Способ получения замещенных дибензиловыхэфиров или их кислотно-аддитивных солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТ ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту
Ф (22) Заявлено 170579 (21) 2771698/23-04. (51) М КЛ
3 (23) Приоритет - (32) 18. 05. 78. С 07 0 233/60
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий (31) 2 35 46 А/78 (33) Италия
Опубликовано 2303.81. Бюллетень No 11
/ (53) УДК 547.27.
° 07(088 ° 8) Дата опубликования описания 230381
Иностранцы
Данте Нарди, Елена Массарани, Альберто и Марио Веронезе (Италия ) (72) Авторы изобретения (1гг г -;,.
"о
Иностранная фирма.
"Рекордати С.A. Кемикал энд Фармасьютик (Швейцария) 3.
3т
" г, Коьптани" (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИБЕНЗИЛОВЫХ
ЭФИРОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых замещенных дибензиловых эфиров или их кислотно-адцитивных солей, которые могут найти применение в качестве физиологнческиактивных соединений, обладающих антибактериальной активностью, в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения за- 10 мещенных дибензиловых эфиров основан на известной реакции конденсации ароматических оксисоедннений с галоидбензилом н переводе их известным способом в соли.
Цель изобретения — разработка способа получения эфиров или их солей. !
Поставленная цель достигается тем, что, в способе получения эамещенных дибензиловых эфиров общей формулы где R - СбНб илн СЬН 5, или их кислотно-аддитивных солей, 1- (2, 4 -дихлорфенил) "2- (N-имидазо- 3р лилметил) -этанол подвергают конденсации с галоидбензилом Формулы где R С Н Х CI, Br в среде карС боксамида в присутствии гидрида meлочного металла, или в среде алифатического спирта С>- Сб в присутствии алкоголята щелочного металла с выделением целевого продукта в виде оснований или их солей.
В качестве карбоксамидов используют днметилформамид, гексаметнлфосфорамид, но конденсация протекает более полно, если используют диметилсульфоксид. Это приводит к более высокому выходу и к получению более чистого продукта. Полученное при конденсации основание не подвергают очистке хроматографией, потому что очистка является необходимой только при применении в качестве растворителей днметилформамида или гексаметнлфосфорамида. Фильтрование раствора основания через колонку с силикагелем приводит к задержанию небольших количеств примесей. B случае соединения в котором аимвол R представляет
816399 собой фенильную группу, фильтрование тилформамид C а. месь нагревают до не является необходимым и кристалли- 115-120 С и выдерживают при этой зация нитрата приводит к получению температуре ре в течение 20 мин, и поспродукта, достаточно чистого для фар- ле последующего его охлаждения до 40 С, 4 О мацевтических целей. При применении при энергичн гичном перемешивании прибав5 описанных апротонных растворителей ляют 2500 мл мл ледяной воды. Продукт, употребляют гидрид щелочного металла, осадившийся ся при перемешивании в течекоторый способен образовывать соль с ние периода периода времени около 2-х ч осгидроксильной группой производного вобождают от ве хн ют от верхнего слоя жидкости, который декантируют, прибавляют еще
Растворитель, используемый при 2500 мл воды мл воды и, после выдержки, смесь конденсации, представляет собой али- " фильтруют. П олученный осадок сушат фатический спирт, содержащий от 3 .о 6 и кристал с аллизуют из толуола. При до углеродных атомов, такой, как т ет бт н этом получают 170 ают г целевого продуктрет- утанол,и в этом случае гидрид та, плавящегося при 134-135 С. щелочного металла заменяют алкоголя- Найдено Ъ: С 51 62 том щелочного металла, например, трет- 15 N 10,73, CI 27.76.
