Способ получения гидантоиновых произ-водных или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскик
Сециапистическия
Республик
С 07 0 233/72//
А 61 К 31/415 (23) Приоритет (31) 5 3-71 2 36
Государственный комитет
СССР ио делам изобретений и открытий
Опубликовано 150781.Бюллетень Но 26
Дата опубликования описания 15.0781 (53) УДК 547. 783..07 (088. 8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Дзин-Емон Кониси (Япония) Иностранная фирма
"Ниппон Зоки Фармасьютикал Ко, ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДАНТОИНОВЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Ят - e-x
Изобретение относится к способу получения новых гидантоиновых произ. водных формулы
ЯН БН 10
О где хотя бы один из радикалов R<, к и R означает группу, отличную от водорода и могут быть одинаковыми или различными и оэна ают водород, галоген, алкильную группу, юксиалкильную группу, галоидалкильную группу или группу формулы OR, где R означает водород, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, аралкильную группу или атом щелочного металла, а Х означает алкильную группу, тиенильную группу или группу общей формулы где йй, йб и R, которые ь огут быть одинаковыми илй различными, означают водород, галоген, алкильную группу,оксиалкильную группу,галоидалкильную группу или группу формулы Ойт (причем R имеет то же самое значение, то и выше) или к их солям, обладающим биологической активностью.
Известен способ образования гидантоинового цикла взаимодействием кетонов с цианистым калием и карбонатом аммония при 40-200оС $1J.
Цель изобретения — синтез новых гидантоновых производных, обладающих биологической активностью, Поставленная цель достигается способом получения гидантоиновых производных путем взаимодействия соединения общей формулы где Й4, R, R H X имеют указанные значения, с цианидом и карбонатом аммония, бикарбонатом аммония или их смесью, с выделением целевого
847916 продукта в свободном виде, или в слу» ф чае необходимости, деалкилированием, или деарилированием, или выделе. иием в виде соли.
Эти цианиды и соединения аммония, как правило, используют в избытке по сравнению с кетонами.
В качестве растворителя можно использовать, например, метанол, этанол, пропанол, этилацетат, диоксан, морфолин, формамид, ацетамид или диметилформамид. Можно также ис- пользовать смеси растворителей с водой или водные растворители.
Температура нагрева обычно 40-200 C а время нагревания 1-100 ч. Температуру и время можно подобрать соответственно исходным материалам и растворителю.
Реакцию деалкилиронания можно провести за сравнительно короткий период времени, например, посредством реакции соединения с безводным хлористым алюминием в существенно безводном растворителе, таком, как бензол или толуол.
Реакцию деаралкилирования можно осуществить, контактируя соединение с водородом н присутствии катализатора. Например, реакцию можно осуществить, давая нозможность соединению абсорбировать газообразный водород н присутствии палладия — на угле в растворителе, таком, как диоксан или т.п.
Соедийения по предлагаемому изобретению можно выделить или очистить известными способами. Целевой продукт можно получить повторным осаждением и/или перекристаллизацией при использовании подходящего растворителя. Кроме того, можно осуществить необходимые обработки, такие, как обесцвечивание. Полученные таким образом соединения можно идентифицировать посредством измерения точек плавления, ИК-анализа, элементарного анализа и т.п.
Пример 1„ 2,0 г 2-(4-оксибензоил)-тиофена нагревают вместе с 5,3 г цианида калия, 17,1 r карбоната аммония, 20 мл формальдегида и 10 мл воды в бомбе иэ нержавеющей стали при. периодическом перемешива. нии при 120оС в течение 72 ч. Реакционную жидкость подкисляют до рН 4 с помощью концентрированной соляной кислоты, а затем смешивают с водой, о, получив осадки. Полученные таким об-. разом осадки промывают водой, отфильтровывают и экстрагируют этанолом пока они горячие. Экстракт нагревают с обратным холодильником вместе с небольшим количеством активиронанного угля, отфильтровывают, пока он горячий, а затем охлаждают, получая
2,0 г 5-(4-оксифенил)-5-(2-тиенил)—
-гидантиона в виде белых кристаллов.
