Способ получения производного 7-метокси-1- оксадетиацефалоспо-рина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

2464302/ (22) Заявлено 250778 (21) 2641056/23»04 (23) Г3риоритет 24.0377 (32) 30. 04. 76

Р1)М. К.

С 07 D 498/04 //

A 61 К 31/535

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 50295/76 (33) Япония

Опубликовано 2305.81бюллетень Ио 19 (З> ДК547.867. .2.07(088.8) Дата опубликования описания 230581

Иностранцы

Масаюки Нарисада и Ватару Нага (Япония) (72) Авторы . изобретения

Иностранная фирма

"Сионоги энд Ко, ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО 7-ИЕТОКСИ-1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСПОРИPA оснз

I. 0CH3

I д, снсоин (СОВ э л

t сиз

Изобретение относится к способу получения производного 7-метокси-1-оксадетиацефаласпорина формулы l

I но/ 3 CHGONHi 0 и — Р

l соон и г сн28 н

О 1О

CQ0H

3 обладающего антибактериальными свойствами.

Известен способ получения аналогов 1$ цефалоспорина, имеющих в ядре кислород вместо серы, в частности 7-галоид-(или азидо- или амино-) 1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновых кислот взаимодействием N-(д,а1-дигалоидацетил)-4- 20

-алкоксикарбонил-1,3-оксазнна с фенилртутьгалогенндом с последующим термическим разложением М-(А-фенилмеркурио- е(4дигалоидацетил) -4-алкоксикарбонил-1,3-оксазина с образованием эфира 25 7-галоид-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты и, в случае необходимости, с последующим переводом 7-галанд- в 7-азидо- или 7-амино-производное или эфира в свободную кислоту. 30

Эти соединения обладают антибакт териальными свойствами Г1) °

Целью изобретения является синтез новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что соединение общей формулы II где Ar-n-защищенный оксифенил и СОВ и СОВ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой карбоксигруппу, незащищенную или защищенную, в виде эфира, такого, как бензиловый, днфенилметиловый, и-метоксибензиловый или трет-бутиловый, обрабатывают трифторуксусной кислотой, хлористым алюминием или соляной кислотой в среде растворителя при пониженной температуре.

Соединение формулы I в 4-8 раз . более активно по сравнению с соответ833161

1 ствующими (1-тиа)-цефалоспоринами .по своим антибактериальным свойствам.

Пример 1. В растворе 170 мг дифенилметил 78- Ь.-п-(п-метоксибензил) -оксифенил-&дифенилметоксикарбонилацетамидо3 -7- -метокси-3-(1-метил тетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа5

-3-цефем-1-карбоксилата в 3,5 мл метиленхлорида добавляют 0,35 мл анизола и 0,35 мл трифторуксусной кислоты при 0 С. Смесь перемешивают в течение 45 мин при 0 С. После выпаривания растворителя продукт растирают в порошок в простом эфире. В результате получают 91 мг 78-(*-n-оксифенил-А-карбоксиацетамидо)-7(;метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1- 15 оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного порошка. Выход близкий к расчетному, т.пл. 125-132 С (с разложением).

Пример 2. Аналогично приме- Щ ру 1 обрабатывают 1,45 r дифенилметил

78- Г .-n-(n-метоксибензил)-оксифенил м

- n-метоксибензилоксикарбонил-ацетидо1 -76-метокси-3-(i-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем- 25

-4-карбоксилата 4 мл анизола и 4 мл трифторуксусной кислоты в 8 мл метиленхлорида при 0 С в течение 40 мин.

В результате получают 79-(<-п-оксифенил-о -карбоксиацетамидо)-7d-метокси-3-,1-метилтетразол-5-ил)-тиометил(30 -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту с т. пл. 125-132 С (с разложением). Выход расчетный.

Пример 3. Врасжвор100мг дифенилметил 78- Гд.-(n-бензилоксифенил)-А-бензилоксикарбонилацетамидо—

-74-метокси-3-(1-метилтетразол-5»ил)-тиометил-1 оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата в 2 мл метиленхлорида 40 добавляют 0,2 мл анизола и 250 мг раствора хлорида алюминия в 1,2 мл нитрометана, при эхом осуществляется охлаждение льдом. После перемешивания в-течение 2 ч при охлаждении льдом и при комнатной температуре в течение 1 ч смесь выливают в смесь этилацетата и метанола в пропорции

5:1, промывают 2 н. соляной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.

Остаток промь1вают простым эфиром,. в результате получают неочищенную

78-(А-п-оксифенил-д-карбоксиацетами- до)-7d,-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

ИК". )„, 1970, 1719, 1632 см.

Пример 4. В раствор 1,20 г дифенилметил 78-(d.-n- (n-метоксибензил)-оксифенил-с -о-метоксибензилокси- ф0 карбонилацетамидо) -7d.-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата в 24 мп метиленхлорида добавляют

2,4 мп анизола и 2,58 r раствора хлорида алюминия в 12 мл нитрометана при О С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при

О С 100 мл сме,си выливают в холодный

5%-ный водный раствор бикарбоната натрия и фильтруют с целью удаления образовавшегося осадка. Фильтрат дважды промывают метиленхлоридом (2-х 100 мл), подкисляют 2 н.соляной кислотой до значения рН 2,60, а затем выливают в колонну, заполненную

60 мл высокопористого полимера HP-20, производимого фирмой "Мицубиси Кемикал

Индастри ЛТД". Колонну промывают

300 мл воды и элюируют метанолом.

