Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3- цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскик
Социалистических
Республик
<н856388 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.02.78 (21) 2578100/23-04 (23) Приоритет — (32) 11. 02.77 (51)М. Кл.
С 07 0 501/06
С 07 0 501/36//
A .61 К 31/545
Государственный комитет
СССР оо делам изобретений и открытий (33) Италия (3т) 20173А/77 (53) 7+K 547. 869. 1. .07((}88.8) Олубликовано150881. Бюллетень М 30
Дата опубликования описания 15д881
Иностранцы
Джулиано Наннини, Этторе Перроне, Дино ри о, Джузеппе Мейнарди, Джизеила Монти, Аль рта Бьянчи,„
Анджело Форджоне и Карло Конфалоньери (Италия)
Иностранная фирма
"Фармиталия Карло Эрба С.п.A .». (Италия) (72) Авторы изобретения
I!!
1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫЩЕННЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ 7-АЦИЛАМИДО-3-ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ
ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЦЕЛОЧНЫИИ
МЕТАЛЛАМИ
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений цефалоспоринового ряда, а именно: ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их сложных эфиров нли их солей с щелочными металлами.
Известен способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответствующей 7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного непреде- 15 льной кислотой или ее реакционноспособным производным в среде инертного растворителя в присутствии основания и/или конденсирующего агента (.1 .
Целью изобретения является получение новых ненасыщенных производных цефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Эта цель достигается основанным на известной реакции способом получения ненасыценных производных 7-ацил- 3О
2 амидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы где Х - цианогруппа, карбамоил или свободная или замещенная в виде сложного эфира или соли со щелочным металлом карбоксигруппа;
А - цис-этилен, транс-этилен или этинилен, .
8 — тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим карбоксиалкилом или низшим карбамоилалкилом, 1,3,4-тиадиаэол-2-ил, замещенный в положении 5 низшим карбоксиалкилом или амино-, низший алкоксикарбонилметиламино-, сукцинамидо- или малеамидогруппой, тетразоло (1,5-Ь)пиридаэин-б-ил, незамещенный или замещенный в положении
8 амино-, карбоксиметиламиноили карбоксигруппой, или тет856388 разоло Г1, 5-b) пиридазин-8-ил, замещенный в положении 7 аминогруппой;
Х вЂ” свободная или замешенная в виде сложного эфира или солей с щелочным металлом карбоксигруппа, который заключается в том, что соединение общей формулы
Е I i
,- « ) -д где В и Х имеют вышеуказанные значения;
Š— аминогруппа или группа формулы -Й=С=Ф, в которой Ф кислород или сера, или ее реакционноспособное производное, подвергают взаимодействию с кислотой обшей формулы
2 — A — S -ÑÍ â€” CCOH где 2 и А имеют вышеуказанные значения, или с ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости, преобразуют соединение формулы Е в фармацевтически и ветеринарно приемлемую соль и/или, ести требуется, получают свободное соединение иэ соли и/или, если требуется, преобразуют соединение формулы Т или его соль в другое соединение формулы или его соль.
В случае, когда в соединении формулы И )(является свободной карбоксильной группой, карбоксильная группа может быть защищена, если требуется, обычным путем до проведения реакции. Примерами защитных групп являются, например, трет-бутил бензгидрил, и-метоксибенэил и п-нитробензил. В конце реакции защитные группы удаляют, например, с помощью кислотного гидролиза в мягких условиях.
Реакционноспособными производными соединения формулы ll могут быть, например, аминовая соль, силильный эфир или соль металЛа для случая, когда X — карбоксил. Реакционноспособными производными соединения формулы tii являются, например, ацилгалогенид, ангидрид или смешанный ангидрид,амид, азид, сложный эфир или соль, такая как,например, соль, образованная с щелочным или щелочноземельным металлом, аммонием или органическим основанием.
Реакция между соединением формулы
П или его реакционноспособным производным и соединением формулы ш или его реакционноспособным производным может быть осуществлена при темперао туре в пределах от -20 до +30 С в подходящем растворителе, таком как тельно, чтобы реакция проводилась в присутствии конденсирующего реагента,например, N, N -дицикло ге кс ил к арбодиимид а.
Соединение формулы И, где Е представляет собой -И=С=Ф, может быть получено, например, по реакции соединения формулы П, в которой Š— аминогруппа, с фосгеном или тиофосгеном.
Соединения предлагаемого изобретения характеризуются высокой антибактериальной активностью в организмах животных и людей в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, и поэтому они могут найти применение для лечения инфекций, вызываемых укаэанными микроорганизмами таких как инфекции дыхательного тракта, например бронхит, бронхопневмония, плеврит; инфекции органов брюшной полости, например холецистит, перитонит; инфекции сердечно-сосудистой системы и кроветворных органов, например сепсис; инфекции мочевыводящего тракта, например пиелонефрит, цистит; гинекологические и послеродовые инфекции, например первицит, зндометрит; оториноларингологические инфекции, например отит, синусуит, паротит.
Кроме этого предлагаемые соединения могут использоваться в качестве антибактериальных агентов с профилактической целью, например, при очистке или в качестве композиций для дезинфекции поверхностей, например, в концентрациях 0,2-1 вес.Ъ подобных соединений, смешанных, суспендированных или растворенных .в обычных инертных сухих или водных носителях, предназначенных для нанесения промыванием или разбрызгиванием.
Соединения согласно изобретению полезны также в качестве питательных добавок для кормов животных.
ИК-спектры снимали на спектрофотометре марки Perkin-Еimer 125 с использованием соединений в твердом состоянии: УФ-спектры снимали в буферном фосфатном растворе при рН 7,4 на приборе фирмы "Bausch-2omb"; ЯИРспектры снимали в диметилсульфоксиде (ДНО) на спектрометре марки Vari an
HA-100 с использованием (СН ) S i в качестве внутреннего стандарта.
П .р и м е р 1. К раствору 5 --циано-этилен(цие)-тио-уксусной кислоты
t0
39
3$
$0
$5
40 ацетон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, диметилформамид, 1,2-дихлорэтан, и, если необходимо, в присутствии основания, например, бикарбоната натрия, бикарбоната калия или триалкиламина, или в присутствии другого акцептора кислоты, например., окиси алкилена, в частности окиси пропилена.
В случае, когда соединение формулы (П вводят в реакцию с соединением формулы li, где Е - аминогруппа, в виде свободной кислоты или соли, жела856388 (1,44 r) и триэтиламина (1,4 мл) в безводном ацетоне (80 мл) добавляют несколько капель М-метглморфолина.