Пример 2. 55,3 г 3-хлор-4,4-диметоксибензофенона, 65,1 г цианида калия, 96 г карбоната аммония и 94,8 r бикарбоната аммония загружают в автоклав вместе с 500 мл формамида и 100 мл воды и всю смесь нагревают при перемешинании при
120оС в течение 48 ч. Реакционную жидкость подкисляют концентрированной соляной кислотой, смешивают с
f5 водой и останляют стоять н.холодном месте на ночь. Полученные таким образом осадки промывают водой и отфильтровывают. Остаток от фильтрова ния растворяют в 80%-ной этанольной
2О воде при нагревании, обесцнечинают активиронанным углем и перекристаллизовывают из зтанол-хлороформа, получая 40,0 г белых кристаллов
5-(3-хлоро-4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-гидантоина.
Пример 3. 34,5 r 4,4-диметокси-3-метилбензофенона, 66,7 г .цианида калия и 232,2 r бикарбоната аммония нагревают при перемешинании до 120оС вместе с 500 мл формалина и 100 мл воды в автоклаве. Через
72 ч реакционную жидкость подкисляют концентрированной соляной кислотой, смешивают с водой и останляют стоять н течение ночи. Полученный таким образом осадок отфильтровывают. Осадок растворяют в ацетоне, обесцнечивают актинированным углем при нагревании и перекристаллизовынают из смеси гексан-ацетон, получая 22,7 г бе40 лых кристаллов 5-(4-метокси-3-метилфенил) -5- (4-метоксифенил) -гидантоина .
Пример 4. 100 г 4,4-диоксибензофенона, 152,1 r цианида калия и 426,3 г карбоната аммония нагрева45 ют при перемешивании до 120 С нмесР те с 750 мл формамида и 150 мл воды в автоклаве в течение 48 ч.
Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, смешивают с водой и оставляют стоять на ночь. Полученный таким образом осадок отфильтровывают. Осадок обесцвечивают активиронанным углем и перекристаллизовывают из 50% метанола, получив 111,4 r белых кристаллов
5,5-бис(4-оксифенил) -гидантоина.
Пример ы 5-28. Соединения получают по примерам 1-4.
Соединения по примерам 1-28 указаны в табл. 1.
847916
Таблица1
Ю
5-(4-оксифенил)-5-(2-тиенил)гидан- 287-289 74,1 тонн (с разложением) 5-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-гидантоин 193-195 54,9
5- (4-метркси-3-метил нил) -5- (4-метоксифенил)-гидантоин 222-224. 51,9
5,5-бис(4-оксифенил) -гидантоин 310 312 . 83,9 (с разложением) 90,3
56,2
278-279
290-294 (с разложением) 313-315,5 73,2
267-269 43,0 (с разложением) 9 5,5- бис(2-пропоксифенил)-гидантоин 201-203
49,1
10 5,5-бис(4-пропоксифенил)-гидантоин 149-150
74,2
11 5-(4-оксифенил)-5-(4-метоксифе- 297-298 61,3 нил) — гидантойн (с разложением) 12 5,5-бис(2-бенэилоксифенил)-гидантоин 239-241
68,9
236-238 72, 2
246-24 9 (с раэложением) 58,6
5-(2,4-диметоксифенил) -5-(4-метоксифенил)-гидантоин 215-217
5-(3,4-диметоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-гидантоин 224-227
5,5-бис(3,4-диоксифенил)-гидантоин
54,8
95,2
265 (с разложением) 15,2
18 5,5-бис-(2,4-диметоксифенил)-гидантоин 222,5- 224 35,2
71,5
8,4
268-271 69,6
130-133 72,2
5 5 †(4-фтарофенил)-5-фенилгидантоин
6 5"(2-оксифенил)-5-фенилгидантоин
7 5 †(4-оксифенил) -5-фенилгидантоин
8 5,5-бис(3-оксифенил)-гидантойн
5,5-бис(4-метилфенил)-гидантоин
5-(3,4-диоксифенил)-5-(4-оксифенил)-гидантоин
19 5,5-бис(3,4-диметоксифенил)-гидантоин
20 5,5-бис(4-окси-З-оксиметилфенил)гидантоин
21 5,5-бнс(Ъ-оксиметил-4-метоксифенил)-гидантоин
22 5-(2,3,4-триметоксифенил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)-гидантоин
247,5248,5
233-234 (с разложением) 847916
Продолжение табл. 1
23 5,5-бис(3,4,5-триметоксифенил)—
-гидантоин 220-223 69,7
24 5-этил-5-(4-оксифенил)-гидантоин 266-269 71,0
25 5-этил-5-(2-оксифенил)-гидантоин 218-219 32,7
