Спосоь получения 7 -метокси - 7 -(4-замещенный метилен-1,3- дити-этан-2-илкарбоксамидо)-3-(1-метил-тетразол-5- илтиометил)-3-цефем-4- карбоновых кислот

 

О П И С А Н И Е 818486

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалнстических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл. (22) Заявлено 09.06. 78(21) 2627106/23-04

28.07.77 (23) Приоритет — (32) 0 (31) 907 (33). Я пон ия

10772/78

С 07 D 501/06

С 07 0 501/36//

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР во делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.03,81, Бюллетень Но 12

Дата опубликовани» описания .3«1,038 1 (53) УДК 547.869.1. .07 (088.8)

Иностранцы

Масару Иванами, Тецуя Маеда, Есинобу

Иасахару Фудзимото, Нориаки Нагано и (Япония) (72) Авторы изобретения

Нагано, Ацуки Я азаки ! .з,: ;, „. „

1 ,1

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютикал К ., ЛДТ" о (Япония ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7а«-МЕТОКСИ-7Р- (4-ЗАМШЕННЫИ

METHJIEH-1, 3-ДИТИЭТАН-2-ИЛКАРБОКСАМИДО)-3(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ -5-ИЛТИОМЕТИЛ )- 3-ЦЕФЕМ-4- КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

ОЖ

$ 11Г N

3i м 0) бн — 8 1

ОООН с4>

")=()-сэр

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения антибиотиков ряда цефалоспоринов, содержа- щих тиогруппы в положениях 3 и 7, в частности, 7-цианометилтиоацетимидо— 3-алкилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7-амико-3!

О

-алкилтиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты цианометилтиоуксусной кислотой или ее реакционноспособным производным (1).

Однако в настоящее время является актуальным выявление новых антибиотиков, особенно для лечения инфекций, вызванных патогенами, которые становятся устойчивыми к известным химиотерапевтическим areнтам.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. 25

Поставлен ная цел ь дости г ается основанным на известной реакции способом получения 7оь-метокси-7 -(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо) — 3-,(1-метилтетразол-5- 3О

-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновых кислот формулы где R — свободная или..замещенная

1 в виде низшего алкильного эфира, нитрила или амида карбоксигруппа1

R — атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, карбокси (ниэшнй) алкил, низшая алкилтиогруппа,-низший алканонл, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бенэоил, свободная или эамещенная в виде низшего алкильного эфира, нитрила, амида или N-моно- или й-, N-ди- (низший алкил) амида карбоксильная группа, пиридил или

2-метилтио-1, 3, 4-тиадиаэолил-5, который заключается в том, что 7у-амино-7сс-метокси— 3- (1-метилте тревол-.5-илтио818486

ОСНОВ.н,н н

5Н

Е 5Н

И бО

6S метил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы подвергают взаимодействию с 4-замещенной метилен-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты формулы где R! и R имеют выаеуказаниые значения, или с ее функциональным производным в органическом растворителе при температуре от -50 C до комнатной.

Соединения формул (! I ) и (1! I ) -могут реагировать прямо друг с другом в присутствии конденсирукщего агента, такого как М, и -дициклогексилкарбодиимида, или можно предварительно в соединение формулы (! I ) вводить защит ные группы в R и R согласно свойст вам R и и, и также использовать соединение формулы (11) после введения защитных. групп в 4 положение. Например, когда R и/или R соединения

Формулы (I l I ) — карбоксигруппа, а так же карбоксигруппу соединения формулы (lll) в положении 4 предварительно защищают, например трифенилметиловой, трет-бутиловой или бензгидриловой группой, и далее карбоновую кисююту в положении 2 соединения формулы (III) или аминогруппу в положении

7!!! соединения Формулы (II) превращают. в реакциоиноспособные производ ные. Предпочтительныьэ! примерами реакционноспособных производных карбоновой кислоты являются, например галоидангидрид, смешанный ангидрид кислоты, активный эфир, актйвный амид, ангидрид кислоты или аэид кислоты.

Соединения формулы (III) являются йовыми соединениями и их получают по реакции 2,2-дизамещенного этилен-1,1-дитиола Формулы где R и и имеют вышеуказанные зна» чения, с дигапогенуксусной кислоты или ее низшим алкиловым эфиром форьрлы

Х

)CH-COOR, (v)

Х где Х вЂ” атом галогена! атом водорода или низшая алкиловая группа, и затем, если соединение формулы (V) — низший алкиловый эфир, его превращают в кислоту или в реакционноспособное производное кислоты.

Реакцию соединений .Формул (11) и (111) или их реакционноспособных производных обычно проводят в инертном растворителе, а для того, чтобы избежать эпимзризации метоксигруппы в

7 !, положении в течение реакции, предпочтительно проводить реакцию при низкой температуре, в частности, при температуре ниже -20 С.

Полученные соединения таким образом можно превратить в соединение формулы (1) путем удаления защитной груп IS пы или групп.

Предлагаеьие соединения проявляют высокую антибактериальную активность, в частности, против грамотрицательных бактерий.

2О Соединения формулы (I) могут быть превращены в их фармацввтически приемлемые нетоксичные эффективные соли, которые включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия

25 (наприызр, используя 2-зтилгексаноат натрия или калия), или соли аммония, или соль органического амина, или соли с новокаином или этаноламином.

Предлагаеьые соединения можно применять орально, ректально или с помощью инъекции подкожно, внутримышечно, или внутрнвенйо.

Инъекция подходящим образом полу1ченного стерильного раствора или суспензин, содержащей эффективное, но не токсичное количество предлагаемого цефалоспоринового соединения, является предпочтительным видом применения.

Дозы цефалоспоринового соединения составляют обычно 250-3000 мг s день

40 для взрослого человека и могут изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.

Предлагаемый способ иллюстрируют

4я следующие примеры.

Пример 1.

А. В 15 мл метиленхлорида раство ряют 0,340 г 4-f1-(трет-бутоксикарбонил) этилиде н) -1, 3-дитиэтан-2-карбоновой. кислоты и 0,206 r пиридина и при переманивании, раствора на водно-ледяной бане добавляют 0,284 г пентахлорида фосфора. Реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже 10 С. После охлаждения реакционной смеси до -50 С добавляют по каплям 0,690 г раствора бензгидрилового эфира 71ь-амико-Ж-метов си-3- (1-метил тетразол-5-илтиометнл) -3-цефем-4-к ар818486 боновой кислоты в 10 мл мэтиленхлорида, затем 1,6 мл пиридина добавляют по каплям и реакция в смеси проходит около 1 ч при температуре от -30 до

-40 С.

После окончания реакции к реакционной смеси по каплям добавляют 10 мя

5 н. соляной кислоты при температуре ниже ОаС и продукт реакции экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого:натрия, сушат над безводным хлоридом кальция и метиленхлорид отгоняют с получением 1,1 г остатка.

Остаток подвергается хроматограф.m на колонке с силикагелем затем получают 0,490 r (выход 47%) бензгидрилового эфира карамелеподобного 7g (4-(1-(трет-бутоксикарбонил)этилиден)-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол «5-илтиометил)- а -цефем-4-карбоновой кислоты при использовании смеси этилацетата и н-гексана в объемном соотношении

1:1 в качестве элюента.

Ф

° В

Ядерно-магнитный резонансный спектр (0 — DMSO)6(рр ) в

1,44 (9Н, трет-бутнл);

-ООС

1,56 (ЭН, );

СНь

3 49 (ЭН, — — — — ОСН );

3,90 (ЭН» Н

СНь);

9,57 (1Н, -СОМН-) а

Инфракрасный спектр (KBr): 1870 см

10 Пример 1 (ссылочный) . В трехгорлую колбу. (100 мл) помещают 40 мл диметоксиэтана и 10 мл тетрагидрофурана, причем оба восстановлены путем дистилляции. Во время охлаждения сме1 си ниже -70ОС на сухой ледяной ацетоновой бане, в потоке азота добавляют

1 мл н-изойропилциклогексиламина и

3,43 мл 15% н-бутил н-гексанового раствора. Затем после добавки 0Ä65 r

2О трет-бутилпропионата реакция проходит около 30 мин при температуре ниже

-70oC с перемешиванием. В реакционную смесь добавляют по каплям 0Ä 332 мл дисульфида углерода при температуре от -75 до -73ОС эа примерно 30 мин.

Реакция далее проводится около 10 мин при температуре ниже -70 С и затем

О добавляют по каплям к реакционной смеси раствор 3,4 мл 15t н-бутиллитий н-гексана при температуре ниже -70 С

Зб за 30 мин. После проведения реакции около 15 мин при температуре ниже

:-70ОС в реакционную смесь добавляют дииодоацетат натрия, полученный заранее реакцией 0,24 г 50% масляного

35 гидрида натрия и 1,56 г дииодоуксусной кислоты s 10 мл днметоксиэтана при охлаждении льдом, смесь перемешивается всю ночь при комнатной тем пературе.

Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и после добавки холодного эфира к остатку и подкислении остатка 1 н.соляной кисло ай продукт экстрагируют эфиром.

45 Эфирный экстракт хорсыо промывают насыщенным водным раствором хлористо-. го натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют с получением 1,42 г коричневого масля50 нистого продукта. Продукт подвергают хроматографии э колонке с силикагелем и получают 0,5 г маслянистого 4-ф. -(трет-бутоксйкарбонил)-этилиден,)-1,3-дитиэтаФ-2 «карбоновой киспоты, используя смесь хлороформа, метанола, и муравьиной кислоты в объемном соот« ношении 35 5 2 s качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный

46 спектр (0 -9MSO)d (ððr);

1,42 (9Н, трет-бутил);

-ООС

153 (ЭН ); сн, 5, 10 (1Н) (1Ну НилиС и СН );

6,92 (1Н, -СБ (Сьн5) 9,68 (1Н, -СОНН-) В. В 25 мл анизола растворяют

0,44 г продукта, полученного в ступени А, и при охлаждении раствора ниже

5ОС на водно-ледяной бане к нему добавляют 7,5 мп трифторуксусной кислоты по каплям. Реакция продолжается около 1 ч при 5-10ОС, анизол и избы» ток трифторуксусной кислоты отгоняют при пониженном давлении и остаток превращают в порошок при добавлении к йему эфира. После извлечения порошка путем фильтрации его хорашо прсиывают эфиром и получают 0,271 r (вы" ход 86,73) светло-желтого порошка

7ф-(4-(1-карбоксиэтилиден)-1,3-дитиэтан-2-ил1-.карбоксамвдо-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (06 -DMS О ) сР(ррах);

-оос

1,56 (ЭН,, ); 3,41

Сн (Эн, --- Оснь);, 3 93 (ЭН, и ); (Снь

/ X

5 513(2ННоГ С и =, СН );

818486

5, 14 (1Н, - СН ), 5

-1

Инфракрасный спектр, см

2970 (трет-бутил)(, 2520-2650 (— СООН); 5

1640-1740 (-Соо-трет-бутил, -СООН);

1360, 1250 и 840 (трет-бутил).

Пример 2.

