Способ получения производных - -( -амино- -тиазолил)- - алкоксииминоацетамидо - -( - тиадиазол- -илтиометил)цеф- - em-- карбоновой кислоты или их солейс щелочными металлами, b виде син-изо-mepob

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (ii)841 590

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)м К 3 (22) Заявлено 1402.78 (21) 2578251/23-04

C 07 D 501/06

С 07 0 501/36//

A 61 К 31/545 (23) Приоритет— (32) 18. 02. 77 (31) 7704745 (33) франция

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 230681. Бюллетень ¹ 23

Дата опубликования описания 23Л681 (53} ПЖ 547. 869. 1..07(088.8) Иностранцы

:Рене Эйме и Андре Люц (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-Я -(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-АЛКОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО)-3†(1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ)ЦЕФ-З-ЕМ-4-KAPBQHQBOA КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ

МЕТАЛЛАМИ В ВИДЕ СИН-H3ONEPQB

2 и R2

СН,- -Ц,К

Сог 4

К К

СН,- - (К

О СО Н

Изобретение относится к способу получения новых антйбиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксииминоацетамидо)-3-(1,2,4-ти5 адиаэол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты или их солей с щелочными металлами в виде син-изомеров, которые могут найти применение в медицине в качестве леКарственных средств.

Известен способ получения син-изомеров 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксииминоацетамидо -3-ацетокси- 15 метилцеф-3-ем-4-карбоновых кислот или их солей, в частности с щелочными металлами, взаимодействием 7-аминоцефалоспорановой кислоты й-защищенной 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкокси-2Р иминоуксусной кислотой или с eq реакционноспособным производным. 3TH со единения являются антибиотиками (1).

Цель изобретения — расширение 25 арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается путем известной реакции ацилирования 7-аминоцефалоспорановой кислоты при помощи спо- 30 соба получения производных 7- f2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксииминоацетамидо -3- (1,2,4-тиадиазол-5-илти ометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты формулы I

КН

5 к О

C-NH

П и в виде син-изомеров, где R — С -С алкил;

R> — метил или метоксигруппа;

А — атом водорода или щелочного металла, например натрия, который заключается в том, что соединение формулы П

841590 где Rg имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы М А„ со и и ои, 10 в виде син-иэомера, где R èìååò указанные значения,, R — тритил, или с ее реакционноспособным производным, в среде хлорсодержащего органического растворителя или смеси 1 растворителей при температуре от О до минус 10 С с последующей обработо кой образующегося продукта агентом кислого гидролиза и выделением целевого продукта в виде свободной кисло-.ъп ты или ее соли с щелочным металлом, например натрием.

Соединения формулы Т могут существовать также в виде конфигурации, описываемой формулой

МН

5 и с .,„,и -и

0R сн,-S4

2 o где R R и А имеют указанные знаI чения.

Соединение формулы П обрабатывают функциональным проиэводным кислоты формулы Ш, например ангидридом или хл оран гидри дом кислоты. Ан гидрид может быть образован непосредственно в ходе данного процесса путем химического воз — 40 действия хлорформиата изобутила или дициклогексилкарбодиимида на кислоту.

Можно также использовать другие галоидангидриды или другие ангидриды, образуемые непосредственно в ходе дан-45 ного процесса путем химического воздействия на кислоту другого алкилхлорформиата, диалкилкарбодиимида или другого дициклоалкилкарбодиимида.

Реакцию соединения формулы П с га- 0 лоидангидридом кислоты формулы tTI илис ангидридом,который образуется с хлорформиатом изобутила, проводят в присутствии агента, носящего основной характер В качестве такого агента можно испольэовать, например карбонат щелочного металла или третичное орга-, ническое основание, такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламин, например триэтиламин.

Данная реакция протекает в таком 60 растворителе или смеси растворителей как метиленхлорид или хлороформ.

В качестве агента кислого гидролиза используют муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту, Эти 65 кислоты могут использоваться в безводном состоянии,или в виде водных растворов.