26, 5-(3-фторо-4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-гидантоин
204-205 44,2
27 5-(2-хлоро-4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-гидантоин
151-153 25,0
28, 5-(3,5-дихлоро-4-метоксифенил)-5†(4-метоксифенил)-гидантоин 250-251 38,8
29 5,5-бис(2-оксифенил)-гидантоин
242 (с разложением) 0,7
30 5 †(4-окси-3-метилфенил)-5 †(4-оксифенил)-гидантоин
288-290 93,3 (с разложением) 31 5-(2,4-диоксифенил)-5-(4-оксифенил)-гидантоин
229-231
51,4
95,8
32 5-(3,4-диоксифенил)-5-(4-оксифенил)-гидантоин
248-249 (c разложением) 33 5-(3-хлоро-4-oxcwgeH ) -5-(4-оксифенил)-гидантоин
306 (с разложением) 86,2
34 5,5-бис(2,4-диоксифенил)-гидантоин 214-216 (с разложением) 7,4
35 5, 5-бис (3, 4-диоксифенил) -гидантоин
36 5, 5-бис (3, 4, 5-триоксифенил) -гидантоин
266
65,5
91,2
308 (с разложением
Пример 29. 11,0 г 5,5-бис(2-бензилфенил)-гидантоина (пример
L2) восстанавливают в 150 мл диокса.йа в присутствии 2 г палладиево- 20 угольного катализатора в автоклаве яри давлении водорода 10 кг/см при комнатной температуре. После окончания поглощения водорода всю смесь нагревают при 80 С и давлении водорода 10 кг/см в течение 5 ч.
Реакционную жидкость отфильтровывают, чтобы удалить катализатор и концентрируют под пониженным давлением, и полученный осадок отфильтровывают, Продукт перекристаллизовывают из сме- ЗО си ацетон-хлороформ, получая 3,4 r
5,5-бис(2-оксифенил)-гидантоина в виде белых крис аллов.
Пример 30. 9,8 г 5-(4-метокси-3-метилфенил)-5-(4-метоксифе- 35 нил)-гидантиона (пример 3) суспендируют в 600 мл толуола. Полученную суспензию смешивают с 40,0 r безводного хлористого алюминия, нагревают до 80 С и перемешивают в течение
3 ч. Реакционную жидкость оставляют остывать и выливают в смесь разбавленной соляной кислоты и льда, а затем разбавляют бензолом. Полученные остатки промывают и растворяют в метаноле. Раствор нагревают вместе с активированным углем и отфильтровывают в горячем состоянии. Фильтрат смешивают с водой и оставляют стоять в холодном месте, получив при осаждении 5 †(4-окси-3-метилфенил)-5-(4-оксифенил)-гидантоин в виде белых зернистых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают и высушивают.
Выход 7,5 г.
Пример ы 31-36, Соединения получают по примеру 30.
Соединения по примерам 29-36 указаны в табл. 2.
Т а б л и ц а 2
847916
Формула изобретения
30,с
Составитель Г. ЖУкова
Техред C. Мигунова Корректор М.Коста
Редактор Е.Дорошенко
Заказ 5548/88 Тираж 443 Подписное
ВНИИНИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Способ получения гидантоиновых производных общей формулы »
Ь я о где хотя бы один из радикалов R, и и R означает группу, отличную от водорода и могут быть одинаковыми или различными "и означают водород„ галоген, алкильную группу, оксиалкильную, галоидалкильную. группу или группу формулы OR>, где R означает водород, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной .цепью, аралкильную группу или атом щелочного металла, Х означает алкильную группу, тиенильную группу или группу общей формулы II где R4, R> и Йь, котоРые могУт быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, алкильную группу, оксиалкильную группу, галоидалкильную группу или группу формулы
OR>, где R имеет Укаэанные значения, или их солей, о т л и ч а юшийся тем, что Соединение общей формулы III
15 где Й, R <, R> и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с цианидом и карбонатом аммония, бикарбонатом аммония или их смесью, с выделением целевого продукта
;Щ в свободном виде, или, в случае необходимости, деалкилированием или деаралкилированием или выделением в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. N., И.Л., 1961, т. 5, с. 204.