ОСИ tO 6-С Сй СОМН

ceo@

3.. 15

A. В 6 мп тетрагидрофурана растворяют 0,7 г 7 -амино-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-У-цефем-4-карбоновокислого бенэгидрилового эфира и 0,35 г 4- (трет-буток- 20 сикарбонил)(метокси)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоксиловой кислоты и после добавления 0,3 r й,й -дициклогексилкарбодиимида при охлаждении льдом, .смесь перемешивают около 2 ч при ком- натной температуре. Нерастворенные вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Остаток подвергают хроматографии в колонке и получают 0,36 г 7 5-(4- З()

- ((трет-бутоксикарбонил)(метокси)-метилен) -1, 3-дит иэтан-2-ил» -карбоксамидо-7ж-метокси-3- (1-метилтетразол-5.-ил ) тиометил- Р-цефем-4-карбоксило вокислого бензгидрилового эфира при использовании смеси бенэола и этилацетата, в объемном соотношении 85:15 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С0С Вз)

1,50 (9Н, трет-бутил);

3159 (Зи — ОСН или С7 и );

3 64 (ЗН, СНО ь

3,82 (ЗН, . и ); 4

I сн

4 38 (2Н, -СН -5 или C>);

4, 77 (1Н, СН-); 5

Смесь 4,5 r трет-бутила метоксиацетата и 10 мл тетрагидрофурана до45авляют к раствору диизопропиламина лития, полученного нри добавлении

18,2 мл 15% н-бутиллитий гексанового раствора к смеси 3 rдииэоцропиламина и

20 мп тетрагидрофурана при температуре от -40 до -70 C и после добавления О, 9 мл дисульфида углерода при температуре

6 ниже -40 С, полученную смесь перемешивают около 20 мин при той же температуре. После добавления к реакционной смеси полученного диизопропиламинового раствора лития (1/2 укаэанного количества) и дисульфида углерода (половины указанного количества) при температуре примерно от -40 до -70 С для вызывания реакции раствор диизопропиламина лития (1/4 указанного

5О количества) и дисульфида углерода (1/4 укаэанного количества) добавляют к смеси для вызывания реакции и эатеич добавляют и реакционной смеси 9 r дииодоацетата натрия с последукщим повышением температуры и перемешиванием около 1 ч при О-5ОС и дальше около

1 ч при .комнатной температуре. Полученная реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и после добавки 20 мп 10% соляной кислоты к

Щ образовавшемуся остатку продукт зкстрагируют 100 мя бензола. Экстракт про мывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Обра овавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем и получают 5,6 r 455

507 (1Н, Н или СЬ )

6,92 (1Н, -C5 (СЬ Н5 )2 7,2-7,5 (10H, — СН (C Н ) )

В. В 7 мп анизола растворяют

0,23 г продукта, полученного в стадии A и при охлаждении раствора до температур от -5 до -10ОС постепенно добавляют 5,1 мл трифторуксусной кислоты с последующим перемешиванием около 30 мин при 0-8дС.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют

К остатку .эфир и образовавшийся светло-коричневый порошок извлекают с помощью фильтрации. Порошок хорошо промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении с получением 0,12 г

7p- (4- (к арбокси) (ьутокси) метилен)-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-Ъ, -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- Д5-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектР (0б -0И5 О )У(реп);

З,42 (Зн, — — — осн c ); — ooc

3,55 (3H, =):

СНз О

3,85 (ЗН, и );

1 . 5

5,16 (2Н, Н ît С и .СН-); б о

9,59 (1Н, — СойН вЂ” )

Пример 2 (ссылочный) (снз ) соос

С С CHCOOH ,„,г

1О

918486 — ((трет-бутоксикарбонил)(метокси)метилен1 -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты при использовании смеси хлороформа и зтанола в объемном соотношении

10:2-5 в качестве элюента.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (С ОС 1, ) б (ррах):

1,52 (9Н, (Снз )з СООС-)

3 67 (ЗН, СН 0-) ; о

4,88 (1Н, - С СН-); .5

8,64 (1Н -СООН) 1

Приме р 3.

Ф

3,46 (ЗН, — — -ОСК );

Г

3 95 (3H " )

СН3

-сн с );

Н от Сб); сн — );

4,32 (2Н, 5,19 (1Н, 5,41 (1Н i

С(Н5 ОС )

-C0NH — ) р 3 (с сылочный ) 7 48 (5Н, 9,72 (1Н, Приме

t5 (СН3)3СПОС 5

0-" о н

НООС Ь

0 C=C, СНСОНН к с

С

0 зГ®й

СН "S ñ, 20

СИу

СООК

В смесь 2,2 г трет-бутил бензоилацетата и 20 мл трет-бутанола растворяют 0,24 r гидрида натрия (50% в масле) и 0,6 мл дисульфида углерода добавляют к раствору при 15-20 С, с последукщим перемешиванием около

40 мин, и затем, добавляют к смеси

0,24 г гидрида натрия (50% в масле) с последукщим перемешиванием около

1 ч. К полученной реакционной смеси добавляют 1,52 г дихлорацетата натрия: с последующим перемешиванием около

4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после добавления

30 мл 1 и соляной кислоты к остатку продукт экстрагируют 30 мл бензола.

9кстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении ° При добавлении смеси бензола и н-гексана в объемном соотношении

3:1 к образовавшемуся остатку получают 0,9 г желтоватых кристаллов 4— бенеоил)(треФ-бутоксикарбонил)-метилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты

Пример.4.

А. При обработке 0,8 г бензгидрилового эфира р-амино-7Ф-метокси-3- 25

- (1-метилтет раз ол-5-ил) т иометил- ЬЗ-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,8 г

4- ((бензоил}(трет-бутоксикарбонил)-MeTmneH) -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, как в примере 2 А, получают

0,35 г бензгидрилового эфира 7 (4"

" ((бензоил)-трЕт-бутоксикарбоНИл метилен1 -1, 3-дитиэ так-2-ил карбоксамидо-7Ж"метокси-3- (1-метил-тетразол-5-ил ) тиометил-цефем-4-к арбоновой кислоты е

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС I )Р(рр„ф

5,24 (9Н, трет-бутил);

3,60 (Зн, — — -оСн„„) р б

3,8г (ЗН, Н );

СНз

4,39 (2Н, — СН вЂ” С, );

ОСН3

НООС ° Э ф ,,С=С СНСОНН и !!

1т г

Г CII 5% Я

О

СООН

А. В 10 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 0,3 r 4- (трет-бутоксикарбонил) (метилтио) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, 0,2 г й, и -дициклогексилк арбодиимин а, и

О 5 r 7ф-амино-7о -метокси-3-(1-метил1

Ъ тетразол-5-ил) -тиометил- d -цефем-4-карбоновокислого бвнзгидрилового эфира. Затем раствор перемешивают около 1 ч при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют при пониженном

5,00 (1Н1

5, 09 (1Н о7 ь 50

6,92 (1Н, -СН (C Н5 g );

7, 2-7, б (1SH, Н ароматического кольца);

7, 77 (1Н, -CONH-)

В. При обработке 0,23 г продукта, полученного в стадии А как в примере

2 В, получают 0,13 r 7ф-(4-((бензоил) (карбокси) метилен) -1, 3-дитиэ тан-2-ил) gQ карбоксамидо-7б -метокси-3- (1-метилтетраз ол-5-ил) тиометил- a -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно"магнитный резонансный спектр (Оь-ОИЬ О )Ф(рр„,), 818486

12.давлении. Образовавшийся остаток подвергают фоматографии на колонке с силикагелем н получают 0,3 бенэгидрилов ого эфира 7Р -(4- (трет-бутоксикарбонил) - (метилтио) ме илен -1,3-дитиэтан-2-an) -карбоксамидо-7а4-метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)тиометил5 — Ь -цефем-4-карбоновой кислоты при использовании смеси бензола и этилацетата в объемном соотношении 9г1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр { С О С 1 ) Ф(ppm) t

1,52 (9Н, трет-бутил);

2,22 .(3Н, CHgs-);

3,78 (5Н, -- — OCH> и -СН вЂ” из Са);

382 (зн, И );

t ю

4,24 (2Н, -СН S-, С,3 );

4,72 (1H = СН-);

5,08 (1Н, Н из С ), 6,92 (1Н, -СН(С, Н ) );

7,35 (10Н, -СН (Сь Н5 ) );

7,80 (1Н, -СОЙН-)

В. В ° 1,5 мл анизола растворяют

0Ä 3 г продукта, полученного в стадии

А, и при перемешивании раствора при

-5 C добавляют по каплям 5 мп трифторуксусной кислоты при температуре от -5 до -ЗОС, с последующим перемешиванием около 1 ч при 0-ЗОС. Реакционную смесь выпаривают до сухости при пониженном давлении и к остатку добавляют эфир. Осадок извлекают 40 фильтрацией, хорошо промывают эфиром и высушивают над пятиокисью фосфора при пониженном давлении с получением

0,17 г 7Р- (4- ((карбокси) (метилтио)-метилен1-1, 3-дитиэтан-2-ил -карбокс- 5 амид-7с -метокси-3-(1-метидтетразол— 5-ил)тнометил-Ьъ-цефем-4-карбононой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (О, — DNS0)(P(pprn): $0

1,16 (ЗН, СН, 5-);

3,43 (ÇH, — — — ОСН );

3 62 (2Н, — СНН иэ С );

Г

3,94 (ЗН, N ); сн

4,30 (-СН S- из C );

509 (1Н, Н из Сь);

5, 16 (1Н, = - СН-);

9,65 (1н, -соин-) !

Пример 4 (ссылочный), (Сн ) СООС

С - С " СНСООН

cps< - LsÃ

В 14 мл тетрагицрофурана суспендируют 0,96 r гидрида натрия (50% в масле). После добавления по каплям смеси 20 мл трет-бутанола и 15 мл без- . водного тетрагидрофурана к суспензии смесь перемешивают при 10 мин при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют смесь 1,62 г трет-бутил метилтиоацетата и 5 мл безводного тетрагидрофурана при 3-5ОС н спустя

30 мин добавляют к смеси 0 6 мл дисульфида углерода прн той же температуре с последукщим перемешиванием около 50 мин. Затем к смеси добавляют при температуре нижЬ 7бС 3,34 r дииодоацетата натрия, и вызванная реакция продолжается около 50 мин при охлаждении льдом. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, образовавшийся остаток растворяют в 50 мл льда" воды и раствор промывают эфиром дважды. Образовавшийся водный слой извлекают, доводят рН до 2 10% соляной кислотой, сушат над безводным сульфатом магния, и затем эфир отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и получают 1,3 г масляного 4l- ((трет-бутоксикарбонил) (метнлтио) метилен1-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С ОС )+ ) Ф(ррах):

1,52 (9Н, (СН, ) СООС-);

2,22 (ÇH, CH@s-);

4,74 (1Н = С СН-);

9, 12 (1Н, -СООН )

Пример 5.

ÎÑÊý . . l

0068 Щ..

A. При обработке 0,15 г 4- (трет-бутоксикарбонил) - (этклтио)-метилен)-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, О, 1 r и,й -дициклогексилкарбодиимида и 0,26 г 7ф-амино-7Фметокси-3- (1-ме тилтетраэол-5-ил ) тыометил- а -це фем-4-карбоновокислого бенэгидрилового эфира, как в примере 4 4, получают

0,14 r беизгидрилового эфира 7 - 41

818486

- ((трет-бутоксикарбон ил) - (этилтио)метилен1-1, З-дитиэтан-2-ил карбоксамиг.. до) -7А«меток си-3- (1-метилтетразол-

-5-ил) тиометил- g>-цефем 4-карбоновой кислоты

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС) ) 4 (ррг):

1,22 S-); 1,52 (9Н, трет-бутил); г,б8 (гн, CH>CHgS );

3,58 !58, -СН вЂ” или С и. --- ОСН );

3,82 (38, --,- OCHg);

4, 38,(28, -С Н вЂ” или С );

4 70 (18, Г »

СН-);

5,08 (1Н, Н группы с );

Н

7к Зг (108У -сн (сьнв ) );

7 79 (1Н, -C08H — )

В. При обработке смеси 0,14 г продукта, полученного в стадии А, 1,5 ил анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты, как в примере 4, получают

0,07 r 7 - 4 ((карбокси)-(этилтио)метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил карбоксамид-7 -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-b?-цефем-4-карбоновой кислоты:

Ядерно-магнитный резонансный спектр (D> — ОNS 0)У(ррп ):

1 14 (ЗН СНЪСН S-);

2,62 (28, СН СН 5-);

3,43 (ЗН ф — — ОСН );

3,61 (28, -CH<- группы С );

1 /

3,94 (ЗН, и ); сн

4,28 (2Н, -СН S- группы C ); .