Соли соединений формулы Т получают, например путем воздействия на эти кислоты неорганических оснований, таких как гидрат окиси натрия или гидрат окиси калия, бикарбонат натрия или ацетат натрия.

Получение солей осуществляют преимущественно в среде растворителя или смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон. Соли могут быть получены в аморфном или кристаллическом состоянии.

Продукты общей формулы Т обладают высоким антибиотическим действием, с одной стороны на грамположительные бактерии, такие как стафилококки, стрептококки и особенно на стойкие к пенициллину стафилококки, и с другой стороны на грамотрицательные бактерии, особенно на колиподобные бактерии, бактерии рода Клебсиелла, Сальмонелла и Протеус.

Соединения формулы Т можно использовать для приготовления фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного компонента по крайней мере один из этих оксидов. Композиции могут быть введены в организм через рот, через прямую кишку, парэнтерально, посредством внутримышечной инъекции или использоваться локально. путем нанесения их на определенный участок кожи или на слизистую оболочку.

Вводимая доза препарата изменяется в зависимости от характера заболевания,причины заболевания, способа введения в организм препарата и типа соединения. Доза препарата, вводимого в организм человека через рот, может составлять от 0,250 до

4 r в д еeнHlь, или при вводе этого пре.парата путем внутримышечной иньекции

0,500-1 r в день.

Пример 1. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил) цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А. 7-(2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо —

-3-(3-метокси-1,2,4-тиадиазолил-5-илтиометил)-цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

К 3 36 r син-изомера натриевой соли 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоуксусной кислоты добавляют бО мл хлорида метилена и

10 мл 2-нормальной соляной кислоты.

Смесь декантируют, промывают водой, подсушивают и доводят до полного сухого состояния. Таким образом получают свободную кислоту.

Полученный остаточный продукт растворяют в 30 iil хлористого метилена

841590 и в раствор вводят 950 г дициклогек.силкарбодиимида. Перемешивают в течение одного часа, образуемый осадок .отжимают на фильтре (750 мл дициклогексилмочевины). Фильтрат охлаждают до температуры минус 10 С и добавляют в виде одной порции раствор 1,36

7-амино-3-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол- -илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 13 мл хлороформа и

1,3 мл триэтиламина. Эту смесь до водят до комнатной температуры, промывают 2-нормальной соляной кислотой затем водой, высушивают, фильтруют, доводят до сухого состояния, в резул тате чего получается 4,8 г сырого продукта. Этот продукт очищают методом хроматографии, используя 500 r двуокиси кремния и осуществляя элюирование смесью ацетон-вода (90 -10Ъ)

Таким образом выделяют 1,6 r очищенного продукта с показателем Rg = 0,4

Этот продукт вторично очищают хроматографическим методом, используя

160 г двуокиси кремния. В конечном итоге получают 1,1 г чистого продукта.

Стадия В. 7- (2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо(-3-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Водный раствор муравьиной кислоты концентрацией 50Ъ в количестве

5,$ мл нагревают при температуре

55 С. К раствору добавляют 1,1 г продукта, полученного в стадии А, и .нагревают смесь в течение 25 мин при температуре 55-60"C. Осадок трифенилкарбинола (390 г) отжимают на филь тре. Czльтрат высушивают, загущают в этаноле, отжимают на фильтре, промывают в этаноле,высушивают, получая при этом 470 мг продукта. Этот продукт снова разводят в воде, затем отжимают на фильтре и высушивают. Получают

330 мг желаемого продукта.

Элементный анализ.

Вычислено,Ъ: С 37,56, Н 3,115

С4> Н<У. М70Ь54

Найдено, Ъ : С 37,4; Н 3,2

УФ-спектр (в смеси этанол-соляная кислота 0,1 нормальнаяJ)

Перегиб =240 нм E„ =.310 F =17000

Максимум =270 нм E„ =423 Е =23000

Перегиб =280 нм Е =403

Син-изомер натриевой соли 2-(2-триэтиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, используемый в качестве исходного продукта в примере 1,получают следующим образом.