Н 3,80, бутилатом калия. С Н С! N 0
Кислотно-аддитивные соли замещен- Вычислено,а: С 51,38, Н 3,92, и <о ных дибензиловых эфиров получают из- N 10,89, CI 27,58. вестным способом, например путем при- Пример о. 2,4-Дихлор-4 -.Фебавления к основанию эквимолекуляр- Щ нилтио- -(Й-ими а ного количества кислоты с после юнилтио- — !-имидаз олилметил) -дибенты с и осл ед ую- зиловый простой эфир (1:R = : С н щей кристаллизацией полученной таким аствор 2,57 г 1-(2.,4 - и образом соли из подходящего раство- ф )- -( (, -д и хлорри т,, 1 енил -2- N-имидазол) -этанола в
10 мл гексаметилфосфорамида прибавИсходных 1- (2,4 -дихлорфенил) -2— (й-имидазолил) -этанол получа:от . ляют по каплям, при 25 С к с ч:от из зии 0,52 r гидрида нат ия (50%р, к суспен1-хлорацетил-2,4-дихлорбензола путем раствор в масле) в 5 мл гексамети восстановления последнего боргидри- осуорамида. После прекращения вы еаметилдом натрия и последующей конденсаци- ления водо о а об ей с имидаз олилом. и- ления водорода, образование соли заершаю пу ем гревани в ече ие р и м е р 1. 1-(2,4 -Дихлор- 1 ч при 50 С. После о фенил)-2-хлорэтанол. о осле охлаждения до
49,5 r боргидрида натрия медлен25 С, прибавляют 2,58 г 1-4- е
-хлорметилно прибавляют небольшими порциями к
-Фенилтиобензола. Темпе т
О ратуру посуспензии 233 г 1-(1 -окси-2 -хлоровышают до 50 С и смесь в е
ыд рживают этил)-2,4-дихлорбензола в 1 л метано- З5 при этой температ е в ур течение 12 ч. ла, еремешиваемого при комнатной
По завершении реак ии р ц и, смесь выливатемпературе. Полученный раствор пе еют в 200 мл во ы п о д, р дукт экстрагимешивают при комнатной температуре ере- руют диэтиловым эфи ом р, раствориеще 2 ч и после этого в 1 тель выла ив т р аю и остаток дважды очиыливают в л щают на колонке силикаг
5 н. соляной кислоты, охлажденной 40 зованием в ка
После T акции этила етатом или хлороформом, экстракт промывают различных фракций водой, 1 н. раствором гидрата окиси методом тонкослойной х омат р ографии. натрия и снова водой до нейтральной
Растворитель выла ивают. из реакции, и наконец, насыщенным растФракций, для получения 2 4 г ния, г целевовором хлористого натрия, Экстракт л го основания в о м ф р е желтоватого масла, дающего одно пятно на тонкослойсушат, растворитель выпаривают и получают 220 г ма л ной хроматограмме. г масла. Масло застывает Найдено,%: С 63,86, Н 4,24,N б 41 при выдержке и полученное твердое вещество плавится при 48-51О С.
Cl 47,43.
Найдено,Ъ: С 42,75, Н 3,19, Вйчислейо k С 63 30
Н 4,44, и 6 13, С! 15 57, S 7 04 °
8 7 3
Вычислено, I! s С 42,61, Н 3,13, Пример 4. 2,4-paxJIop-4 CI 47,17.
-фенил-1-(N -иющазолил-метил) -дибензиловый простой эфир (1:й = С6Н ) . фенил) -2- NПример 2. 1-(2,4 -Дихлор- Смесь, состоящу 2 02 †(-имидазолил)-этанол. бУТилата калия в 30 мл ю из, г третмл трет-бутанола
885ги
30 г натрия лрибавляют к раствору готовят при 20-25ОС в атмосфере после этого г имидаэола и 600 мл метанола, азота. Прибавляют 3 86 1-( растворитель выпарива- -дихлорфенил)-2-(N-u г - 2 .4 ют. Остаток растворяю 300 †. 60 т в мл ди-. ла. Раствор нагревают п и те метилформамида и нагревают до 115- ре кипения с об атн
120 С. К полученному раство ре кипения с обратным холодильником му раствору при- в течени е 1 ч и затем охла а т бавляют по каплям и при перемешива- 25о нии, раствор 225 г 1-(2
С. П ибавля ри авляют 3,03 r 4-хлормефенил) -2-хлораэтанола в 400 г —,4 -дихлор- тилбифенила и аство р ор снова нагревамл диме- 65 ют при температуре кипения с обрат816399 ным холодильником в течение 5 ч.. После охлаждения до 20-25 С смесь выливают в воду и основание экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают диэтиловым эфиром и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире (80 мл) и оставляют на ночь. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат обрабайывают азотной кислотой, растворенной в диэтиловом эфире. При этом получают масло, застывающее нри выдержке.