5,08 (18, 8 группы Сб);

5,.14 (18 = СН-);

«. »

9, 64 (18, -СО МН-)

Рекомендадии к примеру 5. (cH>) соос

При обработке 3,4 г трет-бутилэтилтиоацетата, как в ссылочном примере 4, получают 4,05 r маслянистого

4Ктрет-бутоксикарбонил}-(этилтио)метилен)-1 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (C D C ) > ) Ю(pp ):

1,42 (ЗН, СН q CH S — );

1,52 (9Н, (Сн ) „СООС.-);

2, 68 (28, CH C+ S-);

4,76 (1Н, = С СН вЂ” );

9ф52 (1Н, -СООН)

Приме р б.

ОСИ, СН ООС ..7 Э ф Ы еооя жз.

B 5 мл метиленхлорида растворяют

400 мг 4-(бис)метоксикарбонил-(мети5 .лен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления 180 мл пиридина и далее 290 мг пентахлорида фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около Зб мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 500 мг бензгидрилового эфира

7Р-амино-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-нл)тиометил-g+-цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида и охлал цении раствора до температур от -20 до - 30 С, и затем смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь хорошо, проьывают 10 мл воды, 5 мл разбавленной соляной кислоты и 5 мл воды, 40 затем сушат над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хромато-. графии на колонке с силикагелем с полученивм 450 мг бензгидрилового эфи45 ра 7p- 4- бис(метоксикарбонил)метилен -1,3-дитиэтан-2-ил) -карбоксамидо-7са-метокси-3-(1-метилтетразол-5"ил) тиометил- О-цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и у) этил ацетата в объемном соотношении

6:1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный с пектр (С DC I> )б (рргф

3,58 (58, СН О вЂ” группы С и -СН

55 группы С );

3,80 (68, -СООСН ); и — Ч

Н Н д) 3 ° 83 (38 и 8 )

СН>

4,20 (2Н, -СН Ь- группы С, );

16

818486

5,07 (1Н, Н гРУппы С );

6,,93 (1H — СН (С Нз ) ); 5

7,36- (10H, Н фенила группы - — СН(СН) )

В смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола растворяют 400 мг )p

7P-(4- (бис- (метоксих арбонил) метил ен)—

-1, 3-дитиэ тан-2гил) к арбоксамидо-7®-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- а -цефем-4 -к арбо нов ок ислого бензгидрилового эфйра и раствор пе- ремешивают около 1 ч при охлаждении льдом. Реакционную смесь выпаривают ,цо сухости и остаток смешивают с эфирсм. Продукт извлекают с помощью фильтрации, хорошо промывают эфиром, сушат всю ночь над пятиокисью фосфора п пониженном давлении и получают 200 мг 7 -14-1 бис (метоксикарбонил) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил) -карбоксамидо-7,-метокси-з- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- У-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-OHS 0)d (cpm):

3,44 (3H, СН О вЂ” группы С );

3,70 (6Н,. вЂ, СООСН ); з 9з (зн, и — и );

II 11 б би и

СН>

4,29 (2Н, †СН вЂ” группы С );

5 08 (1Н . Si, С Н вЂ” и Н группы

5 16 (1Н S

Пример 6 (ссылочный). сн оос S с = с снсоон

20 A. В 5 мл метиленхлорида растворяют 500 мг, 4-бис(трет-бутоксикарбонил) метилен-1,3-дитиэтан-2-ил карбоновой кислоты. После добавления

226 мг пириднна и .далее 360 мг пен25 тахлорида фосфоРа к расТВору пpu охлаждении льдом смесь перемешивают около 30 мин, добавляют к раствору, полученному растворением 500 мг 7fh-амино-7с -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- 1 ъ-цефем-4-карбоно30 во кислого бен з гидрил свого эфира в

10 мл метиленхлорида и охлажденному до температуры от -20 до -ЗООС, и смесь перемешивают около 1 ч при той же темпераТуре. Реакционную смесь хорошо просеивают 10 мл воды, 5 ьш разбавленной соляной кислоты и 5 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток под40 вергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и этилацетата в объемном соотшении 6 1 в качестве элюента и получают 300 мг бензгидрилового эфира

7р- 4- бис (трет-бутоксикарбонил)мети. лен -1, 3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо-7Ф етокси-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-(ъ-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный я0 спектp (COC I ) d (рр"ф

1,50 (18Н, t — С Н ) );

3 60 (5Н, СН О вЂ” of С и -CH>of С );

В 10 мп безводного тетрагидрофуран а с успендиров али 2, 1 г д ву нат рие во2, 2-бис (метоксик арбонил) э тилен-1,1-дитиолата.После добавления 2,2 r дибромацетата натрия к суспензии смесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток растворяют в .5 мл воды, РН раствора доводят до ф)

3,5-4,0 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 65

4,84 (1H СН вЂ” ); эфиром и отфильтровывают с получением 1,5 r 4-абис(метоксихарбонил)метилен) -1, 3"дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-OIIS0)Ф(ррпъ); сн; оос

3 70 (6H, С * ); сн,оос--

5,20 (1Н, C - СН-)

Пример 7.

ОЩ

НООС i

C=C,СНСОИН

НООС 5 з,86 (зн, ); бi) Ni и

СН.

4, 40 (2Н, -CH<-S — о f С> );

482 (1Н, СН ); 5

818486

N — N

II ll

З,93 (ЗН, /3 „);

14

Сн

4,30 (2Н, -СН вЂ” S- от С ); СН

5,16 (1Н, Н от С и = + СН-)

5

5,24 (1Н, 40

Пример 7 (ссылочный). (сн ) соос с - с + снсоон (сн ) соосГ 45

Аналогично ссылочному примеру 6, используя двухнатриевый 2,2-бис(третбутоксикарбонил)этилен-1,1-дитиолат, получают 4-(бис)трет-бутоксикарбонил-(метилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновую кислоту. . Ядерно-магнитный резонансный спектр (D6-DMS0) CP(ppm):

1,46 (9Н, (СН )5 COOC-); У

5,18 (1Н, * С- СН-) 5.г

Пример 8.

НС r5x

Н НСО

2 Ь

ОСН 60

Ф:М М Д . сн 4 3

0. 3.

5,10 (1Н, Н of C4,);

6,94 (1Н, — CH(C4, Н5) );

7,38 (10Н, Н фенила из группы — СН (C6 Н5 ) )

B. В смеси 4 мл трифторуксусной кислоты и О, 5 мл анизола растворяют

200 мг 715-1. 4- i бис ) трет-бутоксикарбониг.-метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидо-7сс-метоксн-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 5 ь-цефем-4-карбоново- 4О кислого ензгидрилового эфира. Раствор перемешивают около 1 ч при охлаждении льдом. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку добавляют эфир с образованием осадка, который извлекают фильтрацией. После прожвания осадка эфиром получают 100 мл

7В- 4(дикарбоксиметилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо- k6-метокси-3- 1-метилтетразол-5-ил) тиометил- 26

- Ьъ-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр i DI, -0MSO )7 рргп): ,3, 44 (3H, CH Î вЂ” группы C> );

3,64 (2Н, -СН, — от С ;

А. В 12 мл тетрагидрофурана растворяют 370 мл 715-амино-7d-метокси-3Ъ

- (1-метилтетразол-5-ил) тиоме тип- ь

-цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира „150 мг И, И -дициклогексилкарбодиимида и 150 мл 4-((карбамоил) (циан) -MeTanee) -1, з-.дитиэт ан-2-карбоновой кислоты, перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают и растворитель отгоняют от фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и изопропанола в объемном соотношении 9:1 в качестве элюента, и получают 190 мг бензгидрилового эфира

7(5-(4- карбамоил)(циан)-метилен -1,3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидо1 -7с -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- 5>-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС1,)сР(ррг|)|

3 55 (3H 2Н --- СН О и — Сн от Cg; = и

3,83 (ЗН, СН. — И" 1);

N= N

4,32 (2Н, — СН вЂ” группы C> ); о

5,08 (1H, б 1, 5

H | руппы С, и = С СНСО-);

+S

6, 92 (1Н, Ф СН-);

7 30 (10Н (Сь Н5) СН

B. В 10 мл метиленхлорида растворяют 160 мг продукта, полученного в ступени A. После добавления 0,5 анизола смесь охлаждают до -20ОС. После добавки по каплям 25 мл. трифторуксусной кислоты к смеси при температуре от -20 до -10оС смесь перемешивают около 1 ч при температуре от -10 до

ООС. Растворитель отгоняют при пониженноь давлении. После добавления

16 мл эфира к образовавшемуся остатку смесь перемешивают около 20 мин.

Затем смесь фильтруют при пониженном давлении и полученный осадок хорошо прожвают эфиром и сушат при понижен ом давлении с получением 80 мг

7(5- 1 4 (карбамоил) (циан) метилен -1, 3-дитиэтан-2-ил-карбокс амидо1 -7Ф-метокси- 3-(1" метилтетразол-5-ил ) тиометил-4 5-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный Резонансный спектр (Ü -ОИ50)Ю(ppm);

З,44 (ЗН, СН О вЂ” );

3,84 (2Н, — CH группы С 2 ); и

3,95 (ЗН, Сн -И 1);

N = N

4,32 (2Н, -СН группы С„);

5,17 (1Н, Н группы С„ );

19

818486

5

5,51 (1Н, = С СНСО-)

Пример 8 (ссылочный) . с - с . снсоос(сн )

H N0C

S

В 50 мл диметилсульфоксида растворяют 4,8 г двунатриевого 2-карбамоил-2-циан-этилен-1,1-димеркаптида..

После добавки 6;28 г трет-бутил дибромацетата к раствору смесь перемешивают около 48 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из полученной реакционной смеси при пониженном давлении и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным .сульфатом Щ магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем .и получают 0,8 r трет, -бутил-4- (карбамоил)(циан) метилен) — yg

-1,3-дитиэтан-2-карбоксилата с использованием смеси хлороформа и этиларетата в объемном соотношении 7:1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спЕктр (Π— ОИ50)d(ppm):

1,47 (9Н, i ÑÍ ) СООС-);

5 42 (1Н, С СН вЂ” )

Пример 9 (ссылочный), NC 5 с = с - - снсоон 4О

N0C

К 0,4 r трет-бутил 4- ((карбамоил) (циан)метилен) -1,3-дитиэтан-2-карбок- 4я силата, полученного в ссыдочном примере 7, добавляют 2 мл аниэола и

8 мл трифторуксусной кислоты и смесь пережшивают около 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют © при пониженном давлении и остаток смешивают с 10 мп эфира-с последующим перемешиванием около 1 ч. Полученный осадок извлекают фильтрацией, проьывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0,15 r 4-((карбамоил)(циан)-метилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Пример 9.

