, имеет вышеуказанные значения, l5 подвергают взаимодействию с амином формулы ! н м где R имеет вышеуказанные значения, в растворнтеле, и в соответствующем 20 случае.в присутствии связующего кислоту средства при 10-120 С, с последующим выделением целевого . продукта в виде свободного основания или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе Патент США М 383162, 07 с1 85/22, опублнк, 1974. ).iebings Anna6enderlhemie, s, 221-224. G,Chem. Soc, abandon, р. 1571-1577.