Раствор охлаждают до О С и затем при перемешивании добавляют пивалоилхлорид (1,22 мл), растворенный в безводном ацетоне (20 мл). Смесь перемешивают при (1"С в течение 30 мин, а затем добавляют раствор, содержащий 7-амино-3- 1(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,42 г) и триэтиламин (1,4 мл) в 50%-ном ацетоне (160 мл). После завершения добавления раствор перемешивают в течение
1 ч при 0 С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Ацетон упаривают под вакуумом. Остаток отбирают водой и промывают этилацетатом. После извлечения водная фаза отслаивается от этилацетатной1 до рН 2 доводят добавлением 20%-ной
Н ЬО ° Остаток отфильтровывают и органическую фазу отделяют, осушают над безводном Ма ВО и упаривают до малого объема; остаток отбирают этиловым эфиром с получением таким путем 7- (ф -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо1 -3- (1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,8 r) выход 60%), т.пл.80-83 С с разложением.
Найдено: С 41,32; Н 3,831
М„20,40; S 20,28 °
С.ц,Нр" г О 4 53
Вычислено: С 41,10; Н 3,671
М 20,97; 5 20,57.
УФ-спектр (рН 7,41 фосфатный буферный раствор):3. „ 272 нм;
ТСХ: КУ вЂ” 0 51 (CkC 13, СН OH:НСООН
160:40е20) .
ИК-спектр (КВг): (С:-М) сопряженная связь 2210 см; 1(С=О)(-лактам 1775 см; (С=О) амид 1680 см
1)(C-М)+6"(М-Н)вторичный амид
1540 см ".
ЯИР-спектр, ч. на млн (ДМСО-d+);
3,68 (2Н,q,2-CHg);
3,73 (2Н,S,-S-СН -CO);
4,31 (2Н,q 3-СН );
5,10 (1Н,d,6-Н);
5,63 (1Н,д-д,7-Н);
5,72 (1Н,d Ñ-CH=);
7,63 (1Н,4,=СН-Ь);ЗСН=СН(цис)=
11 Гц;
9,2 (1Н,d, -CONN).
Аналогично получены следующие соединения
7-jP-Цианоэтилен,(цис)-тиоацетамидо) -3- (1-(2)-пропенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.
Найдено, Ъ : С 42,62; Н 3,75у и 20,21; S 19,63
Сг1Н М О 45
Вычислено,Ъ: С 42,57; Н 3,57;
М 20,45; S 20,00.
К раствору (-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты (4 r )в
З5 диметилформамиде/этиловом эфире (3:2; 100 мл), охлажденному до О С, при перемешивании и поддержании температуры между 8 и 10 С добавляют пятихлористый фосфор (5,2 г) . Затем.
4() раствор перемешивают в течение 2 ч при 0-10 С. Раствор выливают в измельченный лед и отделяют эфирный слой; водный спой четырежды экстрагируют этилацетатом (4х 50 мл). Ском45 бинированные экстракты осушают на
Na 504, а затем упаривают до сухого остатка при температуре не выше 40 С с получением таким путем желтоватого масла, которое растворяют в мета" ноле (10 мп). К результирукщему раствору добавляют стехиометрическое количество дициклогексиламина с получением после фильтрации высаженной дициклогексиламиновой соли Р -цианоэтилен(цис)- тиоуксусной кислоты, ко$5 торую вторично промывают этиловым эфиром (т.пл.180-183 C). Соль растворяют в воде/этилацетате (5:71
120 мл) при 5 С раствор подкисляют добавлением каплями 40%-ной Н РО4. (10 мл). Результирующий раствор трижды экстрагируют этилацетатом и скомбинированные органические экстракты промывают водой, насыщают NaC1, осушают на Na S04 и упаривают до сухого
65 остатка в вакууме с получением 9 -циУФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата):1 « 273 HM E« = 399.
TCX: Rg = 0,59 (CHC1 . СН ОН:НСООН
160:30:20).
ИК-спектр (KBr):
11(Срй) сопряженная связь 2200 см;
4(С=О)1 -лактам 1780 см д(С=О) кислота 1670 см-";
1)(С-М)+д(М-Н) вторичный амид
1530 см .
7-СР -Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3-((1-(1)-пропенил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.
Найдено: . С 42,27; Н 3,57;
М 20 45; S 20,06.
15 Сд НiуМ г04 S g
Вычислено,: С 42,57; Н 3,57;
N 20,55; S 20,06.
УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) A ê = 273.
2() ТСХ: Rg = 0,42 (СНС1 . СНз OH НСООН
=160:20:20).
ИК-спектр (KBr):
11(СВМ) сопряженная связь 2200 см;
11(С=О) вторичный амид 1710 см ";
4(С=О) Р -лактам 1780 см ";
1)(С=О) кислота 1640 см ";
4(С-М) +сг(М-Н) вторичный амид
1540 см ".
Использовавшаяся в качестве исходного материала (-цианоэтилен(цис)—
-тиоуксусная кислота была получена следующим путем.
856388
65 аноэтилен(цис)-тиоуксусной кислоть (2,76 г; выход 77% т.пл.90-92"С).
Найдено: С 41,70; Н 3,63;
N 3,63; S 22,25..
С6-H N0qS
Вычислено: С 41,94; Н 3,52;
N 9,78; S 22,39.
ИК-спектр (KBr): (C N) сопряженная связь 2220 см (С=О) кислота 1720 см ";
ЯМР-спектр (ДМСО-d ): ,5,4б(д, С-СН=); 7,4б(d СН-5);
t0
4СНСН(цис) = 10 Гц
Пример 2. К раствору, содержащему Р -цианоэтилен(цис)-тиоуксусную кислоту (2,88 r) и триэтиламин (2 8 r) в безводном ацетоне (160 мл) добав1 с ляют несколько капель й-метилморфолина. Смесь охлаждают до -10 Ñ и затем при перемешивании добавляют пивалоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (40 мл), после перемешивания в течение 30 мин при о
-10 С добавляют, раствор, содержащий
7-амино-3- ((1-Р-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновую кислоту (7,72 г) и 25 триэтиламин (5,6 мл) в 50%-ном ацетоне (320 мл), охлажденный до О С, после 30 мин.