ОФК, С»G CHC0NH .у — М

СН28

6, 6$

А. В 12 мп метиленхлорида растворяют 0,43 r 7P-амино-7о -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-d -цефем-4-карбоновокислого бензгидрнлового эфира. После охлаждения раствора до -40ОС добавляют 0,65 r пиридина. Затем добавляют по каплям к этой смеси при температуре от -40 до

-250C раствор, полученный путем растворения 0,2 r 4-(дицианметилен)-1, 3-дитиэтан-2-карбоиовой кислоты в

18 мп метиленхлорида, добавления

0,21 г пентахлорида фосфора и перемешивания смеси около 25 мин при комнатной температуре, затем Всю смесь перевешивают около 1 ч при температуре от -30 до -20ОC. После заверше ния реакции добавляют 60 мп хлороформа к реакционной смеси и ее проьывают

1%-ной соляной кислотой, водой и затем насьаценным водным раствором хлористого натрия. Образовавшийся органический слой извлекают и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением

0,37 г бензгидрилового эфира 7)Ь-(4-(дицианометилен) 1,3-дитиэтан-2-ил1— карбоксамндо- 7с6-метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил- Л -цефем-4ъ

-карбоновой кислоты с использованием смеси хлороформа и изопропанола в объемном соотношении 40:1 s качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С О С 1» ) (Р(ррах):

3,54 (5Н, -Сн - группы С и — - ОСН );

3,86 (Зн, и );

, б

I сн

4,30 (2Н, — CH 5 — группы СЗ )

5,06 (2Нi Н группы С6 и СН-);

6,90 (1Н, -СН(С Н ) );

7,30 1он, -сн(с н ) )

В. B 10 мп метиленхлорида растворяют 0,37 г продукта, полученного в стадии А. После добавления 0,5 мп анизола к раствору смесь охлаждают до

-20

30 мин при температуре от -10 до -5oC, Растворитель отгоняют при пониженном давлении к и остатку добавляют 20 ьап эфира с доследующим перемешиванием около 30 мии. Смесь отфильтровывают при пониженном давлении и полученный осадок хорошо проьывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0,21 r 7g-(4-(дицианметилен)22

21

818486 — 1, 3-дитиэтан-2-нл)-карбоксамидо-Ъ -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тио " метил- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный реэонансйый спектр (О -DMSO)d (ррпф

3,44 (ЗН, --- ОСН );

3,64 (2Н, — СН вЂ” группы С ); Г

3 74 (ЗН, М );

СНЪ

4,30 (2Н, †.СН $ — группы С, );

5,18 (1Н, Н группы С );

S . 6,6г (1Н, = СН вЂ” ) Пример 10 (ссылочный), МС S

?0

С - С" СНСООС(СН ), МС" S I

К 15 мл метиленхлорида добавляют ?я

О, 28 г трет -бутил 4-(к арбамоил (циан ) метиле н1 -1, 3-дит изт ан-2- карбок сил ата, полученного в ссылочном примере 7.

После добавления О, 33 r пиридина и

О, 43 r пентахлорида фосфора смесь перемешивают около 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 30-мл хлороформа и смесь промывают 1 н.серной кислотой, 5Ъ"ным водным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором хлористого натрия. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем 40 с получением 0,23 г. трет-бутил-(4-дицианометилеф1,3-дитиэтан-2-карбоксилата с использованием хлороформа в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С О С g ) (P(p pro).;

1,54 (9Н, -СООС (СН ).

5,02 (1Н, - С СН-) ,г

$0

Пример 11 (ссылочный).

МС

С С СНСООН

-,ГМС

К 0,23 r трет-бутил 4-дицианометилен-1, З-дитиэтан-2-карбоксилата, полученного в ссылочном примере 9, 4ô добавляют 9 мл анизола и 6 мя трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают около 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и с получен- я ным остатком смешивают 10 мл гексана, перемешивая около 10 мин. Растворитель удаляют декантацией. Затем с остатком, полученным таким образом, проделывают ту же процедуру дважды.

Остаток затем сушат при пониженном давлении с получением 0,28 г 4-дицианметилен-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Пример 10.

ОС14 ,51 с- /

НООССИС CHCONH

0 у М

СН,5А

1 ссор еи

A. В 20 мл метиленхлорида растворяют 0,714 г 4-(трет-бутоксикарбонилметилеи)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. Затем к раствору добавляют

0.454.г пиридина с последукияим охлаждением до температуры ниже 50С, после чего к смеси добавляют 0,630 г . пентахлорида фосфора. Вызванная реакция продолжается около 1 ч при температуре ниже 100С. Полученную реакционную смесь. охлаждают до температуры около -500C и к ней добавляют по каплям раствор, полученный при растворении 1,5 r бензгидрилового эфира 7р-амино-74=метокси-3-(1-метилтетразол-5=ил)-тиометил- S-. цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида. Затем добавляют 3 мл пиридина и реакция продолжается около 1 ч при.температуре от -30 до -35o С.

После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 20 мл соляной кислоты при температуре ниже О С. Образовавшийся слой метиленхлорида извлекают и водный слой экстрагируют

20 мл метиленхлорида. Экстракт соединяют со слоем метиленхлорида и смесь промывают дважды 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, Ьушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют с получением 1,89 г коричневого остатка. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением О, 308 г бензгидрилового эфира

7 г 4+рет-бутоксикарбонилметилен .1,3-дитиэтан-2-ил|карбоксамидо- МХ-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- ь-цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь этилацетата и н-гексана в обьемном соотношении 2 1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (О -,ОН50)ц (ррах)

1,40 (9Н, трет-бутил);

3,44 (ЗН, - — ОСН );

388 (3Н, М -);

СМь

818486

5,23 (1Н, Н группы С );

-5.

5,33 (ЗН, = СН-);

5,84 (1Н, — СН );

6,88 (1Н, — СН(С, Н6 ) );

9,66 (1Н, -CONH-)

В. В 1,7 мл анизола растворяют

О, 3 r продукта, полученного в стадии

А. После охлаждения раствора до температуры ниже -5вС добавляют по каплям к раствору 5,1 мл трифторуксусной кислоты при температуре ниже ОоС. Пос ле чего реакция продолжается около

30 мин при 0-5 С и затем при 5-10 С около 30 мин. После завершения реакции анизол и трифторуксусную кислоту отдистиллировывают при пониженном давлении и остаток размельчают путем добавления эфира. Порошок хорошо промывают эфиром и высушивают с получением 0,1584 г бледно-желтого порошка 7 Ъ-(4-(карбоксиметилен)-1,3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо-7бметокси-3- (1-метилтетраз ол-5-ил) тиометил— Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (D6 ОHSО)О (pprn), 3 43 (ЗН OCH> )

3 94 (ЗН, N );

I

СН

5, 17 (1Н, Н группы С6 );

5,33 (1Н, = . СН вЂ” );

5.84 (1Н. -СН = . )

9, 63 (1Н, -COMH — )

Пример 12 (ссылочный) .

Смесь 80 мл диметоксиэтана и 20 мл тетрагидрофурана, восстановленные путем дистилляции, охлаждается до температуры ниже -70ОС в потоке азота и после добавки 2 мп й-изопропилциклогексиламина и 6,88 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана добавляют по каплям 1,16 г трет-бутилацетата к смеси, после чего реакция продолжается .около 30 мин при температуре ниже -700С и к реакционной смеси добавляют 0,664 мл дисульфида углерода в течение около 30 мин при температуре ниже -72оС. Реакционная смесь имеет светло-желтый цвет. После того, как вызванная реакция продолжается около. 30 мин при температуре ниже -70оС, добавляют по каплям к реакционной смеси 6,8 мп 15% раствора н-бутиллитий н-гексана в течение 15 мин при температуре ни, же -72oC после чего реакция продолжается около 20 мин при температуре . ниже -70оС. Затем добавляют к реакционной смеси раствор, содержащий

5 кристаллы дииодацетата натрия, полученного из 0,48 r 50% гидрида натрия и 3,12 г дииодоуксусной кислоты в

15 мл диметоксиэтана. Температуре реакционной смеси дают подняться дс комнатной и реакция дальше продолжается всю ночь. Растворитель отгоняют и полученное темно-коричневое масля, нистое вещество экстрагируют путем добавления 50 мл холодного эфира и

20 мл соляной кислоты.

Водный слой далее экстрагируют при добавке 30 мл холодного эфира и экстракты объединяют. Смесь промывают дважды 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат

20 над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют с получением 3 r коричневого маслянистого продукта.

Продукт подвергают хроматографии в колонке с силикагелем и получают

0,564 г 4-(трет-бутоксикарбонилметилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлоооФопма, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 95 5:2 в качестве

3Q элюент а ss

Ядерно-магнитный резонансный спектр (D> DHS 0 )д (pprn);

1,45 (9Н, трет-бутил);

35, б

5,03 (17,= СН-);

,Г

5,69 (1Í, — CH = 5 )

Пример 11.

0 З

НООС м — м С=С СНСОИН в .И сн -.,Ф

000H CEg

A. В 8 мл метиленхлорида растворяют О, 32 г 7Р-амино-7о -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Д-цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира. После охлаждения раствора до -30 С к нему добавляют

0,48 r пиридина. Затем по каплям к раствору обарляют при температуре от -40 до -30 С раствор, полученный растворением 0,37 г.4-(трет-бутоксикарбонил)(метилсульфонил)-метилен-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты

40 в 8 мп метиленхлорида и добавлением туда 0,25 г пентахлорида фосфора и

0,18 r циридина. После перемешивания смеси около 1 ч при температуре от

-30 до -20ОС добавляют ЬО мя хлороформа и полученную смесь промывают

818486

S

13 (ссылочный) Пример

3 58 (3H --- ОСН ) °

3,18 (ЗН, СНЗ S027=) >

6 91 (1Н, -СН(С,н ) );

7, 30 (10Н, -СН (С Н5)2 )

В. К 2,5 мл анизола добавляют

0,2 г продукта, полученного в стадии

А. Раствор охлаждают до -20ОC и затем к смеси добавляют по каплям 10 мл трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до -10 C, после чего смесь перемешивают около 20 мин при той же температуре и далее около, 40 мин при 10 С. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, образовавшийся остаток смешивают с 30 мл эфира и смесь перемешивают около

20 мин. Реакционную смесь отфильтровывают при пониженном давлении и полученный осадок хорошо промывают эфиром и сушат при пониженном давлении с получением 0,08 r 7p-(4- карбокси. (метилсульфонил) -метилен1 -1, 3-дитиэтан-2-ил) карбоксамид-7Ф-метокси- 3Ъ вЂ” (1-ме тилтетраз ол-5-ил ) тиоме тил- А —.

-цефем=4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (06-оиьа)д (рр ф

3,2о (Зн, сн soð-);

3,45 (ЗН, -"- ОСН );

3,62 (2Н, -CH> группы С );

А. В 1,5 мл метиленхлорида растворяют О, 6 r 4- (4- трет-бутокси-Ы-трет-бутоксикарбонилбензилиде) -1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавки 0,2 мл пиридина и 0,285 г пентахлорида фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 7 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному

d0 путем растворения 0,5 г бензгидрилового эфира 7ф-амико- k5-метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)тиометил-А -цефемЪ»

-4-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида, охлаждения до температуры

65 от -30 до -40 С и добавления туда

1Ъ-ной соляной кислотой, водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,25 r

7- -(4-утрет"бутоксикарбонил-(метилсульфонил)метилену -1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамид-7о -метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)-тиометил-Р-цефем-4-карбсновокислого бензгидрилового эфира, используя смесь хлороформа и иэопропанола в объемном соотношении

40:1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (C DC I> ) (Р(pprn):

1,54 (9Н, трет-бутил);

3,84 (ЗН, Н );

I сн

4,16 (2Н, — Сн - группы С, );

5,07 (1Н, Н группы С6 )

5,31 <1Н, 5

394 (ЗН, N );

СНЪ

4, 30 (2Н, -СН вЂ” группы С ); (сн ) соос

Ъ h С . С СНСООН

СН 50,.

В 65 мл трет-бутанола растворяют

2,05 г трет-бутил метилсульфонилацетата. После добавления 1,32 г трет-бутилата калия смесь перемешивают около 5 мин. Затем добавляют ло каплям О, 91 r дисульфида углерода к смеси и перемешивают ее около 5 мин, а затем добавляют 1,32 г трет-бутила та калия и перемешивают смесь около

1 ч. Затем к смеси добавляют 3,8 г дииодоуксусной кислоты и 1,32 r трет20 бутилата калия и полученную смесь перемешивают всю ночь. Растворитель отгоняют из полученной реакционной смеси при пониженном давлении. Образовавшийся остаток смешивают с водой, рН доводят до 2 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 1,7 г 4- ((трет-бутоксикарбонил)(метилсульфонил)метилен1 -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 50:1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС),Ь)(P(ppm):

40 5 (9, (Н ) „, ).

3,20 (3H, СНЭSO — )

Пример 12.

45 ОСКф ф у «Я

Н00СС С- ÑÍÑÎIIÍ - Я.

СН Ь-,4

50 600@ 3

818486

0,45 мл пиридина, смесь перемешивают около 20 мин при той же температуре.