Остаток, состоящий из нитрата 2.,4-дихлор-4 -фенил-с4-(М-имидазолил-метил)-дибензилового эфира, кристаллизуют из этанола или этилацетата.Продукт (4,3 г) является чистым, что до- 1$ казывается методом тонкослойной хроматографии и плавится при 140"141 С.
Найдено,Ъ: С 59,17, Н 4,14, и 8,61, С3 14,46.
C k„Il+C I O. Нио, 20
Вычислено,В: С 59,25, H 4,35, и 8,64, CI 14,57.
Пример 5. К раствору 3,86г
1-(2,4 -дихлорфенил)-2-(М-имидазолил)-этанола в 15 мп диметилсульфоксида (высушенного над гидридом кальция ) прибавляют 0,66 r гидрида натрия в атмосфере азота, при 20-25 С
Смесь нагревают при 50-60 С до прекращения выделения газа. После этого З@ смесь охлаждают до 20-25 С, прибавляют 0,5 г.иодистого калия и раствор
3,03 r 4-хлорметилбифенила в 7 мп диметилсульфоксида (высушенного над гидридом кальция), вводимый по каплям. Смесь перемешивают примерно в течение 20 ч при 20-25 С и после этого выливают в воду. Продукт экстрагируют этилацетатом и после этого обрабатывают, как.описано.
Выход составляет 4,6 r.
Соли 2,4-дихлор-4 -фенилтио- -(N-имидазолнл-метил)-дибензилового простого эфира получают путем взаимодействия свободного основания, растворенного в этаноле, со спиртовым раствором желательной кислоты с последукщей кристаллизацией полученной соли в подходящем растворителе. Сво- бодное основание готовят в соответствии с примером 3 °
В табл. 1 приведены растворители, используемые для кристаллизацин,данные элементарного анализа и температуры плавления некоторых солей соединений формулы I где R -SC< Н .
В табл. 2 приведены некоторые
I данные для ряда солей 2,4-дихлор-4
-фенил-oL-(й-имидазолил-метил)-дибензилового простого эфира, полученных в соответствии с приведенными примерами.
816399
> »Ъ
СЧ с
>О
>«Ъ
>О с )
>л
I
1 >и
1 —
«>»
«>» с о
« 4 (с
Ch с
СЧ н о «(» с н
<Ч ь
ОЪ с
СЧ
«4
40 н
»Ф tA с с
> Ъ н
00 н с
>»Ъ
СЧ о О с
»
I С.» !
> ! —
СЧ «>
«-4 н
° !(» н
>Л >О с с с)» Ч»
>Ч Л
tO «4» с л л
Ю,. ( с с
>л ° !)»
>»Ъ «»>» с
«>»
>Ч н с
tA
«4 с
»«>»
>О
00 с
«4
tA (ч, н
tA с с
СЧ «0»
>О
00 с
>л
I
1
I
I
1
I н
>»»> с 3»
tA с
>с) >«Ъ с
° )»
С>
00 с
° (»
О Ch
ОЪ Н с с
>«Ъ «»>»
«lЧ» «ф !
ОЪ
° »(» с
>Ч
>О и
t0 с
CO
>л.
Ch >л
Оъ О с с
«0» СЧ
tA \О
>Ч с
«,>»
tA н
00 с
4»Ъ
>О
« Ч
>»Ъ
10 с
«-> н
Ch л с
>л
00 с
СЧ н
СЧ
>с> с
Ю
«-!
«-4 с
>О
4«Ъ
>л с
>л и 3» с
СЧ
«"!