Смесь перемешивают при ООС в течение 1 ч и после этого при комнат- 30 ной температуре в.течение 3 ч. Ацетон упаривают в вакууме. Остаток отбирают водой, расслаивают с помощью этилацетата, рН смеси доводят до
2,5 добавлением 40%-ной НзРО4. После З5 фильтрования этилацетат отделяют и органическую фазу промывают водой, осушают на Na -1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл.118-120 С, разлож.; выход 50%). Найдено: С 40,10; Н 3,42; N 19,11 S 18,10. 50 С 7Н 7й gO@s g Вычислено,С 39,91; Н 3,35; и 19,19; S 18,80. УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер) мак = 373 HM; E = 416. ТСХ: Rg = 0,49 (CHC I 3 . Ck OH: НСООН 160:40:20). ИК-спектр (KBr): g (CèN) сопряженная связь 2200 сМ 4(С=О)(Ь -лактам 1780 см; Д(С=О) кислота 1720 см "; g(C-N)+ñÐ(N-H) вторичный амид 1540 см " ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-d6) 2,93 (2Н,t, -Сн -СООН на тетразольном кольце); 3,83 (4Н, шир.-S, -S-СН -Co2-СН ); 4,4 (4Н,а, N -СН вЂ” и 3 СН2 5,08 (1Н,d,á-н); 5,69 (1Н,d-d, 7-Н); 5,72 (1н,d, С-СН=); 7,66 (1Н,О,=СН-6) СН=СН(цис)= 11 Гц; 9,2 (1Н,d, -CONH). Пример 3. С использованием методики примера 2 и реагировании Р-цианоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты с 7-амино-3-((1-карбоксиметил-1,2,3.,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислотой, получают 7-1(-цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3-((1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1 -3-цефем-4-карбоновую кислоту (выход 52%). Найдено: С 38,41; H 3,11; N 19,50; S 19,10, С 6Н Фт 065 з Вычислено: С 38,62; Н 3,.04; N 19,71; S 19,33. УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер) -смаке= 273 нм; Eq „420. ТСХ: а = 0,59(СНС з:СН, ОН:HC00H= 160:40:20). ИК-спектр (KBr): (С=-й) сопряженная связь 2200 см; )(С=О) Р -лактам 1780 см "; 9fC=O) кислота 1720 см g(С-й)+ (N†- Н) вторичный амид 1540 см. ЯМР-спектР: ч. на млн (ДМСО-da ); 3,83 (4H, шир.-S, -S-Сн -СО и 2-Сн ); 4,1 (2Í,S, N -CH1-СООН); 4,4 (2Н,q,3-СН ); 5,08 (1Н,d,á-H); 5,68 (1Н d-d 7-Н); 5,72 (1Н,d С-СН=); 7,,66 (1H d,==CH-),3СН=СН(цис)= 11 Гц 9,2 (1Н,4, СО-Н). Аналогично получены следующие соединения. 7-(Ъ-Цианоэтилен(цис)-тио-ацетамидо) -3-((1-Ь-карбоксипропил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомеУил1 -3-цефем-4-карбоновая кислота. Найдено: С 41,54; Н 3,73; и 18,41; 5 17,80. СщЗй дй7065 Вычислено: С 41,43; Н 3,64; N 18,66; 5 18,30 УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата) Л, 273 рм; Еф= 412. ТСХ: Rg = 0,39(СНС!1:СН ОН:НСООН 160:30:20). ИК-спектр (КВг): 4(сей) сопряженная связь 2220 см; М(С=О) 8 -лактам 1780 см ", 4(с-N)+д (й-Н) вторичный амид 1540 см.. 7-Г9-Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо)-3-((1-карбоксамидометил-1,2,3,4856388 -тетраэол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-ttttp60tt085Í кналотаа Найденог .С 40,01, Н 3>581 и 22г31, 5 18>91 С„,н эйа о S% Вычисленог С 38,70г Н 3,251"., и 22г57; 8 19г37< УФ спектр (рН 7у4 буфферныф раа" твоР Фосфата) г1мгггг1 274Р м; 373 eCXt Rt, «О, 31(СНС1л . СнзОН г НСООН« 160t45t2О)ИК-спектр (KBr): -ч л)(CttN) сопркженнак связь 2210 см1 л)(СО) ф -лактам 1775 сгГ"; 4(С"й)+гг (й-H) вторичный амид „ л 1 7- г Цианоэтилен (цнб ) -тиоaцетамидо)- 3- 1(1-р-карбоксаг4идо-этил-1, 2, 3, 4" -тетразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем"4"карбоновая кислота. Найдено: C 40,281 Н 3,75, Я и 21,611 Ь 18,53 С1 гн ййв О S% Вычислено; C 39,991 Н 3,551 N 21,95; S 18,84. УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) й,„,д„р 274 ггм Еч гл г jy 392. TCXt R = 0,43(СНС1 .СНэОНtHCOOH« 160г50г30). ИК-спектр (КВг): -ч 4(Скй) сопряженная связь 2220 см; 1)(С 0) Е -лактам 1770 см 4(СО) кислота 1660 сьгчг 4(С-и)+гг"(и-Н) вторичный амид 1545 см . 7-fP -Цианоэтилен (цис ) -тиоацетамидо" 3- ((5-карбоксиметиламнно-1, 3, 4-тиадиазол-2-ьл) -тиометнл1 -3-цефем»4-карбоновая кислота. Найденог С 40,80; Н 4,51; и 21,05; 5 17,99 С111НРМ tt0 5S > Н 0 Вычислеиог С 4,89; Н 4,57; И 21,20; S 18г20. УФ-спектр (рН 7,4; буфферный раствор фосфата) г1.глд = 274@. м; Е л = <% 373 ° ТСХг Нg = 0,,31(СНС1 .:СН ОН:НСООН 160г45г20). ИК-спектр (КВг)г лг(Сей) сопряженная связь 2210 см; Ч1(С=О)1Ъ -лактам 1775 см ,р(С-и)+гг (й"Н) вторичный амид 1540 см ". 7-(-Цианоэтилен(цис)-тноацетамидо)-3- 1{5-карбоксиметнл-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота. Найденог С 40,34; Н 3,05; и 13,10; S 24,56. Счгн уйу 065д, Вычислено: С 39,80; Н 2,85; и 13,65; 5 25,00. С 39,95; Н З,ОЗ; и 14 55; S 22,33 Уф-спектр (рН 7,4; буфферный расфЧЬ = твор фосфата) й„,„д 273,гг.м; Ь 1о,= 400. ИК-акектр (КВг)г 4(Се й)сопряженная авкэь 2220 ем, ч1(СО)13 «лактам 1770 см, 4(СО) киалота 1680 см ; л)(С-й)+д„ (й-Н) вторичный амид 1540 ам. 7 Р -Циановтнлен(цна)-тиоацетагидо1-3- f(5-аукцннамидо-1,3„4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновак кислота. НаМденог, ; С 39,611 Н 3,27; 6 и 14,51; S 22г15. C Вычисленог С 39,99; Н 3>181 и 14г73г S 22г48. Уф"спектр (рН 7,41 буфферны г рас$ твор Фоафата)г „гг„гг 275р.м; Е, „ * 444, ТСХг. Ву ® ®0,44 (CHC1g .СН ОНгНСООН 160:40t20)с ИК-спектр (КВг): л)(С:-й) сопряженная связь 220 сгГ; ч)(с«0) 9 -лактам 1775 см-ч1 4(С О) кислота 1645 см-"; 4(С"й) +4й"Н) вторичный амид 1545 см . 35 7-{P -Цианоэтилен(цнс)-тноацетамидо)-3- ((5-малвамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоноэ вая кислота. Найдено: 3D Вычисленог С 40,13, Н 2,84, 14,78; 5 22,55, УФ-спектр (pH 7,4; буфферный раство фосфата)гl.