Реакционную смесь смешивают с

60 мл хлороформа, промывают 30 мя воды, 30 мл 1-. 2%-ной соляной кислоты и затем 30 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном дав-, лении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,4 г бензгидрилового эфира

7Р-(4-(4-трет-бутокси-Ф-трет-бутоксикарбонилбензилиден)-1,3-дитиэтан-2-air) карбоксамидо-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-h -цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 11:2 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (СОС3. )(P(pprn):

1,35 (9Н, трет-бутнл);

1, 47 (9Н, 3 60 (SH, ---ОСНОВ и СН ; группы С );

3 83 (ЗН, М ); !

4,83 (1H, = . СН-);

5,08 (1н, н группы С ) р

6,92 (1Н, — СН (С6Н ) ); Н Н

° 15 (2H)3 Н Н

В. В смеси 10 мл трифторуксуаной кислоты и 2 мл анизола растворяют

0,4.г продукта, полученного в стадии

А, при охлаждении льдом. Смесь перемешивают около 30 мин при 10оС. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют для образования осадка 40 мн эфира. Осадок извлекают путем фильтрации и промывают водой с образованием 0,2 r

7р- 4-(Ф-карбокси-4-гидроксибензилиден) -1, 3-дитиэтан-2-ил) карбоксамид- 7са-метокси- 3- (1-метилтетраэол-5-ил ) тиаметил- hü-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (0, - DMS 0 )d (ppra);

3,42 (ЗН, --- ОСН );

3,94 (ЗН, Н )

СН

5,15 (2Н, Н группы С6 бСН-) б

Н Н

703 (2Н>3 н Н

Пример 14 (ссылочный), СН3)ЗСООС 5

С С СНСООН

B 8,6 г мп 15%-ного раствора трет-бутанола трет-бутилата калия добавляют 2,5 г трет-бутнл-4-трет-бутоксифенил-ацетата и 25 мл безводного © тетрагидрофурана с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания около 2-3 мин к смеси добавляют по каплям 0,6 мл дисульфида углерода и затем мешают около

15 10 мин. После этого к смеси добавляют

8,6 мл 15%-ного раствора калий трет-бутилат трет-бутанола и перемешивают около 5 мин. Далее к смеси добавляют

8,6 мя раствора 15%-ный калий трет;ф -бутилат трет-бутанола и затем 1,22 r дихлоруксусной кислоты добавляют по каплям к смеси при температуре около

ЗОПС и перемешивают около 40 мин при комнатной температуре.

После добавления дихлоруксусной кислоты к реакционной смеси до тех пор, Пока смесь не станет слабо щелочной, растворитель отдистиллировывают при пониженном давлении и осадок смешивают с ледяной водой и проИ ьмвают эфиром. Затем добавляют к сме" си 0,5 мл 3 н. соляной кислоты и продукт экстрагируют эфиром. К экстрак ту далее добавляют 0,5 мл 3 н. соля" нон кислоты. Продукт экстрагируют эфиром и процедуру повторяют. Каждая экстрагированная полученная фракция .детектируется хроматографией в тонком слое силикагеля, фракции, содержащие продукт, объединяются и сушат4п ся над безводным сульфатом магния.

Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 1,3 r

4-(4-трет-бутокси-О -трет-бутоксикарбонилбензилиден)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (0 — ОН5 О )(Р(ррлф

1 ° 35 (9Н (CH ) C )

1,48 (9Н Д

4,85 (1Н, = С,.СН-);

Н Н

6,93 (2Н, $$ --0

7,15 (2H, н -Н

Пример 13.

Н00С,5 Ф я

/ X Я

С с,,снсонн снр д.

-4 и

l

ЙОМ СН3, 30

818486

А. В 15 мя метиленхлорида растворяют 0,5 r 4- (ot-трет-бутоксикарбонилбензилиден )-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления

0,1 мл пиридина к 0,285 г пятихлористого фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 20 мин. 3атем при обработке реакционной смеси, как в примере 12 g, используя, однако, смесь бенэола и этилацетата в объемном соотношении 9 ° 2, в качестве элюента при хроматографии на силнкагеле, получают около 0,4 r бензгидрилового эфира 715-/4=(4 трет-бутоксикарбонилбенэмлмдем)-1,3»дитиэтан-2-ил(карбоксамидо-7а -метокси«З-(1-метмлтетразол»

-5-ил)тиометил-d -цефем-4-карбоновой 13

Ъ

КИСЛОТЫ.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (1. OÑ 1 )У(ppm):

1, 46 (9Н, трет-бутил );

3g58 (5Н, --- ОСН и -СН вЂ” группы

С );

3 80 !ЗН, N );

Снз

4,85 (1Н, СН-);

5,08 (1Н, Н группы С,);

6,93 (1Н, -СН(С6 Нь ), ); около 7,34 (15Н, С Н вЂ” и (Сьнб) СН-)

В. Путем обработки 0,4 г продукта, полученного в стадии й, как в примере 12 В, получают около 0,2 г 7) -(4- Ь-карбоксибензнлидрц)-1,3-дитиэтан-

-2-ил )к арбоксамидо" 7ck-ме ток си-.Г(1-(метилтетразол-5»ил)-тиометил-д—

Ъ

-цефем-4-карбоновой кислоты. 40

Ядерно магнитный резонансный спектр (.06-ОНЬО ) d (pprn):

3,41 (ЗН, --- ОСН,Ъ);

% /

3 92 (ЗН, и ); 45

СН

Н группы С и Сн);

5 19 (1Н

7 28 (5Н, Сана-)

Пример 15 (есылочмый).

ЗО (CH9) C00C ( снсоон

/Ъ

К 15,6 г 15%-ного раствора калий трет-бутмлат трет-бутанола добавляют 4©

4 г трет-бутил фенилацетата м затем

1,6 г диеульфмда углерода при леремешмванми лрм комнатной температуре.

После леремешмванмя смеси около

15 мнм к смеси добавляют 20 мл беэ- 43 водного тетрагидрофурана и затем

31,2 r 15%-ного раствора трет-бутилат трет-бутанола калия. После этого

2,7 г дихлоруксусной кислоты добавляют по каплям к смеси при 30-40оС с последующим перемешиваннем около

30 мин при той же температуре для окончания реакции.

После добавки днхлоруксусной кислоты к реакционной смеси до тех пор, пока она не станет слабо щелочной, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток смешивают с ледяной водой с последукщим промыванием эфиром. Затем к смеси добавляют

0,5 мл 3 н.соляной кислоты и продукт экстрагируют эфиром. К экстракту добавляют 0,5 мл 3 н. соляной кислоты.

Продукт экстрагируют эфиром и процедуру повторяют. Состав каждой экстрактной фракции определяют с помощью хроматографии в тонком слое силикагеля, причем фракции, содержащие нужный продукт, объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением около

1 r 4-(Ф-трет-бутоксикарбонилбензил иден)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кис лоты .

Ядерно-магнитный резонансный спектр (D>-OHS О ) д (pprn):

1,40 <9Hi (СН5) СООС-);

5,17 (1Н ю С CH-);

Н И

Около 7, 30 (5H, Н 1.

Н

Пример 14 ° ,0СН нооС,,в, Ф =О УНСО)1Н 3 (H c) Neo, .8- ф сн c J

-(й аЕЮК н

А. В 15 мл метиленхлорнда растворяют 500 мг 4-(трет- бутоксикарбонил- й, и -диметилк арб амоилме тилен )-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

После добавления О, 19 мл пиридмиа и потом 163 мл пятихлористого фосфора при охлаждении льдом,, смесь перемешМвают около 5 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 500 мг 7Р-амино-7е метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-d -цефем-4-карбоновой кислоты в

15 мл метиленхлорида и добавлении

0,3 мл лиридина к раствору при охлаждении до -ЗООС и смесь перемешивают около 30 ммн при той же температуре.

К реакционной смеси добавляют око« ло 60 wt хлороформа. Смесь промывают примерно 30 мл воды, примерно 30 мп

1-2%-ной соляной кислоты и затем трижды 30 мп воды, и сушат над безводным

32

З1

818486 сульфатом магния. Растворитель отгоняют при понижен ном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением

200 мг бензгидрилового эфира 7Р-(4- (трет-бутоксикарбонил-N, N -диметилкарбамоилметилен )-1, 3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидо| -7Ф-меток си-3- (1-метилтетразол-5-ил ) тиометил-b -цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 3:2 в качестве элюента.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОС1 ) д Lppt):

1,48 (9Н, трет-С Н9 — );

2,96 (6Н„„(СН ), NCÎ вЂ” ); 15

3,60 (5Н, СН О и -СН группы С ); и

3,84 (ЗН, CHЗ—

);

3 Н,„

5 г 16 (1Н.1

J Н группы С и С,.CH)

S (ссылочный), 55 с снсоой

/ N

Пример 16

3 3 С

СНЗ

Путем обработки трет-бутил диметилкарбамоилацетата, как в ссылочном при4,93 (1Н, = С СНСΠ— ) „

5,06 (1Н, Н группы С );

6,90 (1Н, — СН(Сь HS4 )

В. В смеси 10 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют продукт, полученный в стадии А, при охлаждении льдом, и смесь перемешивают около 30 мин при 15оС. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и образовавшийся осадок извлекают с помощью фильтрации и промывают M эфиром с получением 100 мг 78-((4— карбокси- Н, М -диметилк арбамоилвртилен ) -1, 3-дитиэтан-2-ил-карбоксамидо)— . -7<6-метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил )-тиометил- а -цефем-4-карбоновой кис- 4g лоты.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (0. — 0НSÎ) g(pp );

2,87 (6Н, (СН, ) NCO — );

3,43 (ЗН, СН. Π— );

= N

3,94 (ЗН, СН вЂ” Н t );

5 мере 15, получают 4- (трет-бутоксикарбонил,)(диметилкарбамоил}метилен-1,3-дитизтан-2-карбоновую кислоту.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (С ОС I> ) д (рр ):

1,50 (9Н, (Снэ)з СООС-);

СН

Ъ

3,02 (6Н, К вЂ” );

3 !

4,97 (1Н, "- С СН вЂ )

Пример 15

ОЩ С-С СНСОНН (Н (,) NCO

11 фо

OOOH СНЪ

A. В 15 мл метиленхлорида растворяют 0,87 г 4-(ацетил)-(трет-бутоксикарбонил)метилен-1,2-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления

0,474 г пиридина и затем 0,624 r пятихлористого фосфора смесь перемешивают около 30 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 0,6 г бенэгидрилового эфира

7 -амино-7йметокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил )тиометил- О-цефем-4-карбо новой кислоты в 20 мл метиленхлорида с охлаждением раствора до -300С, добавлении 1 мл пиридина, и смесь перемешивают около 1 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, 1 мл соляной кислоты и 80 мл хлороформа. Образовавшийся хлороформный слой выделяют, тщательно проььтвают 1%-ной соляной кислотой, чтобы полностью выделить пиридин, затем водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением О, 55 r бензгидрилового эфира 7 - 4-t(ацетил)(трет-буток" сикарбонил)метилен)-1,3-дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-7а -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-Р-цефем-карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении 10:2 в качестве элюента.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (СÎC1 )д (pp ):

1,53 (9Н, трет-бутил);

2,45 (ЗН, СН ОС-;);

3,56 (5Н, ---ОСН и — СН вЂ” группы с, );

, l

3,82 (ЗН, N );

I сн

818486

4, 37 (2Н, — С H S — группы С );

4,94 (1Н, СН вЂ” ); 5.

5,09 (1Н, Н группы С ); 5

6,94 (1Н, -СН (Сь Н5 )g );

7,20-7,50 (1ЬН, — CH(C6 Hs 4 )

В. В смеси 12 мл трифторуксусной кислоты и 3 мл анизола растворяют IO

0,55 г продукта, полученного в стадии А, при температуре -50C. Смесь перемешивают около 20 мин при 150С.