Стадия A. -Хлор-d-метоксииминоацетилацетат этила. 4 -Хлор-d-оксииминоацетилацетат этила в количестве 22,5 r смешивают со 100 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают на ледяной бане и медленно добавляют к ней при одновременном перемешивании свежий раствор диазометана (21,6 г/л) 275 мл. Контактирование смеси с укаэанным раствором продолжается в течение пяти минут и избыточный диазометан разлагают посредством гидрата окиси алюминия. Продукт концентрируют, затем очищают с г использованием двуокиси кремния и осуществляя элюирование хлоридом метилена. Получается 11,93 г желаемого продукта.

Стадия В. 2-(2-Амино-4-тиазолил)—

-2-метоксиимийоацетат этила.

Смешивают 1 г у-хлор-d-метоксииминоацетилацетата этила в 3 мл абсолютного этанола с 0,42 г измельченной тиомочевины. Смесь перемешивают

15 при комнатной темпера1 уре в течение

2 ч. Затем ее разбавляют 60 мл диэтилового эфира, образованный хлоргидрат кристаллизуют, перемешивают, отжимают на фильтре, промывают диэтило5.щ вым эфиром и высушивают. При этом получается 685 мг хлоргидрата. Этот продукт растворяют в 4 мл воды при температуре 50 С, добавляют уксуснокислый калий до достижения pH = 6, свободный амин при этом кристаллизуется.. Продукт отжимают на фильтре, промывают водой и высушивают. В результате получают 270 мг син-изомера (с Т щ 161 С ).

Стадия С. 2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетат этила, син-изомер.

Продукт, полученный в предыдущей стадии, в количестве 4,6 r растворяют при температуре 30 С в 92 мл хлорис0

35 того метилена. Раствор охлаждают до минус 10 С, добавляют 2,9 мл триэтиламина, снова охлаждают до минус 35 С, о добавляют в течение 15 мин 6,1 г тритилхлорида, доводят температуру до

40 комнатной в течение 2,5 ч. Продукт промывают водой, затем 0,5-нормальной соляной кислотой и водным раствором уксуснокислого натрия, высушивают, концентирруют, растворяют в диэтиловом эфире, снова концентрируют, растворяют в метаноле, добавляют воду и диэтиловый эфир, кристаллизуют, отжимают на фильтре, промывают. диэтиловым эфиром, в результате чего получают 6,15 r желаемого продукта с Т п 120 С.

Стадия D. Натриевая соль 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, син-изомер.

Сложный эфир, полученный в стадии

С, в количестре 7,01 г растворяют в

35 мл диоксана. Этот раствор нагревают до 110 С в масляной бане и доо бавляют к нему в течение 5 мин 9 мл

2-нормального гидрата окиси натрия, 60 в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником при одновременном перемешивании. Кристаллизуется натриевая соль. Ее охлаждают, отжимают на фильтре, промывают диоксаном, затем

65 диэтиловым эфиром и получают партию

841590 соли в количестве 5,767 r. Маточный раствор концентрируют и получают вторую партию соли в количестве 1,017 r, общий выход натриевой соли составляет 6,784 г.

7-Амино-3-(3-метокси-1 2 4-тиадию r

5 азол-5-илтиометил) цеф-3-ем-4-карбо новую кислоту готовят следующим образом.

Стадия A. 3-Метокси-5-меркапто-1,2,4-тиадиазол.

Суспензию 6,16 г измельченного гидросульфида натрия в 300 мл- этанола охлаждают до 0 С и добавляют к ней по каплям 15 r З-метокси-5-хлор-1,2, 4-тиадиазола. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 0 С, 15 затем выдерживают в течение ночи при охлаждении льдом, фильтруют, промывают метиленхлоридом, в результате чего получают 13,6 г кристаллизованной смеси. Эту смесь подвергают хро- 2() матографическому разделению с использованием двуокиси кремния и осуществляя элюирование смесью хлороформметанол (95-5Ъ) . Поскучают 3 г заданного продукта (Rg= 0,35). Эти 3 г продукта растворяют в 150 мл метиленхлорида при нагревании..Смесь фильтруют и концентрируют до начала кристал-. лизации и вновь выдерживают в течение ночи при охлаждении льдом. Затем эту смесь отжимают на фильтре, промывают метиленхлоридом, сушат и получают в сумме 2,6 г желаемого продукта с .Т 146 C.