глак 275,г @PAL 44 3. TCXt Яу = О, 51 (CH C 1 . CH ОН РН СООН 160г40-20) . ИК-спектр (КВг)г 1(Свй) сопряженная связь 220 GM;. 4О М(С=O)tb -лактам 1780 см 4(C=O) кислота 1680 см "; 4(С-N)+cF(N-Í) вторичный амид 1550 сгГ". Н р и м е р 4. К раствору, содер45 жащему1 -цианоэтилен(цис)-тиоуксусную кислоту (2,88 r) н триэтиламин (2,8 мл) в безводном ацетоне (120 мл), добавляют несколько капель N-метилморфолича; раствор охлаждают при 5() -10ОС и затем прн перемешиванни добавляют пивалоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (30 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин прн -10 С, затем добавляют раствор, содержащий 7-амино-3— ((5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновую кислоту (6,80 г) и триэтиламин (2,8 мл) в 50%-иом ацетоне (240 мл);смесь охлаждают при -20ОС в течение 30 мин, d0 затем перемешивают при -20 С в течение 1 ч и,при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, расслаивают добавлением этилацетата .И ;и доводят до рН 2,5 с помощью 40%856388 -ной Н РО . Остаток отфильтровывают .и отделяют этилацетат, органическую фазу промывают водой, осушают на Ne 7-IP -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо.{-3-П 5-амнно-1, 3, 4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (5,64 г 60% т.пл, 135-138 С, раэлож.). Найденов С 38,37 Н 3 25 » I » И 17,48; S 26,81. с15ний60454 Вычислено: С 38,28; Н 3,0; И 17,86; S 27,26. УФ"спектр (рН 7,4 Фосфатный бу- фер):Х»» = 273 нм Е дом = 434 ° TCX: Rg 0,32(СНС1 .СНЗОН:НСООН ° 160 40:20). ИК-спектр (КВг): . g(C==N) сопряженная связь 2275 см; 4(С=О) Ь -лактам 1770 см ; 4(C=0) кислота 1670 см "; 4(С-N)+QN-Н) вторичный амид 1550 свГ". Пример 5 . К раствору, содержащему 5 --цианоэтилен (цис) -тиоуксусную кислоту (0,72 г) и триэтиламин (0,70 мл) в безводном ацетоне (40 мл), добавляют две капли N-метилмьрфолина. Раствор охлаждают до О "5 С, при перемешивании добавляют пивалоилхлорид (0,61 мл), растворенный в безводном ацетоне (10 мл). Смесь перемешивают в течение .30 мин при той же температуре, затеифдобавляют раствор 7-амнно-3- ((тетразол$1,5-Ь) -пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,90 r) и триэтиламина (0,7 мл) в 50%-ном водном ацетоне (80 мл) при поддержании температуры на 0 С. Раствор перемешивают при 0-5 С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Ацетон упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, расслаивают этилацетатом и доводят до рН около 2 с помощью 20%-ной H С,н„ й90 5 > Вычислено: . С 40,38; Н 2,92; И 25.00; S 19 00. Уф"спектр (рН 7,4; фосфатный буфер) макс 272 нм E ô = 640, тсх: Rf = О,56(снС1,:Сн,ОН:НСООн- 160:40:2О). НК-спектр (KBr).: 4(Свй) сопряженная связь 210 см; 4(С=О) ф -лактам 1770 см; ч(й-Н) 3300, 3150 см; 4(N-Н) группа -ИН 1630 см " RNP спектр: v° . на млн (дМСО-dб); 3,68 (2Н,g»2-СН ); © 3, 73 (2Н, S,-5-СН 1-СО); 4,з1 (2н,q,ç-сн, ); 5,10 (1Н»d б-Н); 5,63 (1Н,д-d,7-H); 5,72 (1Н,б»NC-ÑÍ=); 1$ 6,39 (1Н,S,7-Н на пиридазиновом кольце); 7 67 (1Hrds=CH S) СН=СН(цис) = 11 Гц; 7,98 (2Н, цир.-S»8-NH> на пирид2{) азиновом кольце) 9,2 (1Н,d,"CONH). Пример б. С использованием методики примера 5 получены следующие соединения. 7- Ь-Цианоэтилен(цис)-тиоацетами" до)-3- 1(тетразол fl, 5-Ь)-пиридазин-6-ил }-тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота; Найдено: С 41 49 Н 3 1 » 1» ЗО И 22,51; S 19,22. 47н 4йв045Ъ Вычислено: C 41,62; N 22,84; S .19,61. УФ-спектр (рН 7,4 осфатный буфер):X„ „= 271 нм Е „= 46811 „„= 35 * 242 нм Е = 450. 1см Rg = 0,65(СНС 1з .. СН ОН: НСООН 160: 40:20), ИК-спектр (KBr): 4(C=N) сопряженная связь »220 см; 4(С=О) pr -лактам 1770 см ". » д(С-N ) +g N - Н ) вторичный амид 1540 см ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-d ). 3,6 (1Н,,2-CHg); 3,71 (2Н,S S;-СН»1-СО); 3,85 (1Н, с2,2-СН1); 4,19 (1Н,д,З-CHg); 4,6 (1Н,d 3-CH ); 5,1 (1Н,4,6-Н 5,67 (1Н,d-d,7-Н) d6H-7H=5 Гц; 5,71 (1Н,d, йС-СН=); 7 63 (1Нрd,=СН S) JCH=-СН(цнс) 10,5 Гц; 7,75 (1Н, d,8-Н в пиридазиновом кольце) 8,57 (1H,Д,7-Н в пиридаэиновом кольце) )7Н-ЗН=9 Гц; 9,19 (1Н,d,-CONH) J7H-BH=8 Гц. 7-р-Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- 1(тетразол j1,5-b) -пиридазин-8-й-,(карбоксиметил}амино-б-нл)-тиомебО тил»-3-цефем-4-карбоновая кислота. «айдено: s С 40,10; Н 3,25; и 21,91; S 16»73. с, H(йвоь 59 Вычислено: С 40,48; Н 3,05; И 22,36; S 17,06. 13 856388 20 б5 УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер):l«„ 272 нм,Е = 553. ho TCX: Rg = 0,.39 (СНС1;: СН ОН . НСООН160:40:20). ИК-спектр (КВг); 4(СвИ) сопряженная связь 2200 см=, 4(С=O) tb -лактам 1760 см 4(С=О) киЮюта 1650 см-"; 4(С-И)+ (И-H) вторичный амид 1580 см 7-ф-Цианоэтилен(цис)-тиоацетами" до) -3- (тетразол (1,5-Ь -пиридазин»8карбокси-б-ил)-тиометил)-3-цефем-4-, -карбоновая кислота. Найдено: С 40,11; H 2,91; И 2,61; $17,36; С Н ИвО,Sy Вычислено: С 40,44; Н 2,63; 20,61; S 17,99. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер): „,ц,р 270 нм g Е си 4 90 ° ,ь TCXs R< = 0,38(CHC(.CH OH:HCOÎÍ в 160:70:30). ИК-спектр (KBr) М(С=-И) сопряженная связь 2220 см; 4(С=О) Р -лактам 1765 см 4(С-И)+д И-Н) вторичный амид 1530 см. 7- -Цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3- 1(тетраэол(1,5-b3 -придазин-7-амино-8-ил)-тиометил )-3-цефем-4-карбоновая кислота Найдено: С 36,69; Н 3,08; И 24,41; S 17,90, Сг-,Н И g04S 3 Вычислено: С 40, 38; Н 2, 92; И 25,00; 5 19,00. УФ-спектр (рН 7,4. Фосфатный буфер) йипк = 270 нм, Е„" = 464, плечо на 350 нм., Е „,= 100, TCx: R = 0,36 (СНС (3 . СН ОН:НСООН 160:40:20). ИК-спектр (КВг): М(Скй) сопряженная связь 2200 см; 4(С=О) Р -лактам 1760 см ; (С=О) кислота 1560 см "; 4(С-И)+Ф(И-H) вторичный амид 1530 см. Пример 7. К раствору -карбоксамидоэтилен(цис)-тноуксусной кислоты (0,81 г) в ацетоннтриле/диметилформамиде (2:1; 60 мп) добавляют трнэтиламин (0,7 мл) и 2 капли И-метилморфолина. Смесь охлаждают до -5 С и каплями при перемешивании добавляют раствор пивалоилхлорида (0,61 мл )в безводном ацетонитриле (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин при -5ОС добавляют раствор 7-амино-3- >(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,71 г) и тризтиламина (0,7 мл) в ацетонитриле/воде (.1:1; 70 мл) при поддержании температуры на О С ° Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, затем в течение 2 ч при комнатной температуре и упарнвают до сухого остатка; остаток отбирают водой и расслаивают этилацетатом с доведением рН до 2,5 с помощью 40%-ной Н РО, После отфильтровывания остатка н отделения этилацетата органическую фазу промывают водой, осушают на Na 10 После перемешивания в течение 2 ч и и фильтрования получена 7-(p-карбоксамидоэтилен(цис -тиоацетамидоj-3- Г(1-этил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)— -тиометил)-3-цефем-4-карбоиовая кис15 лота (1,21 г выход 50%, т.пл. 8083 С, разлож.). Найдено: С 39 79; Н 4 26; И 19,88; S 20,03. С зн<9Н705 3 Вычислено: 39, 57; Н 3, 94; н 20,19; S 19,82 УФ-спектр (рН 7 4 фосфатный буфер) Й,л, „Я27 нм, Å< ä415. TCX: Rg = 0,41(СНС l . .СН ОН: НСООН» 160:20с20) ° НК-спектр (КВг>: 1(С=О) Р -лактам 1780 см 1; 4(С=О) кислота 1660 см, ъ (С-И)+О"(М-Нi вторичный амид 1550 см Использовавшаяся в качестве исходного материала р -карбоксимидоэтилен(цнс)-тиоуксусная кислота получена следующим путем. К раствору пропиоламнда b,9 r) в воде (20 ип при перемешивании и температуре около 0 С добавляют раствор 703-ной тиогликолевой кислоты (10 мп) в 203 ИаОН (18,9 хп). Раствор снова перемешивают в течение 1 ч при 0 С, а затем в, 40 течение 1 ч при комнатной температуре. В конце перемешиэания раствор подкисляют в ходе перемешивания стехиометрическим количеством 70%-ной перхлорной кислоты. После охлаждения 4> до 5-0 С отфильтрованный твердый преципитат отбирают водой (45 мп), перемешивают в течение 10 мин, снова отфильтровывают и сушат. Таким путем получено 12,6 г смеси (9:1) 9 -карбоксамидоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты и 5 -карбоксамидоэтилен(транс)-тиоуксусной кислоты. Обе кислоты ,характеризуются одинаковой растворимостью в воде и поэтому с помощью неремевиювания смеси с подходящим колиО чеством воды может быть обеспечено полное растворение транс-изомера, при оставлении приблизительно 8/9 цисизомера в нерастворенном состоянии (процесс очистки может контролирод ваться с помощью тонкослойной хроматографии (ацетон/вода/уксусная кислота = 180:10г10), например, в ходе трехкратного промывания (дважды по 50 мл воды, а затем один раз 100 мл воды) получено 1 0,9 г чистоФ,15 85б388 45 го цис-изомера (выход 729, т.пл.180181ОС.). Найдено: С 37, 22; Н 4, 36; и 6|66) 5 20 00; gH-rN0@S Вычислено: 37,25; Н 4,37; N 8,69; 5 19,89. ИК-спектр (KHr)i 4)(й"Н) группа -NH 34,50, 3210 см) 4(СО) кислота 1685 см "; 4(СО) амид 1625 сН;» ЯЙР-спектр (ТИСО-db ): 3,43 (S "S"CHg ) 5)946" (д, -СО-йН-); 6,97 4" Ldi CН-5)i 7, 16 У (d, -СОйН2); 12,008(шир.-S 08); JCH CH(цис) 10 Хц ° Пример 8. C использованием методики примера 7 получены следующие соединения. 7-(-Карбоксамидоэтилвн(цис)-тио- 20 ацетамидо) -3- $(1-карбоксиметил-1,2>, -†3,4-тетразол-5"ил)"тиометил1-3-цвфем-4-карбоновая кислота. Найдено: С 37,50; Н 3,52; и 18ф 61; S 18, 33. g5 С»бн»тйт О 5 з Вычислено C «37, 30; H 3,32; N 19,00; S 18,65. УФ"спектр (рН 7,4 ° фосфатный буфер) ма с=. 275 нм Е»ем= 399 ° 1О/о TCX:Rg =0,20 (СНС) . СН ОН:НСООН 160:70!30). ИК-спектр (Khr): 4(C=0) 5 -лактам 1/70 см"; 4(С=О)вторичный амид 1715 см; 4(С=О) первичный амид 4(С=О)кислота (сопряжение) 1650 см ", 4(C-й)+» (й-Н) вторичный ав)ид 1550 см 7-tp-карбоксамидозтилен(цис)-тиоацетамидо)-3-((1-р-карбоксиэтил- 40 -1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4"карбоновая кислота, Найдено: С 38,70; Н 3,85; N 18,22; S 17,83. . С,,Н,,О,S> Вычислено: С 38,56; Н 3,61; N 18,51> 5 18 16. УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер) )маке 274 нм; Е „ 365 ° »4 ТСХ: Rg = О, 31(СИС13 . СН ОН;НСООН 160: 70: 30) ° ИК-спектр (KBr ) г »)(C=0).р -лактам 1770 см »; »)(С=О) вторичный амид 1 )15 см 4(С=О) первичный амид +1)(С=О) кислота (сопряжение) 1650 см-"; 4(С-й)+Ф(й-Н) вторичный амид 1550 см ". Пример 9. К раствору Ь -цианоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты (1,4 г) в безводном ацетоне (60 мл) бО и триэтиламинв (1,24 мл), охлажденному до -10ОС, при пвремеыиваиии до, бавляют изобутилхлорформиат (1,7 мл), растворенный в безводном ацетоне (16 мл). Перемвшиванив,продолжают в течение 30 мин при -10 С, затем смесь охлаядают до -30 С. После этого добавляют раствор, содержащий 7-амино-3- ((1»9-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиомвтил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (3,66 r) и триэтиламин (4 мл) в ьОФ-ном ацетоне (120 мл), и результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при темнаратуре между -20 и -30 С,после этого в течение 1 ч при температуре между -5 и ООC а затем в течение 3 ч при комнатной :емпературв. Ацетон отфильтровывают и упаривают в вакууме, остаток отбирают водой (200 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (2х100 мл) . После отделения водный раствор доводят до рН 2,5 добавлением 10Ъ-ной хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую . фазу промывают водой, осушают íà йа 5( концентрируют до небольшого объема и выливают в циклогексан с получением таким путем 7-() -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3- 1-(5-карбоксиэтил-1,2,3,4-твтразол-5-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты; элементарный анализ, УФ-, ТСХ-,ИКи ЯМР-данные этого соединения идентичны приведенным в примере 2. Аналогичным путем получены следующие соединения. 