Pacòâîðèòåëü отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют 20 мп 5 эфира, образовавшийся осадок извлекают фильтрацией и промывают. эфиром с получением О, 33. r 7)5- 4-((ацетил) карбоксиметилен ) -1,3-дитиэтан-2-ил) к арбо кс амидо- 7 -метокси- Э- (1-,ме-;щ тилтетразол-5-ил)тиометил- Р-цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (О6-он50)д (pprn):

2,з8 (зн,,сн ос-); 25

3,43 (ЗН, --- ОСН );

3,94 (ЗН, Н ); ! сн 30

4,32 (2Н, — CH<5 — группы C> );

5,16 (1Н, 5 (1H JH группы С6 и =, СН ) 35

Пример 17 (ссылочный)

3 3 с = с снсоон 4 )

СН ÎC

К 150 мл трет-бутанола добавляют

4,8 г гидрида натрия (50% в масле) . 45

Затем постепенно к смеси добавляют

15,8 г трет-бутил ацетоацетата. После добавления 7,6 г дисульфида углерода при охлаждении льдом смесь перемешивают около 18 ч при комнатной температуре, после чего добавляют постепенно 4,8 r гидрида натрия (50% в масле) при охлаждении льдом и после перемешивания смеси около 2 ч при комнатной температуре, добавляют к

Ней 16,7 г дихлорацетата калия и перемешивают около 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 300 мп этилацетата и 200 мл ледяной воды и рН смеси доводят до ф)

3-4 1 н.соляной кислотой. Образовавшийся органический слой проьивают водным раствором хлорида натрия и экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия.

Натрий гидрокарбонатный экстракт промывают 50 мл этилацетата, рН доводят до 3-4 1 н.соляной кислотой и экстрагируют 200 мл этилацетата.

Этилацетатовый экстракт промывают водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем, концентрируют. Остаток промывают 50 мп смеси петролейного эфира и эфира в объемном соотношении 10:1 и растворяют в 5 мл эфира.

Затем постепенно добавляют к раствору 50 мл петролейного эфира и осевшие в результате этого кристаллы извлекают с помощью фильтрации с получением 10 г 4- ((ацетил)(трет-бутоксикарбонил)метилен -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (C 0C1 ) д (р о ):

1,53 (9н, сн ) соос-);

2,49 (3H, СН ОС вЂ );

4,94 (1Н, = С СН-)

Ф

Пример 16.

0СН3

Н00С i,á 3

Н «Н С=С, СНСОЙН

И вЂ” N

/ О и

3 еоок сн, 8 20 мл метиленхлорида растворяют 1,1 г 4- ((трет-бутоксикарбонил )(5-метилтио-1, 3,4-тиадиазол-2-, -ил ) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления

0,462 r пиридина и 0,606 г пятихлористого фосфора при охлаждении льдом, смесь переьТешивают около 30 мин. Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении 0,9 r 7 -амино-7СС-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) тиометил-Ь -цефем-4-карбоновокислого бензгидрилового эфира в 30 мл метиленхлорида, охлаждении раствора до температуры -ЗООC и добавлении 0,75 мп пиридина к нему, и смесь перемешивают около 1 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь смешивают..с 10 мл воды и 40 мп хлороформа. Образовавшийся хлороформный слой тщательно промывают 1%-ной соляной кислотой для полного выделения пиридина, затем водой, сущат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением О 2 г бензгидрилового эфира 7р- 4-((третбутоксикарбонил )(5-метилтио-1,3,4тиадиаэол-2-ил)метилен)-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7<с;метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил )тиометил-Ь"цефем-4-карбоновой кислоты, с использованием смеси бензола и этилацетата в объемном соотношении 10:2

s качестве элюента.

36

818486

40 (CH3)3 COO C

S с - с снсоон 50 и — и б 5

II Н г

CH3S

В 100 мл трет-бутанола растворяют

1,58 г металлического калия. После добавления 10 г трет-бутил 5-метилтио" 1, 3, 4-тиади азол-2-ацетата смесь перемешивают около 20 мин ° После этого к смеси добавляют по каплям 3,25 r в0 дисульфида углерода в течение 10 мин.

После перемешивания смеси окало 1 ч к смеси постепенно добавляют 1,55 r трет-бутилата калия и перемешивают около 20 мин, после чего добавляют

С пектр ядерно-магнитного резонанса (CDC I> )д (ppm):

1,58 (9Н, трет-бутил);

2,72 (ЗН, СН, S-);

3,58 (ЗН, --- OCHS ); . 5 б

3,80 (ЗН, N );

cí

4,36 (2Н, — СН S — группы С5);

t0

5,03 (1Н,г

Н группы СЬ и

5,09 (1Н

6, 90 (1Н, — СН (Ch Н ) );

7,10 — 7,50 (10Н -CH(chHS) )

В. В смеси 8 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют

0,2 г продукта, полученного в стадии Щ

А, при -5оС,и перемешивают около

1 ч при 17-18 С. Растворитель отгоняют при пониженном давлений, к остатку добавляют 20 мл эфира, образо. вавшийся осадок извлекают с помощью 25 фильтрации и промывают эфиром с получением 0,05 r 7ф-(4-1(карбойси)-(5метилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилен) -1,3-дитиэтан .2-ил) -карбоксамидо-7Ф-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-(Р-цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ядерно-магнитного резонанОЬ-ОИ50 ) б (pprn):

2,75 (ЗН, СН S— 35

3,45 (ЗН, --- ОСНОВ );

/ 1

3,94 (3H, и );

3

4,30 (2Н, — СН S — группы С ), л

Пример 18 (ссылочный) °

6,83 r дихлоруксусного калия и перемешивают около 18 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 33 мл этилацетата и 200 мл ледяной воды, рН смеси доводят до 3-4 1н.соляной кислотой и образовавшийся органический слой промывают водным раствором хлористого натрия и затем экстрагируют 1000 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Натрий гидрокарбонатный экстракт промывают

100 мл этилацетата, рН доводят до 34 5 н. соляной кислотой и затем экстрагируют 200 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с полу" чением 1 г 4- ((трет-бутоксикарбонил ) (5-метилтио-1„3,4-т адиазол-2-ил)метилен) -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты с использованием хлороформа и затем смеси хлороформа и метанола в объемном соотношении 50:1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С OC 13 )(Р(Р П):

1,59 (9Н, (СНъ), СООС вЂ );

2,79 (ЗН., СНз 5 — );

4,99 (1Н, =C CH

Пример 17.

0lcH3 йоос,,s сс, Снеойй 5 йя,80, ht — М сн,ь й..й

COON cH

A. B 12 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 0,2 г 4- ((бензгидрилоксикарбонил)(сульфамоил)метилен)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, 0,25 r бенэгидрилового эфира 7фамино-7сЬ-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-1Р-цефем-4-карбоновой кислоты, и 0,1 r й,й -дициклогексилкарбодиимида. Затем раствор перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Нерастворенные вещества от- . фильтровывают и растворитель отдистиллировывают от фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением бензгидрилового эфира О, 095 г 7Р-j4-f(бензгидрилоксикарбонил)(сульфамоил)метилен-1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7е6-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-hЪ

-цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа ч изопропанола в объемном, соотношении %1 1 в качестве элюента.

38

37

818486

В. В 10 мл метиленхлорида растворяют 0,095 r продукта, полученного в стадии А. После добавления 0,5 мл анизола смесь охлаждают до -200С, .

После этого к смеси добавляют по каплям 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до -150С и после перемешивания около 30 мин при этой же температуре полученную смесь перемешивают около 1 ч при ОЗоС. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляют 15 мл эфи» ра при перемешивании около 15 мин.

Затем реакционную смесь отфильтровывают при пониженном давлении и образовавшийся осадок хорошо промывают 1» и сушат при пониженном давлении с получением О, 034 r 7 - 4-((карбокси) (сульфамоил )метилен1 -1, 3-дитиэтан- .

-2-ил к арбоксамидо-76;метокси- 3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил- Ь -це- 20

Ъ фем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (О -OHSO)0 (ppm).

3,42 (3H, --- ОСИ );

3 94 (ЗН, и ); !

СИ

4,30 (2Н, — СН - групгы С„„);

Ъ

И группы С и = СН-);

9,66 (1Н, -ИИСΠ— )

Пример 19 (ссылочный). йН 502»

С=С СНСООИ

СНООС

К 1,12 г бензгидрил сульфамоилаце" 45 тата добавляют 30 мл безводного.тетрагидрофурана и 20 мл трет-бутанола.

После охлаждения смеси до.-200С к ней добавляют О, 177 г гидрида натрия (50% в масле) и перемешивают около

15 мин. К смеси добавляют .0,3 r дисульфида углерода. Смесь перемешивают около 30 мин при температуре от -10 до -50С. Затем к ней добавляют

0,354 r гидрида натрия (503 в масле) и 0,5 r дииодоуксусной кислоты. После перемешиваиия смеси около 20 мин при температуре от -.10 до ОоС смесь перемеаивают всю ночь при комнатной температуре-. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и после того, как рН остатка доводят до 2 путем, добавления к нему ледяной воды и 53-ной соляной кислоты„ реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают дважды

ОСИ 3

НООС, 5>

СИСОНН )/

М вЂ” ) °

М сн

F00

А. B 40 мл метиленхлорида растворяют 800 мг 4- )(трет-бутоксикарбонил)(3-пиридин)метилен) -1,3-дитиэтаи-2-карбоновой кислоты. После добавления 0,3 мл пиридина и далее 440 иг пентахлорида фосфора при охлаждении льдом смесь перемешивают около 15 мин

Раствор добавляют к раствору, полученному при растворении О, 8 r 7)Ь-амино».7g-метокси«З-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- аЬ-цефем-4-карбоновой кислоты в 25 мл метиленхлорида и добавлении 0,7 мл пиридина при -30 С затем полученную смесь перемеаивают около 20 мин при той же температуре.

После этого к реакционной смеси добавляют 200 мл, хлороформа, смесь про« мываюУ дважды 150 мл водного раствора 1,3%-ной уксусной кислоты и затем дважды 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и образовавшийся осадок подвергают хроматографии на колонке с сйликагелем с получением 400 мг 7Р- 4-(трет-бутоксикарбонил)-(3-пиридил) метилен)-1,3-дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-7б метокси-3-(1-мзтилтетразол-5-ил)тиометил-Д -цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь бензола и этилацетата в объемном соотношении

2г1 в качестве элюента.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (СОС1 )CP(pptn);

1,47 (9Н, t-C4Hy-);

3,59 (5Н, СИ О - и СН - группы С );

3,83 (ЗН, 0N -CQ) насышенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,2 г 4- (бензгидрилоксикарбонил ) (сульфамоил ) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и метанола s объемном соотношении

10 :1 в качестве элюента.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С 0С l ) д (РРв):5

4,66 (1Н, = С СН-)

6,96 (1Н, (С6 Из )й СЦ вЂ” );

7 33 (10H (Сь Из )а СИ

Пример 18.

818486

7,40 (1Н, 7,66 (1Нр

8,45 (2Нэ

„)(=„!(„

nример 19О ОСНэ

В

" -C CHCONII ((} 2

Н NOC

8 50 (1Н, 1. 1();

М Н

СН, Л„.)(1

Н СН3

8,53 (1Н, )

H М

В. В смеси 15 мл трифторуксусной кислоты и 3 мл анизола растворяют

400 мг соединения, полученного в стадии А, при охлаждении льдом, и мешают 15 около 40 мин при 10-15оС Растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл эфира для получения осадка, который извлекают с помощью фильтрации и просеивают Щ эфиром. Осадок подвергают:хроматографии на колонке с силикагелем с получением около 100 мг 7 -((4-(карбокси— 3-пиридил ) метилену-1, 3-дитиэтан-2-и+

-карбоксамидо-7 ф;метокси-3-(1-метил-тетразол-5-ил)тиометил-5>-цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 50:7:1 в качестве. злюента.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (06 — DMSO ) д (ppm) г около 3,41 (ЗН, СН О вЂ” );

3,93 (ЗН, С1(М );

5,15 (1Н, HS

24 (1H Н группы С6 и — С вЂ” );

7,39 (1Н, );

7,67 (1Н, );

45

S .4 91 (1Н = СН-)

1 . Р

5,08 (1Н, Н вЂ” группы С );

6,93 (1Н, — СН (С6Н )2);

8,44 (2Н 1 ) Н " Н

Пример 20 (ссылочный) " ., С = С CHCOOH ) 5

М

Обработкой трет-бутил 3" пиридилацетата, как в рекомендации примера

15, получают 4- (трет-бутоксикарбонил) (3-пиридил )-метилен-1, 3-дитиэтан-2-карбоновую кислоту.