Элюат концентрируют при комнатной температуре и обрабатывают активированным углем в метаноле. В результате получают 595 мг 78-(к=п-оксифенил-Ы-карбоксиацетамидо)-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде порошка, разлагающегося при 125«132 С. Выход 88,53.

Этот же продукт можно получить, если п-метиксибензиловый эфир заме нить бензиловым эфиром в-метоксибензилоксикарбоиил заменить бензилоксикарбонилом и/или дифенилметиловый эфир заменить бензиловым эфиром.

П р.и и е р 5. В раствор 359 мг

78-(о(-и-оксифенил-Ы-карбоксиацетамидо)-7d-метокси-3»(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем"

-4-карбоновой кислоты в 7 мл метанола добавляют 1,73 мл, раствора 2-этилгексаната натрия в 2 моль/л метанола при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом, перемешивают в течение 5 мин, фильтруют с отделением твердого остатка, который промывают этилацетоном и сушат. В результате получают 34:2 мг динатриевой соли 78-(Ы;и-оксифенил-4карбоксиацетамидо)-7с(-метокси-3-.

-(i-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1° оксадетиа-3-цефеМ- 4-карбоновой

-:.ислоты в виде бесцветного порошка с т.пл.(с разложением) не ниже 170. С. в д 88,8В.

ИК. }м йинмюс мисв 1768 1675,1608 см

;(УФ. РМ он 273 нм (6 ** 11100).

Пример 6. К5,65 граствора дифенилметилового эфира 78-(d-n-тетрагидропиранилоксифенил-(<дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7d-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл ацетона добавляют

1,25 мп б н.раствора соляной кислоты при 0"С в атмосфере азота, полученную смесь перемешивают при 0 С в течение

25 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с образованием 4,37 г дифенилметилового эфира 78-(d -n-оксифенил-((-дифенилметоксикарбонилацетамццо)-7а -ме833161

Формула изобретения

ОСна

1 и / 3 снсОкн — I

Фн сн И-1 11 !!

СООН

СООН. си д,- нсОв 0

Составитель 3. Латыпова

Техред Е. Гаврилешко Корректор Е. Рошко

Редактор В. Жйленко

Заказ 3681/70 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35-, Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4 токси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Аналогичным образом 970 г дифенилметилового эфира 78-(d.-n-тетрагидропиранилоксифенил-о(-, л-метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-7с метокси-3-(1метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-.öåôåì-4-карбоновой кислоты ! в 10 мл среде ацетона частично гидролизуют по тетрагидропиранильной эфир- 0 ной группе с помощью 0,,25 мл б н. раствора соляной кислоты при 0 С в течение 20 мин с образованием 820 мг кристаллического дифенилметилового эфира 78-(ñÑ-п-оксифенил-сб-и-метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-7(.-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Пример 7. К 100 мг раствора дифенилметилового эфира 78-(сФ.-n»три- 20 этилсилилоксифенил-А-и-метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-73метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 1 мл анизола добавляют р5

1 мл трифторуксусной кислоты при 0 С.

Полученную смесь перемешивают при

0 С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха.

Полученный остаток обрабатывают зо петролейным эфиром с образованием

52,5 мг 78-(d-n-оксифенил-4-карбоксиацетамидо)-7d, — Måòoêñè-3-(1-метил-тетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход

93%.

3S

Аналогично проводят реакцию между

100 мг дифенилметилового эфира

78-(d -n-трет-бутилдиметилсилилоксифенил-cl n-метоксибензилоксикарбонилацетамидо)-7Ы-метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 1 мл анизола и 1. мл трифторуксусной о кислотой при 0 С в течение 30 мин и обрабатывают петролейным эфиром 45 с образованием 51,4 мг идентичного продукта. Выход 91%.

Пример 8. К 200 мг раст.вора дифенилметилового эфира 78-(о(-:

-и-трет-бутоксифенил-о -трет-бутокси- 50 карбонилацетамидо)-7о -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2 мл анизола добавляют 300 мг хлористого алюминия при -20 С и перемешивают при 0 С в течение 1 ч.

Реакционную смесь разбавляют 4 мл этилацетата, перемешивают в течение

15 мин и подкисляют 0,2 мл бн. раствора соляной кислоты в 2 мл воды, а отделившийся органический слой промывают насыщенным раствором рассола и экстрагируют 5%-ным раствором бикарбоната натрия. Зкстрактный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с образованием 98 мг 78-(Ф-и-оксифенил-А-карбоксиацетамидо)-7сЬ-метокси-.

-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 753.

Способ получения производного

7-метокси-1-оксадетиацефалоспорина формулы 1 отличающийся тем, что соединение формулы 3.1 сов

I

ОО8

3 в которой Аr - n-защищенный оксифенил и СОВ и СОВ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой каждая карбоксигруппу, незащищенную или защищенную в виде эфира, такого как бензиловый, дифенилметиловый,п-метоксибензиловцй или трет-бутиловый, обрабатывают трифторуксусной кислотой или хлористым алюминием или соляной кислотой в среде растворителя при пониженной температуре.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ 92219601, кл. 12 р, 4/01, опублик. 1972.