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3— ",(1-карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-. -5-ил)тиометил)-3-цефвм-4-карбоновая кислота. ИК-спектр (КВг): )(С=О) Р -лактам 1770 см. УФ-спектр (pH=7,4; буферный раствор фосфата): 1„„„ = 274 ммк. TCX: а = 0,39 (снс! . сн ОН:Нсоон 160:20:2,0). 7-(Цианоэтинилентиоацетамидо)-3— (1-р-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил1-3-цефем-4-карбоновая кислота. ИК-спектр (KBr)-. j(С=О ) р -лактам 1770 см ". УФ-спектр (рН 7,4; буферный раствор фосфата):1 « = 274 ммк. тСХ: а. = 0,45 (СНС13:СН ОН:НСООН= 160:20:20). Пример 10. К раствору 7-амино-3- 1(тетразол (1, 5-Ъ1 пиридазин-8-амино-б-ил )тиометил)-3-цвфем-4-карбоновой кислоты (3,80 r) и NaHCO> (2 г) в 50%-ном водном ацетоне (60 мл), охлажденном до О С, при перемешивании добавляют раствор 2,18 r хлорангидрида 5 --цианоэтилен(цис )-тиоуксусной кислоты (полученный иэ кислоты по реакции с оксалилхлоридом в диметилформамиде при 0 С ) в ацетоне (30 мл ). Смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре О-5ОC. Ацетон упаривают, к результирукщему водному раствору добавляют этилацетат с последующим подкислением 8%-ной хлористоводородной кислотой до рН 2. Органи856388 18.ческую фазу промывают водой,-осушают и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и отфильтровывают с получением таким путем 7-P -цианоэтилен (цис )-тиоацетамидо) -3- 1(тетразол (1, 5- Ь пиридазин-8-амино-б-ил )-тиометил) -3-цефем-4-карбоновой Кислоты (2,3 г), т.пл.170175 С (разлож); элементарный анализ, УФ-, ТСХ-, ИК- и ЯЙР-данные этого соединения идентичны приведенным в примере 5. Аналогичным путем получены также и другие соединения согласно изобретению, упомянутые в предшествующих примерах. tI р и м е р 11. K раствору, со- 15 держащему Р -карбоксамидотиоуксусную кислоту (цис) (0,81 r) в акрилонитриле/диметилформамиде (4:1; 50 мл), добавляют триэтиламин (0,7 мл) и две капли N-метилморфолина. Раствор охлаждают до О-5 С и каплями добавляют раствор пивалоилхлорида (0,61 мл) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре, затем добавляют раствор 7-амино-3- ((тетразол(1,5-Ъ) пиридаэин-8-амино-6-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,9 г), триэтиламина (0,5 мп) и йаНСО (0,420 r) в ацетонитриле/воде (1:1; 80 мл) при . охлаждении в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривают почти до сухого остатка и снова отбирают водой, расслаивают этилацетатом и рН доводят добавлением 40%-ной Н;(РО4 до рН 2,5. Остаток отфильтровывают н этилацетат отделяют; органическую фазу промывают водой, осушают на Ha 504 и упаривают до сухого остатка. Таким путем полученный сырой продукт очищают пе- 40 реосаждением при выливании в этиловый эфир, а затем перемешиванием с ацетоном-метанолом,. получив таким путем 7-(p-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо)-3-1(тетразол (1,5-Ь3 пиридазин-8-амико-б-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,6 г; выход 60,53), т.пл.165-170 С (разлож.). Найдено: С 38,61; Н 3,42; N 23,73; S 18,10. C QvNgОgS g Вычислено: С 39,00; Н 3,28; и 24,1; S 18,40. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер):l,ì „ = 271 нм; Е ; — 580. 55 ТСХ: Rg = 0,29(СНС1 З. СН ОН:НСООН 160:40:20). ИК-спектр (KBr): q(N-Н)группа -NH> 3380,3280, 3160 см "; „ . 40 ((=0) g лактам 1765 4(С=О) амид (сопряжение) 1660 см- ", 4(й-Нл) на гетероцикле 1570 см "; 4(С-H)+ l(N-Í) вторичный амид 1570-1530 см ЯМР-спектр: ч. на млн (ДИСО-d ); 3,68 (2Н,q,2-СН -); 3,73 (2Н,S.,-S"СН)"); 4,31 (2Н,q, 3-СН, ); 5,10 (1Н,d 6-Н); 5,63 (1Н,d-0,7-Н); 5,94 (1Hgd -СО-СН=); 6,39 (1Н,S,7-H на пиридиновом кольце); 6,97 (1Н,d, = СН-S) ЗСН=СН(цис)= 10 Гц; 7,16 (2Н,d, -CONHg); 7,98 (2Н, шир»-S 8-NH< на пирндазиновом кольце); 9,2 (1Н,4, CONH) . Пример 12. С использованием методики примера 13 получены следующие соединения. 7-(Карбоксамидо-этнлен(цис)тиоацетамидо — 3- ((тетразол (1,5-Я пиридазин-б-ил)-тиометил)-3-цефем-4-кар- . боновая кислота. Найдено: С 39,81; и 3,21; N 21,81; S 18,44 Спн<,й во Sy Вычислено: 4 О, 10; Н 3, 17; N 22,10; S 18,90. УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный буфер) Юнака= 271 нм; Е см = 461; плечо на 242 нм; Е „ „= 450. ТСХ: Рf = 0,26 (СНСI .СН ОН:НСООН= 160:40:20) . ИК-спектр (KBr ): 4(С=О)б -лактам 1780 см М(С=О) первичный амид 1660 см М(С=й)+Ф(N-Н) вторичный амид 1550 см ". 7-(p Карбоксиэтилен(цис)-тноацетамидо.) -3- j(тетразол(1, 5-Ь) пиридаэин-6-ил) -тиометил -3-цефем-4-карбочовая кислота. УФ-спектр (pH 7, 4 фосфат ный бу-. фер):1.««= 270 нм; Е « 590. 1О/ ТСХ R f -" Оу 30 (СНС 13 ° СН3 ОН; НСООН= 160:40: 20) . 7-Р Карбоксиэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3-((тетразол-(1,5-Ь)пиридазин-8"амино-б-ил)-тиометил) -3-цефем-4-карбоновая кислота. УФ-спектр (рН 7,4 фосфатный буфер):1« = 271 нм; Е„ „= 570. 0,20 (СНС) 160:40:20) ° Пример 13. К раствору 5 -цианоэтилен(цис)-тиоуксусной кислоты (1,44 r) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (2,2 г), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К этой смеси добавляют раствор 7-амино-3-1(тетразол(1,5-Ъ)пиридазин-8-амино-б-ил)-тиометил — -3-цефем-4-карбоновой кислоты (3,8 г) и йаНСО (0,84 г) в тетрагидрофуране/ воде (1:1; 60 мл). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре тетрагидрофуран отгоняют в вакууме; остаток отбирали водой и отфильтровывают дициклогексилмочевину. 856388 Фильтрат расслаивают этилацета20%-НоА Н1504 Ро рН 2,5; отделяют органический слой, промывают водой, упаривают до небольшого объема, а затем добавляют этило-. вый эфир с получением твердого вещества, которое отфильтровывают, а затем перемешивают с этиловым эфиром с получением таким путем 7-P -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- ((тетразол (1 5-Ь пиридазин-8-BlvIHHo-6-HJI) - ТНометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 170-175 С (разлож.); элементарный анализ, УФ-, ТСХ-, ИК- и ЯМР-данные этого соединения идентичны приведенным в примере 5. Аналогичным путем получены и другие соединения согласно изобретению, упомянутые в предшествующих примерах. II р и м е р 14. К водной суспензии 7- -карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо -3- f (Tåòðàçoë j1 5-Ъ) пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (5,23 г) в воде (80 мл) добавляют стехиометрическое количество NaHCOg с получением таким путем полного раствора соединения. Этот раствор затем подвергают лиофилизации с получением таким путем натриевой соли 7-(-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3- ((тетразол (1,5-Ъ)пиридазин-8-амино-б-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 190-195 С (разлож.). Найдено: С 37,22; Н 3,02; И 23i01; S 17,45; Na 4, 01. C HggNg0@Sg Na Вычислено: С 37,42; Н 2,95; N 23, 1:0; S 17 63; Иа 4,21. ИК-спектр (KBr): <(C=O) ф -лактам 1765 см 4(C=O) сопряженный амид 1660 см; (И-Н) — ИН1 . 3380, 3280,3160 см "; 4(N-Í)-NHg 1570 см"; 4)(С-И)+сР(И-Н) вторичный амид 15701530 см ". Аналогично получены соли соединений, описанных в предыдущих примерах, например, натриевая соль 7- — -цианоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3— 1(тетразол (1, 5-Ь) пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Найдено: С 38,50; Н 2,51; N 23,71; S 18,15; Na 4,15. С,)7Н,4Иа 045 N a Вычислено: С 38,70; Н 2,68; N 23,92; S 18,15; Na 4,36. ИК-спектр (КВг): Ф(И-Н) 3300-3150 см ; 1. 4)(СИ) сопряженная связь 2210 см 4(C=O)P -лактам 1760 см Ф(И-Н)-NH 1630 см "; Динатриевая соль 7-tp -карбоксиэтилен(цис)-тиоацетамидо)-3- 1(тетра20 30 зол Р 5-Ф)пиридазин-8-амино-6 — ил)тио, метил -3-цефем-4-карбоновой кислоты. Найдено: С 35,37; Н 2,51; N 19,55; 5 16,73; Иа 7,91. С Н,4ИЭОЬ5ЗИа Вычислено: С 35,71; Н 2,51; И 19,55; 5 16,73; Иа 7,91. ИК-спектр (Квг): М(С=О) 9 -лактам 1760 см "; 4(С-N)+ (N-Í) вторичный амид 1575 см "; о (N-H) 3300-3150 см "; WN-Н)-NH 1630 см II р и м е р 15. К раствору 7-(р-карбоксамидоэтилен (цис) --тиоацетамидо) -3- ((1-тетразол)(1, 5-Ь) пиридазин-8-. - амино- 6-ил ) -т номе т ил) - 3.-цефем-4-к арбоновой кислоты (1,3 г) в этиловом ацетате (30 мл) добавляют стехиометрическое количество 30%-ного раствора 2-этилгексаноата натрия в изопропиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин при комнаткой температуре смесь разбавляют петролейным эфиром и полученный преципитат отфильтровывают с получением натриевой соли 7- (p-карбоксамидоэтилен цис)-тиоацетамидо) -3- ((тетраэол)1,5- фпиридазин-8-амино-б-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющей физико-химические данные, аналогичные указанным в примере 14. Аналогичным путем получены соли соединений, описанных в предшествующих примерах. II р и м е р 16. К раствору, содержащему Р -цианоэтилен(транс)-тиоуксусную кислоту (2,88 г) и триэтиламин (2,8 r) в безводном ацетоне (160 мл) добавляют несколько капель 4Q N-,ìeTèëMoðôoëèHà. Смесь охлаждают до "о -10 С и затем при перемешивании добавляют пивалоилхлорид (2,44 мл), растворенный в безводном ацетоне (40 мл), а затем после перемешивания в течение 30 мин при -10 С добавляют раствор, содержащий 7-амино-3- ((1-Р-карбоксиэтил.-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил3-3-цефем-4-карбоновую кислоту (7,72 r). и триэтиламиц (5,6 мл ) в 503-ном ацетоне (320 мл ) и охлажденный до 0 С. Затем смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч, при комнато ной температуре в течение 3 ч . Ацетон отгоняют в вакууме. Остаток отбирают водой, расслаивают зтилацетатом 55 и рН смеси доВодят 40%-ной Н РО4 до рН 2,5.. После фильтрации этилацетат отделяют и органическую фазу промывают водой, осушают на Ма 804 и Упари" вают до небольшого объема. Добавляют g0 этиловый эфир с получением твердого вещества, которое отфильтровывают и перемешивают с этиловым эфиром. Твердое вещество снова отфильтровывают с получением таким путем 5,1 г (выход 503 ) 7-ЕР -цианоэтилен (транс )-тиоацет856388 20 H р и м е р 17. С использованием методики примера 16 и реагировании ф -цианоэтилен(транс)-тиоуксусной кислоты получены транс-изомеры соединений, приведенных в примерах 1,3,4,5 и 6. Использовавшаяся в качестве исходного материала р-цианоэтилен— (транс)-тиоуксусная кислота получена с помощью следующих методик. 40 Методика A. К раствору 70%-ной тиогликолевой кислоты (2,1 мл) .и триэтиламина (5,6 мл) в воде (50 мл), охлажденному до 5ОС, каплями добавляют раствор транс-Р-хлоракрилоиитрила (1,73 г) в тетрагидрофуране (7 мл). Смесь перемешивают в, течение 30 мин при комнатной температуре, подкисляют 20%-ной И 50 . Полученный преципитат экстрагируют этилацетатом; экстракты промывают насыщенным раствором NaCI, осушают на йа 504„ обрабатывают древесным углем и упаривают с получением таким путем масла, которое переходит в твердое вещество, давая @ -цианоэтилен(транс)- -тиоуксусную кислоту (2,5 гр; выход 88%), т.