Ядерно-магнитный резонансный спектp (D(,— DMSO )(P(pprn);

1,42 (9Н, (С Н ). СООС-);

5 22 (1Н, = С СН-); 5

A. В 55-ми безводного тетрагидрофурана растворяют 0,22 г 4- ((ацетил)

Ьарбамоил)метилен)-1,3-дитиэтан-2карбоновой кислоты, 0,496 г бензгидрилового эфира 7 -амино-7 -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил )тиометил— цефем-4-карбоновой кислоты и

0,194 r N,М -дициклюгексилкарбодиимида. Раствор перемешивают около 2 ч при комнатной температуре. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением 0 35 r бензгидрилового эфира 7Р-(4-f (ацетил) (карбамоил)метилен) -1,3-дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-7с6-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил )тиаметил- d>-цефем-4-карбоновой кислоты, используя сначала смесь хлороформа и этилацетата е в объемном соотношении 1г1 и затем смесь хлороформа и этилацетата в объемном соотношении 1:3 в качестве элюента.

В. В смеси 8 мп трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют .

0,35 г продукта, полученного в стадии А, при -201 С и затем перемешивают около 30 мин при 0 С. Полученную реакционную смесь концентрируют и остаток смешивают с эфиром и затем мешают около 30 мин. Образовавшийся осадок извлекают фильтрацией и проьивают эфиром с получением 0,09 r 7P-((4-(ацетил )(карбамоил)метилен)—

-1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7С-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- g-цефем-4-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (Ц,-DMSO)cP(pp )

II

2,32 (зн, Н3 С-С-);

3,42 (3H, СН30 . — группы С, ) 1

N — И

3 93 (ЗН 11 11 М

СНЗ

4,30 (2Н, -СН З вЂ” группы C3) 818486

5,17 (1Н, 5,26 (1Н, Н группы С и = . СН-р г

6 SÃ

Пример 21 (ссылочный) с с снсоон

Н NOC

А. В 50 мл трет-бутанола раство- 30 ряют 5,7ь r трет-бутилата калия и к раствору добавляют 50 мл безводного тетрагидрофурана. Затем после растворения в нем 2,6 r ацетацетаьыда к раствору по каплям при охлаждении 15 льдом добавляют раствор, полученный при растворении 1,96 r дисульфида углерода в 5 мл безводного тетрагидрофурана. К полученной реакционной сме" си добавляют 100 мл безводного тетра- gp гидрофурана и перемешивают около

1,5 ч.при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют суспензию, полученную при реакции 8 r дииодоуксус" ной кислоты и 1, 23 г гидрида натрия (50% в масле) в 100 мл безводного тетрагидрофурана при охлаждении льдом и смесь. перемешивают около 2,5 ч при комнатной температуре.

Полученную реакционную смесь концентрируют и остаток смешивают с

50 мп 1 н. соляной кислоты и экстрагируют 100 мл этиларетата. Экстракт промывают 50 мл водйого раствора хлорида натрия и образовавшийся органический слой экстрагируют 100 мл насы- 35 щенного водного раствора гидрокарбоната натрия, рН экстракта доводят до

2-3 концентрированной соляной кислотой и затем его экстрагируют 100 мл этилацетата. Экстракт промывают 50 мл щ водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют.

Образованный остаток растворяют в

30 мп метиленхлорида и после добавления 5,г дифенилдиаэометана при охлаждении льдом свесь перемешивают около 2 ч нри комнатной температуре.

Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся остаток подвергают © хроматографии н@ колонке г силиыагелем с получением О б г 4- Цацетил) . (и арааиаии )матиае н)-1, 3-аиэ иэ э аи-2-к арбоксиловокислого бен з гидрилового эфира, используя сначала хлороформ SS

:,и потом смесь хлороформа, и метанола в объемном соотношении 10:2 в качестве элюеита.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (cОС, )Ф(рр );

60 г,зг (зн, н.,сос-);

5 .4,99. (1Н, СН-);

6,97 (1Н, -СООСН (Са Н } );

7,2-7,4 (10H, -СООСН (С, Н ) )

В. В смеси 8 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют

0,6 r продукта, полученного в стадии

А, при -20ОС и температуру реакционной смеси повышают до 10 С в течение

20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют

10 мл смеси эфира и петролейного эфира в объемном соотношении 1:1 для образования осадка, который извлекают фильтрацией с получением 0,2 г (ацетил )(карбамоил)метилен) -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр (0 -ONSO)d {ðð );

2,31 (3H, Н5СОС-);

5,20 (1Н, СН вЂ” ) .Г 5

Пример 20.

Основ ,,б С=С СНСОНЧ

НООС " 5 0 и — й

СН, A. B 15 мл тетрагидрофурана растворяют 610 мг 4-(1-трет-бутоксикар" бонилпропилиден)-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты и после добавления

1,05 r бензгидрилового эфира 7р -амино-7п ;метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил )тиометил-У-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,5 r N,N -äèöèêëîråêñèëкарбодиимида смесь перемешивают около 2 ч при комнатной температуре для реагирования. После окончания реакции выделившуюся М,й -дициклогексил мочевину отфильтровывают и растворитель отгоняют из фидьтрата при пониженном давленИи до образования карамелеподобного остатка. Полученный остаток растворяют в 50 мл этилацетата и раствор промывают 30 мл 1 н. соляной кислоты, а затем водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 450 г коричневого карамелеподобного .остатка. Остаток под вергают хроматографии .в колонке с

30 r силикагеля и продукт проиювают сначала бензолом, а затем смесью бензола и этилацетата в объемном соотнощении 95:5 и смесью бензола и этилацетата в объемном соотношении 90 10, фракции, содержащие нужный продукт, объединяют с получением около 10 мг бензгидрилового эфира 7j3-(4-(1-трет-бутоксикарбоксипропилиден)-1,3-дити« этан-2-ил) карбоксамидо-76-метокси-3- .

- (1-метилтетраэол-5-ил)-тиометил-Î-цефем-4-карбоновой кислоты.

818486

Спектр ядерно-магнитного резонанса (C0C1. )d (pp )

1 62 (ЗН, СЕ, t);

2,О8 (9Н, (СН ), С-);

2 66 (2Н, Сн -, q), 5

4,22 (ЗН, -COHS,S);

4 г44 { 3H . М-.СН, ) б

5,40 и 5,47 (H группы С,и = СН-);

7 54 (1H, СН{сьНБ)я);

788 2 { lOH, -СН {С Нб)% )

8,3о (1н, -нн-со-) 15

В. В 1,1 мл анизола растворяют

200 мг карамелеподобного продукта, полученного в стадии A„ и раствор охлащцают до температуры 50С на водоледяной бане. К раствору добавляют 20

fIo каплям 3,3 мл трифторуксусной кислоты при температуре ниже 10 С и за- тем смесь перемешивают около 1 ч при

5-10ОС чтобы вызвать реакцию. Затем анизол и избыточную трифторуксусную 2 кислоту отгоняют при пониженном давлении при температуре ниже комнатной и остаток смешивают с 10 мл воды и экстрагируют смесью н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении

1:1. Органический слой собирают, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют при сниженном давлении, Остаток растирают в порошок с 10 мл эфира с получением 54 мг 7Р-(4-(1-карбоксипропилиден)-1,3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо-7Ж-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) THQNB TBJI» А -цефемЪ

-4-карбоновой кислоты. 40

Спектр ядерно-магнитного резонанСа (0 -0HSÎ)P(pprn}.

0,96 (ЗН, -СН, t);

2,,00 (2Н, — СН -, q); 45

3,41 (ЗН, -0-СН, S);

3, 92 (ЗН, N-СН5, S );

5,10 и 5,16 (Н группы С и a Сн-);

9,60 (1Н, -МНСО-)

Пример 22 (ссылочный). сн сн S с - с снсоон б 5+ (сн ) соос

Смесь 120 мл диметоксиэтанола и

30 мл тетрагидрофурана охлаждают до

-74 С на сухой лед-ацетоновой бане и затем к смеси добавляют 4,0 мл И-изопропилциклогексиламина и 13,72 мл

1,24 1147, 2,01

4,87

3 (9Н, (СН3)3 С-, 5) i (2H, -СН2-, q);

{1н, - сн-, 5) Г

15%-ный н-бутиллитий н-гексанового-. раствора, в течение чего температура повышается от -73 до 62OC . После добавления 3,17 г трет-бутилбутилата и реагирования около 30 мии при температуре от -74 до -75 С к смеси добавляют по каплям 0,664 мя дисульфида углерода в течение 10 мин и реакция продолжается около 20 мин при той же температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 6,86 мл

15%-ный н-бутиллитий и н-гексанового раствора при -720С в течение 10 мин и вызванная реакция продолжается около 30 мин. После этого добавляют к реакционной смеси в течение 10 мин

0,332 мл дисульфида углерода и реак ц я продолжается около 10 мнн.

Дальше к реакционной смеси добавляют по каплям 3,43 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана при температуре ниже -720C в течение 13 мнн и о затем реакция продолжается около

20 мин при температуре от -74 до

-73 С. Затем к реакционной смеси добавляют 0, 166 мл дисульфида углерода прн температуре около -74оС в течение

6 мин и реакция продолжается около

25 мин. Затем дииодоацетат, полученный при реакции 0,84 r 50%-ного гидрида натрия и 5,46 г дииодоуксусной кислоты в 25 мл диметоксиэтана, добавляют к реакционной смеси. Реакция продолжается около 30 мин при 0-50 С и затем - всю ночь прн комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении из реакционной смеси и остаток экстрагируют 50 мл холодного эфира и 40 мл 1 н. соляной кислоты. Полученный эфирный слой экстрагируют дважды 20 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Водные экстракты объединяют и рН доводят до 1 н. соляной кислотой, экстрагируют дважды 30 мн и

20 мл эфира соответственно. Экстракты объединяют и промывают водой, су". шат над безводным сульфатом натрия и затем эфир отгоняют с получением

1,08 r маслянистого продукта. Маслянистый продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и фракции, содержащие нужный продукт, объединяют, используя смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 10: 1 с получением 630 мг коричневой маслянистой 4-(1-карбоксипропилиден)-1,3-дитиэтан-2«карбоновой киолоты.

Ядерно-магнитный резонансный спектр,(С ОС 1 )б"jppm):

46

818486

Пример 21. оси

5 у Я, 11 Н

И г СН25 ы

СООНсн t5

H0QCCH2iс=(i iСНСQNH

НООС

А. В 10 мл тетрагидрофурана растворяют 350 мг (4-1,2-бис(трет-бутоксикарбониг )этилиден) -1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты. После добавления

0 5 r 7P-амино-7й-метокси-3-(1-мвткл-твтразол-5-ил )тиомвтил- b -цефем-.4карбоновокислого бе из гидрилового эфира и 218 мг N,N -дициклогексилкарбодиимида реакция проходит около 2 ч при комнатной температуре. После отфильтрования осевшей й,й -дициклогвксилмочевины растворитель отгоняют кэ фильтрата и остаток подвергают хроматографии на колонке с силнкагелем и фракции, содержащие продукт, объединяют, причем используют сначала бензол и затем смесь бензола к этилацетата в объемном соотношении 9:1 в качестве элюента, и получают 120 мг бензгидрилового эфира 7 ;(4-(1,2-бис (трет-бутоксикарбонил)-эт лиден) -1,3-днтиэтан-2-кл) карбоксамидо-7о -метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил ) тиометил- b -цвфем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ядерно-магнитного резонансаа (C DC Ib ) У(рртл). .1,42"1,48 (18Н, (СН, ) С-);

2,58 (2Н, -CHg-);

3, 59 (,ЗН, -0 С Н3 );

3,8О (зн, И-СН );

4,36 (2Н, -СН - группы С, q)>

5,.