Стадия В. 7 -Амино-3-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5 -илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота.

Смешивают 2,72 r 7-аминоцефалоспорановой кислоты с 27 мл дистиллированной воды, 840 мг бикарбоната натрия и

1,48 г З-метокси-5-меркапто-1,2,4- 4()

-тиадиазола в атмосфере азота. Эту смесь перемешивают при 60 С в течение 5 ч, добавляют 0,74 г 3-метокси-5-меркапто-1,2,4-тиадиазола, перемешивают в течение 2 ч при 60 С, под0 кисляют до величины рН = 4, используя уксусную кислоту, промывают водой, затем ацетоном, высушивают и получают в результате 2,2 r сырого продукта..Этот продукт очищают, растворяя его в растворе бикарбоната натрия, .обрабатывают сажей и фильтруют. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой, отжимают на фильтре, промывают в воде и в ацетоне, высуШивают и в результате получают 1,3 r желаемого продукта.

Пример 2. 7-(,2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-3-(3-метил-1,2,4-гиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Стадия А. 7- (2-(2-Тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо13-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-илтис- 65 метил)цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

К 2,7 г син-изомера натриевой соли 2-(2-тритиламино-1,2,4-триазолил)—

-2-метоксииминоуксусной кислоты добавляют 60 мл метиленхлорида и б мл

2-нормальной соляной кислоты. Смесь декантируют, промывают водой, подсушивают и доводят до полного сухого состояния.

Маслянистый остаточный продукт растворяют в 30 мл метиленхлорида и добавляют 690 мг дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение одного часа прй комнатной температуре, затем образующийся осадок дициклогексилмочевины отжимают на фильтре, в результате чего получают 570 мг продукта.

Продукт охлаждают до минус 10©С и добавляют в виде одной порции 1г

7-амино-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 10 мл метиленхлорида и 1 мл триэтиламина. Понижают температуру до комнатной в те" ние полутора часов.

Продукт промывают нормальной соляной кислотой, затем водой, высушивают, фильтруют, доводят до полного сухого состояния. Остаточный продукт растворяют в 10 мл диоксана и 1 мл воды, и к этому раствору добавляют 3 мл бикарбоната натрия в виде насыщенного раствора. Смесь перемешивают в течение 30 мин, часть исходной натриевой соли кислоты осаждается. После отжатия на фильтре и сушки получают 580 мг продукта. Фильтрат доводят до сухого состояния, растворяют в 20 мл метиленхлорида, промывают водой, нормальной соляной кислотой, сушат, фильтруют и доводят до полного сухого состояния. Получают 1,95 r жеЛаемого продукта. Этот продукт загущают в диэтиловом эфире, отжимают на фильтре, высушивают, в результате чего получается 1,7 г очищенного продукта. Далее этот продукт подвергают хроматографической обработке с использованием

450 г двуокиси кремния и осуществляя элюирование смесью ацетон-вода (9010%) . Получают 1,2 г желаемого продукта, который .растворяют в 4 мл этилацетата. Продукт выпадает в осадок при добавлении нескольких миллилитров диэтилового эфира. В конечном итоге получают 940 мг чистого продукта.

Стадия В. 7-(2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)— цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, синизомер.

Водный раствор муравьиной кислоты концентрацией 50Ъ в количестве 4 мл нагревают.до 55 С. К этому раствору гO добавляют 940 мг продукта, полученного в примере 3. Перемешивают 20 мин при 55 С, трифенилкарбинол отжимают, О

841590

10 промывают водой .и ° в результате получают 340 мг продукта с Тя 158 С.

Фильтрат доводят до сухого состояния, осажденный продукт разбавляют

3 мл этанола . Затем продукт отжимают на фильтре, промывают этанолом, а потом диэтиловым эфиром, высушивают . и получают 415 мг желаемого продукта.