СЧ
40 с н
СЧ
>О
00 с
СЧ н
Ю
>«Ъ с и
«-4
4«Ъ н с
>«Ъ
СЧ о ф
>О н с с
>»Ъ >«Ъ
«4 Н
>»Ъ
>Ч с
СЧ ч
Ch с
« !»
Ю с
>О ь с
Ch
D с
Л С>>
>»Ъ Н с с
>л >л!
I
Л !
I о
>«Ъ с
«3»
>»Ъ
I«4 с
° )»
4"Ъ. с
° »>» о
tA
° 3»
«-! с
«0»
Ch
Ю с
СЧ
lA ь
>О с
° 0»
>>Ъ 00
>Ч ч)» с с
Ф чР л00 с
° 0» н
10 с
С0
tA
CO с
>л
>«Ъ
4!»>
Ch
>л
1
I
00 >Л
>Ч Ъ с с
tA N .>Л \О
>л
>Ч с
° 0»
>О
>«Ъ
СО
>>Ъ
>л
Г»Ъ
tA н
СО
>Ч н
1 ! »
4«4
° -4 tA
° 0»
«-4
>«Ъ
«>»
«-!
О> о
00 Н
f I
СЧ 00
Л СЧ
«-4
М
00 н
>Ч О
00 н
1 г н
I о о» (0 5 а а
I
I
I
I
I
I
I
I
Ж и н о (((н
I с в
1 I и
8> р н (ж оо
»в
»0 ч!», .с ) н
Щ в
v о в
I 1 о й> и> >
1 1
I,» I >
I 0 .! и >
I В 1
I Э I
12(— 4 ! ttI I
I Ж! (1 Х
I )
I I
I 1
1 (I
1 1
I I аэ
1 )
»+.,д (>
I >
l tn
1 I
1 I (1
I. 1
1 I
I »» l
I I o с >
IO
1 Э I I
1 (ф» .) . (о!
g I и:
1 0 I >
Я ! I
l u
I !
I! !
I I
» (.)
Н !О
It((>( а 0(.& A(0 It)
О>НХ>»>
I I
f т
I
I I I >
1»0 (5
Q I !
I ! !
I I
I I
) I D
I I !
I I
I I I
l .1
I t>
1 I !
»»
1 . )
I I о) <
Ф I 0 i
1 Э I
I Д(I »6» ! а.l
1 1
) 1
I I x
1 I ! I
1 I
) I !
I o
I I ! ! !
1 1 I
I I Ю >
1 > ! ! !
I )
I i
1 1 С.>
1 I
1 1 л
1 I>01
I (! с!
О)00
)0 1
I Э
1 I !
l 1
1 >
)u
I I
1 ДС)
I (>((© >Ч
1 t(j > л с
Э, .М
>01 н
1 CS, Э»Э > «н
1 Е4Н("
I !
I > а(.r la
1)s нм0> д ! . I
1 . ! — - «
S !
1»(!
I . (IS
6 н
tA
>Ч
>л с
«-! и
tA
IA с
Ч»
«)»
I
1
I
I
I
I
1
1
1
1
1
I !
I
1
1
I
1
I !
1
I
I
l
1
1.
1
1
I
I
I
816399
Формула изобретения
Где и С Ну илн С4Н 5 или их кислотно-аддйтйвных солей, отличающийся тем, что
Составитель В. Меркулова
Редактор С. Патрушева Техред Т.Маточка корректор Ki, Демчик
Заказ 1058/94 Тираж 443 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35 Раушская наб.; д. 4/5
Филиал OLIO "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
t Способ получения замещенных дибензиловых эфиров общей формулы
СР СН- о-Сн R
N ) (D !
1-(2, 4 -дихлорфенил)2-(й-имидазолилч метил)-этанол подвергают конденсации с галондбензилом формулы
R . С4И, : М 5 Х .CI, Вг, в среде карбоксамида в присутствии гидрида щелочного металла или в среде алифатичесмого спирта С -С в присутствии.алкоголята щелочного металла с выделением целевого продукта в виде оснований или солей.