4,87 и. 5,69 (Н группы Сб и "- Сн-) 6,92 (1Н, -СН(сбHD ), );

7,2-7,6 (10Í, -СН (Сь Н5 )2 )

В. В 1 мп аииэола растворяют

115 мг продукта, полученного в стадии

A. После охлаждения раствора до температуры ниже 10ОС на водно-ледяной бане к раствору по каплям при температуре ниже 10 С добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания смеси около 1 ч при 5-1УС избыток трифторуксусной кислоты и анкзола отгоняют из реакционной смеси прк пониженном давлении и коьаатной температуре, остаток измельчают в порошок с 5 мл эфира с получением

73,7 мг 7g-(4"(1,2-дикарбоксиэтклиден ) -1, 3-дитиэтаи-2-ил1 карбоксамкдо-7 -мвтокск-3-(1-метилтетразол-5-кл) тиометил- Р-цвфвм-4 карбоновой кислощ.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (D>-DHS0)d (ppm);

3 94 (ЗН М СНЗ )

4,30 (2Н, -СН - группы Сз); ,20 б

НООССН С перекрывает пик ОИ50 г

-0CH> перекрывает пик воды.

Пример 23 (ссылочный). (сн3) соос

С С СНСООН (СН )3СООСН2С Г

K смеси 80 мл диметилового эфира диэтилвнгликоля: и 20 мл тетрагидрофурана добавляют 1,54 мл диизопропил20 амина и смесь охлаждают до -74 C на сухой лед-ацетоновой бане. Затем к смеси добавляют 6,86 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана и реакция проходит при температуре от

-72 до -74ОС. К реакционной смеси добавляют 2,3 r трет-бутил сукцината и реакцию далее проводят прн -74 С около 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 0,33% мл дисульфида углерода по каплям в течение около 15 мин и реакцию продолжают около 15 мкн при -74 С. Кроме того, к реакционной смеси по каплям добавляют при -71 С

3,43 мл 15%-ного раствора н-бутиллитий н-гексана в течение 20 мнн, и реакция продолжается около 20 мин при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 13 мин при -72 C 0,166 мл дисульфида углерода и реакция проводится около 17 мин при той же температуре.

Кроме того, к реакционной смеси до" бавляют по каплям в течение 10 мин при температуре ниже -71оС 1715 ья

153-ного раствора н-бутиллитий и-гек45 сана. И, наконец, к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 10 ьын

О, 083 мл днсульфида углерода и реакция продолжается около 20 мин при температуре от -72 до -74oC.

5() Также суспензию. дииодоацетата натрия, полученную заранее из 432 мг

50%-ного гидрида натрия .и 2,8 r дииодоуксусной кислоты в 20 мл диэтилен гликоля диметилового эфира, добавляют по каплям к реакционной смеси, полученной в описанной реакции, во время чего температура системы повышается с -74 до 640С. Затем температуре дают повыситься и после проведения реакции около 1 ч при О-5ОС смесь бб. перемешивают всю ночь при комнатной температуре для продолжения реакцик.

После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением коричневого осадка. Остаток смешивают с 50 мл эфира и 20 мл холодной 106818486

5,08 (1Н, Н группы С, );

10 6,93 (1Н, — СН(сь Н54

В. В смеси 10 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл анизола растворяют

300 мг продукта, полученного в стадии А, при охлаждении льдом. Раствор перемешивают около 1 ч при 15аC. Растворитель отгоняют иэ реакционной смеси при пониженном давлении и остаток смешивают с эфиром с последующим перемешиванием. Полученный оса20 док извлекают с помощью фильтрации и промывают эфиром с получением

170 мг 7р- 4-С(карбокси)(М-метилкарбамоил)метилен)-1,3-дитиэтан-2-ил -карбоксамидо-7И-метокси-3-(1-метилтетра2р зол-5-ил)-тиометил-ьЪ-цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (0 — DNSO ) д (pprn).

2,68 (ЗН CH NHCO †);

ЗО

3,42 (ЗН, СН О вЂ” );

N= N.

Н I);

Н

Г

Н группы Сь

3,94 ЗН, СН5— около 5,12 (2Н, 6

С СН вЂ )

5 о

A. К раств ору, полученному при раст вор ении 5 00 мг бе из гидрилов ого эфира 7 -амино-7,-метокси-3- (1-метил- 40 тет раз ол-5-ил ) тиоме тил-5 -цефем-4-карбоновой кислоты в 35 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям

500 мл 4- ((трет-бутоксикарбонил)(й-метилкарбамоил)метилен) -1,3-дитиэтаы-4

-2-карбоновой кислоты и с коло 400 мг

Н,N -дициклогексилкарбодиимида и смесь, перемешивают около 3,5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и образовавшийся остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем с получением

300 мг бензгидрилового эфира 7 -(4— ((карбокси)-(N-метилкарбамоил )метилен) -1,3-дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-7,-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил ) тиометил- >-цефем-4-карбоновой кислоты, используя смесь хлороформа и этилацетата в соотношении объемном

4:1 в качестве элюента. еО

Ядерно-магнитный резонансный спектр (С DC 1. ) Х(рр ф

1 52 (9Н, г С Н вЂ” );

2,83 (ЗН, CU NHCO †) 65

-ной серной кислоты и экстрагируют эфиром. Образовавшийся эфирный слой экстрагируют дважды 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия.

Полученный водный слой смешивают с

50 мл 10%-ной серной кислоты и экстрагируют 50 мл и 30 мл эфира. Эфирные экстракты объединяют и проьмвают дважды 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и эфир отгоняют с получением 1,83 r маслянистого продукта. Маслянистый продукт подвергают хроматографии на колон ке с силикагелем, используя 70 r силикагеля., в качестве элюента — сначала хлороформ, а затем смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении

50:1 и фракции, содержащие продукт, собирают с получением 700 мл 4- (1,2-бис-(трет-бутоксикарбонил}(-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Ядерно магнитный резонансный спектр (СOC1„„ )cp(ppv):

1,22 (18Н, 2 х (СН )З С вЂ” );

2,58 (2Н, — СН вЂ” );

4,91 (1H CH — )

S

Масс. спектр м/е: 362 И .

Приме р 22.

НОоб с=с снс бнзННОб И СН 5 1 Л4 г

COON

3,60 (5H, Сн, 0 — и — СН вЂ” группы С );

N= И

3,84 (ЗН, С,Н Н, I );. — и гS

4,82 (1Н, = С Сн-);

5г

Пример 24 (ссылочный) СН NHOC 5

С = С СНС00Н (сн ) соос

К 3 мл 15%-ного раствора трет-бутанол трет-бутилата калия добавляют

540 мг трет-бутил-N-метилмдлонамата и 12 мл безводного тетрагидрофурана с перемешиванием при комнатной температуре. После перемешивания смеси около 5 мин к ней добавляют по каплям 0,0935 мл дисульфида углерода с последующим перемешиванием около

10 мин .. Затем к смеси добавляют

1,5 мл 15%-ного раствора трет-бутанол трет-бутилата калия с последующим перемешиванием около 10 мин, 0,046 мл дисульфида углерода добавляют по каплям и перемешивают около

10 мин, такая же процедура повторяется с использованием О, 8 мл 15%-ного раствора трет-бутанол,трет-бутилата калия и О, 023 мл дисульфида углерод,.

49

818486

Затем суспензию дииодоацетата натрия, приготовленную отдельно при растворении 0,98 г диисдоуксусной. кислоты в

7 мя безводного тетрагидрофурана и добавлении 115 г 50%-кого гидрида натрия к раствору с перемешиванием при охлаждении, добавляют к описан" ной реакционной смеси с последующим перемешиванием около 1 ч при комнатной температуре для окончания реакции.

После этого растворитель отгоняют при нонил,енном давлении, к продукту добавляют 150 мл эфира и 50 мл 0,2 н. соляной .кислоты, охлажденной до ООС, и продукт экстрагируют эфиром, затем промывают дважды 50 мл воды. Эфирный слой экстрагируют 50 ип 2%-ного гидро- карбоната натрия и водный слой нейт.рализуют до примерно 7,5 рН 1 н.соляной кислотой и экстрагируют 100 мл эфира. К водному слою добавляют ,0,5 мл 1 н. соляной кислоты и .экст- Ш рагируют 100 мл эфира. Процедуру повторяют. Каждый эфирный экстракт подвергают хроматографии силикагелем в тонком слое, используя смесь ацетонитрила, этилацетата и воды в объемном соотношении 3г:1:1 в качестве элюента.

Фракции, содержащие продукт, объединяют, растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением

600 мг маслянистой 4- (трет-бутокси- ре

-карбонил ) метилкарбамоил (мЕтилен,) -

-1, 3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты.

Спектр ядерно-магнитного резонанса CI (pp ) .

1,52 (9Н» (СН ), С-.);

2, 84 (СН,. СН3й Н вЂ” );

4,83 (1Н, СН-)

5 .При ме р 23. . Путем той же процедуры, что и в примере 2 A и 2 В, используя 4 ((трет-бутоксикарбонил). (карбамоил)метилен)-4я

-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты и

7р-амино-7Фметокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил- 53-цефем-4-. карбоновокислого бензгидрилового эфира, получают 7(- )4-((карбамоил)(карбокси) метилен) -1, Э-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо-7сь-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил- Ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (О,-ОМ50)сР(рр ):

3,40 (ЗН, СНБΠ— группы С,, );

3,61 (2Н, -CHII- группы CII );

1 и - и

3 92 (ЭН, Н II ); б и

Снэ

4 30 (2Н, )

pp СН,—

5)11 (1ну

Н группы С и = СН-);

6,00 (1Н, — C00II);

7,50 (2Н, — СОйн );

9,60 (1Н, — СОИН б) -й

Формула изобретения

Способ получения 7б ;метокси-7ф-(4"замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-илкарбоксамидо)-3-(1-метилтетраэол«5«илтиометил)-Э-цефем-4-карбоновых кислот формулы (!) t

ОСН3

)-Со ц -14

СООН сн

3 где и — свободвая или замещенная в виде низшего алкильного Эфира, нитрила или амида карб- оксигруппа; и — атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа, карбокси (низший) алкил, низшая алкилтиогруппа, йизший алканоил, низший алкилсульфонил, сульфамоил, фенил, оксифенил, бензоил, свободная или эамещенная в виде низшего алкильного эфира, нитрила, амида или й-моноили й,й -ди-(низший алкил) амида карбоксигруппа, пиридил кали 2-метилтио-1,3,4-тиВ адиаэолил-5, о т л и ч а юшийся тем, что 7Р-амико-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы ()I) подвергают взаимодействию с 4-замеценный метилен-1,3-дитиэтан-2-карбоновой кислоты формулы (III) т б

GO0H 81848б

Составитель 3. Лапытова

Редактор С. Шевченко Техред С. Мигунова Корректор НсСтец

Тираж 443 Подписное

BHHHGH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1490/82

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4

51 где R и й" имеют указанные выше эна4 чения, или ее функциональным производным, в органическом растворителе при температуре от -50oC до комнатной.

Приоритет по признакам

28.07.77 при В" - свободная или замещенная в виде нитрила карбокси.— группа;

R — свободная или замешенная в виде амида или й-моно или N,И -ди- © -(ниэшнй алкил ) амида карбоксиГруппа.

02.02.78 при R "— свободная или замещенная в виде нитрила карбоксигруппа; йе — атом водорода, низший алкил, ннэшая алкоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, низший алканоил, низший алкнлсульфонил, сульфамоил, нитрил, фенил, оксифенил, бензоил, пиридил или 2-метил»1,3,4-тиадиаэолил-5.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 393239б, кл. 2б0-243 С, опублик. 1976.