УФ-спектр в системе этанол-cozaHaq кислота (0,1-нормальная)

Перегиб = 234 нм Е = 325 Е= 17000 .Максимум=269-270 нм E, = 525 С 27500

Перегиб, = 280 нм Е4 = 488

Используемую в качестве исходного продукта в примере 2 7-амино-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту приготав- 15 ливают следующим образом.

2,72 r 7.-аминоцефалоспорановой кислоты смешивают с 27 мл дистиллированной воды и 0,84 г бикарбоната натрия в атмосфере азота. При этом до- Qp стигается частичное растворение. К смеси добавляют 1,45 г 3-метил-5-меркапто- 1,2,4-тиадиазола. Смесь перемешивают в течение 4 ч 30 мин при

60-70 С. Эту смесь подкисляют уксус-. ной кислотой до достижения величины рН = 4. Отжимают, промывают водой, ацетоном, затем диэтиловым эфиром, высушивают, в результате чего получается 2,4 r продукта.

Пример 3. Соль натрия 7- (2- З (2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо) -3- ((З-метокси-1,2,4-тиадиазолил-5-ил)-тиометил) цеф-Ç-ем-.4-карбоновой кислоты, син-изомер.

К 200 r продукта, полученного в примере 1, добавляют 0,1 Н раствор едкого натра и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 10 мин, испаряют под вакуумом при температуре, не превышающей 4р

30 С, и .выделяют соль натрия. Температура разложения соли 250-260 С.

Пример 4. Соль натрия 7-I2†(аминотиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо1-3- ((З-метил-1,2,4-тиадиазол- 45

-5-ил) -тиометил цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

К 50 мг продукта, полученного в примере 2, добавляют 0,1 Н раствора едкого натра, полученную смесь выдер;::ивают при комнатной температуре в течение 10 мин, испаряют под вакуумом при температуре, не превышающей.

30 С, и выделяют целевую соль натрия.

Температура разложения; составляет

250 С. 55

Формула изобретения

МНЯ

5 и (СОИ

H в виде син-изомера, где R — имеет указанные значения, R — трнтил, 4

d0 или с ее реакционноспособным производным, в среде хлорсодержащего органического растворителя или смеси растворителей при температуре 0 минус 10 С с последующей обработкой

65 образующегося продукта агентом кисП р н м е р 5. Готовят препарат для инъекции состава 7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо3-3-(. (З-метокси-1,2,4-тиадиаэол, -5-ил) -тиометил) цеф-3-ем-4-карбоно" вая кислота, син-иэомер (500 мг), стерильная вода (до 5 смг).

Пример б. Готовят препарат для инъекции состава 7 — (2-(2-амино-4-тиазолил)-?-метоксииминоацетамидо J-3- г.(З-метил- 1,2, 4-тиадиазол-5-ил ) -тиометил цеф-3- ем-4-карбоновая кислота, син-изомер (500 мг), стерильная вода (до 5 см ) .

Пример 7. Готовят желатино вые капсулы состава 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -g- ((З-метокси-1,2,4-тиадиазол— 5- ил ) — ти смет ил) цеф-3-ем-4- карбоновая кислота, син-иэомер (250 мг), наполнитель для.получения готовой ампулы (400 мг).

Способ получения производных

7- I2-(2-амико-4-тиазолил)-2-алкоксииминоацетамидо)-3-(1,2,4-тиадиазол-5-илтиометил)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты формулы I в виде син-изомеров, где В4 — С, -С4 алкил;

R> — метил или метоксигруппа;

А — атом водорода или щелочного металла, например натрия, отличающийся тем,что соединение формулы П где 82имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы ill

841590

Составитель 3 .Латыпова

Редактор А.Шишкина Техрс д А. Бабинец Корректор О.Билак

4876/85 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 лого гидролиэа и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее соли с щелочным металлом, например натрием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

9 2439118/23-04, кл. С 07 D 501/34, 1976