пл..81-86 С. Найдено: С 41,81; Н 3,57; и 9,71; S 22, 31, С5И gN F05 6О Вычислено: С 41, 94; Н 3,52; N 9,78; S 22i39. }tK-спектр (КВг): 4(Сий) сопряженная связь 2220 см; 4(С=О) кислота 1720 см 65 амидо) -3- ((1-(%-карбоксиэтил-1,2,3,4-тетраэол-5-ил )тиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.108-110ОC (разлож. ). Найдено: С 40,20; Н 3,42; и 19р21; 5 18,10 . C Вычислено.: С 39,91; Н 3,35; и 19,17; 5 18,80 УФ-спектр (рН 7,4; фосфатный бу-, фер):Хм,ц, = 207 нм; Е",, " „= 385. fO РСХА йу = 0,50(СНС (з . СНз OH: HCOOH 160:40:20). ИК-спектр (KBr): 1(C=N) сопряженная связь 2205 см; 4(С=О) Р -лактам 1/70 см "; 4(С=О) кислота 1720 сьг"; 15 М(С-й)+о (й-Н) вторичный амид 1530 см " ЯМР-спектр: ч. на млн (ДМСО-дь ): 2,93 (2Н,t -СН -СООН на тетразольном кольце); 3,83 (4Н, шир--S, -S-СН СО- и 2-CH ); 4,4 (4Нрm и -СН и 3-СН ); 5, 08 (1Н, d, 6-H); 2S 5,69 (1НрО-dp 7-Н); 5,72 (1Hsdr NC H=) i 7,66 (1Н,d, =CH-S-) JCH=CH (транс)= 16 Гц 9р2 (1Н dр,-СО-NH).. 4(С=О) сопряжение 1575 см ; М(С-Н):С=С транс 930 см ЯМР-спектр (дМСО-d ). 5,56 (d,C-CH= ); 7р78 (d =CH-S), JCH=CH (транс) . 16 Гц. Методика Б. К раствору 70%-ной тиогликолевой кислоты (0,5 мл) и NaHCO (0,84 мг) в воде (50 мл) при перемешивании добавляют р -тозилакрилонитрил (1,03 г). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и фильтруют. Раствор подкисляют 20%-ной H SO и экстрагируют этилацетатом. органическую фазу ocy.. шают на Na.2504 и упаривают до сухого остатка с получением таким путем (-цианоэтилен(транс)-тиоуксусной кислоты (0,65 г; выход 91%). После очистки через образование дициклогексиламиновой соли продукт оказывается идентичным полученному с помощью методики A. Использовавшийся в качестве исходного материала Р -тозилакрилонитрил получают реагированием натриевой соли и-толуолсульфокислоты с 9 -хлоракрилонитрила в смеси диоксана, воды и борной кислоты в соответствии с известной методикой. Пример 18. K суспензии натриевой соли 7-(Р -карбоксамидоэтилен (цис)-тиоацетамидо) — 3-((тетразол (1р5-Ь)пиридазин-8-амино-6-ил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,74 г) в ацетоне (40 мл) добавляют 10%-ный раствор йодида натрия в воде (0,4 мл) и хлорметилпивалат (0,72 мл). Суспензию нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником и после охлаждения до 5" С отфильтровывают твердое вещество и результирующий раствор упаривают в вакууме. Маслообразный остаток растворяют в этилацетате (50 мл), результирующий раствор промывают 5%-ным раствором йаНСО в воде, а затем водой, осушают и упаривают до сухого остатка с получением таким путем пивалоилоксиметилового эфира 7-Гф-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо) — 3- (тетразол (1,5-Ь3пиридазин-8-амино-6-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Аналогичным путем получены пивалоилоксиметиловые эфиры соединений, описанных в предшествующих примерах. Пример 19. Фармацевтическая композиция для инъекций получена растворением 100-500 мг 7-р-карбоксамидоэтилен(цис)-тиоацетамидо) -3--((тетразол (1р5-Ь-.)пиридазин-8-амино -6-кл)-тиометил -3-цефем-4-карбоксилата натрия в стерильной воде или стерильном нормальном солевом растворе(1-2 мл) . Аналогично получают композиции с другими соединениями формулы I 856388 Формула изобретения z.— — A э — Составитель З.Латыпова Редактор И.Нестерова Техред Н. Келушак Корректор Н Швыдкая Заказ 6983/90 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская ниб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 Способ получения ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы I цианогруппа, карбамоил или свободная или замешанная в виде сложного эфира или соли с щелочным металлом карбоксигруппа; цис- этилен, транс-зтилен или зтинилен; тетразол-5-ил, замещенный в положении 1 низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим карбоксиалкилом или низшим карбамоилалкилом, 1, 3,4-тиадиаэол-2-ил, замещенный в положении 5 низшим карбоксиалкилом, или амико-, низшей алкоксикарбонилметиламино-, сукцинамидо- или малеамидогруппой, тетразоло (1, 5-Ъ) пиридазин-б-ил, незамещенный или замещенный в положении 8-амино-, карбоксиметиламино- или карбоксигруппой, или тетразоло-. (1,5-Ъ)пиридазин-8-ил, замещенный в положении 7 аминогруппой; свободная или замещенная в виде сложного эфира или соли с щелочным металлом карбоксигруппа, :отличающийся тем, что, соединение общей формулы II Е где В и Х имеют вышеуказанные значения; Е - аминогруппа или группа фор10 мулы -М=С=Ф, в которой Ф вЂ” кислород или сера, или ее реакционноспособное производное, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы И! 15 где Z и А имеют вышеуказанные значения щ или с ее реакционноспособным производным, при температуре в пределах от -20 до +30 С в растворителе, таком как ацетон или диоксан, или тетрагидрофуран, или ацетонитрил; или хлороформ, или метиленхлорид, или диметилформамид, или 1,2-дихлорзтан, предпочтительно в присутствии кислотного акцептора, например основания, такого как бикарбонат натрия или ка- лия, или триалкиламин, или окиси алЭ килена, такой как окись пропилена, и/или в присутствии агента конденса-! ции, такого как N, N-дициклогексилкар, бодиимид. Источники информации, 35 принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США Р 3875153, кл.260-243 С, опублик. 1975.