Способ получения d-7-[ @ -(4-окси-6-метилникотинамидо)- @ - (4-оксифенил)ацетамидо-3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3- цефем-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

{>s) 867311 (61) Дополнительный к fNT®Hfy (51)М. Кл.8 (22) Заявлено10.08.78 (21) 2646501/23-04 (23) Приоритет (32) 10. 08. 77

С 07 0 501/36//

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (33) Ирония (31) 95743/77

Олубликовано23.0981. бюллетень ЙУ 35

Детв опубликования олиеания 23. 09. 81 (53) УДК 547. 869.1.

° 07(088 ° 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Итиро Исака, Акио Кода и Юкиясу Иураками (Япония) Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД" (япония) (7I) Заяви1ель (54 ) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 0-7-Р - (4-ОКСИ-6ИЕТИЛНИКОТИНАИИДО)"

-А- (4-ОКСИФЕНИЛ) АЦЕ ИНИДО3-.3- f 1-ИЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛТИОМЕТИЛ) "3-ЦЕФЕМ-4-KAPSOHOBOR КИСЛОТЫ

ОН

СОИН- СИ- СОФН

l нс м

Ф вЂ” М сна — g"

С008

F а также ее солей или гидратов,которые расширяют арсенал лечебных средств, особенно таких, которые позволяют лечить инфекции, в том числе вызванные болеэнетворнымн микроорганизмами, устойчивыми к хемотерапевтическим средствам.

Известен способ получения производных 7-ациламидо-Э-цефем-4-карбоновой кислоты формулы где R — свободный или замещенный

35 симметричный или асимметричный триаэиновый рат(икал,2- оксипиридиновый, или 2-оксихинолиновый радикал;

R — атом водорода, низший алканоилоксиметил, свободный или эаме2() щенный пиридиниометил, взаимодействием соответственнс 3-эамещенной 0-7-Р4 амичо-Ы-(4-оксифенил)ацетамидо) -3-цефем-4-карбоиовой кислоты с реакционноспособным

25 производиеве карбоновой кислоты фор- RÄ-СООН, :где R имеет приведенные. значения,в среде растворителя при охлаждении

30 в присутствии катализатора |1) .

Я;СОВАЯ-CH- СОНИ

Изобретение относится к способу .получения нового антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно 0-r-(el-(4-окси-6-метилникотинамидо)-е, т

"(4-оксифенил)ацетамидо)-3-.(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем4 - карбоновой кислоты формулы

867311

Известные соединения используют в качестве антибиотиков.

Цель изобретения - получение новых цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что согласно предлагаемому способу получения соединений формулы I, соединение формулы

ls,и-сн-соки

g СН8

О

СООТГ

ОН подвергают взаимодействию нием формулы с соединеОН

ООЯ

3 М ! или его активным производным в растворителе, предпочтительно в присутствии катализатора и/или при охлаждении.

Соединение формулы If можно вводить в реакцию Либо в свободном виде, либо в виде его соли. Примерами соли являются соли неорганических кислот, таких как соляная, серная или фосфорная кислота, соли органических кислот, таких как уксусная или трифторуксусная кислота соли щелочных металлов, таких как натрий или калий и т.д. или соли с органическими основаниями,такими как триэтиламин,диметиланилин или N-метилморфолин.Соединение формулы II также можно подавать в реакцию в форме, в которой карбоксильная группа этого соединения защищена бензгидриловым сложным эфиром, пара-нитробензиловым сложным эфиром, 2,2,2-триэтилхлорэтиловым сложным эфиром, трет. -бутиловым сложным, эфиром и т.д. В этом случае получаемый продукт может быть превращен в целевое соединение путем удаления..защитной группы после того, как реакция завершена.

В реакции можно использовать 4-окси-б-метилникотиновую кислоту формулы III как таковую, но удобно использовать ее в виде активного производного при карбоксильной. группе. В качестве реакционноспособного производного используют ее галоидангидрид, азид, активный сложный эфир, ангидрид или активный амид и другие.

Реакцию по способу I обычно осуществляют в растворителе, в качестве которого можно испольэовать воду или органический растворитель, такой как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты (АГМФ), ацетонитрил или

dG

Этот осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством ацетона и растворяют в 500 мл холодной воды. При перемешивании и охлаждении льдом водный раствор доводят до рН 2, добавляя б н. соляэтилформиат. Эти органические растворители используют либо отдельно каждый либо в сочетании друг с другом.

Кроме того, те органические растворители, которые сочетаются с водой, могут применяться в смеси с ней.

В случае использования никотиновой кислоты формулы III в виде свободной кислоты реакцию желательно проводить в присутствии агента сопря/ жения, такого как й, й-дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, сложный триалкиловый эфир фосфористой кислоты, треххлористый фосфор,фосген или хлорангидрид щавелевой кислоты.

Соединение формулы I может быть

15 использовано как таковое, либо в виде соли или гидрата. В качестве солей соединения могут применяться фармакологически приемлемые нетоксичные соли, например соли щелочного метал20 ла (натрия или калия), соли аммония, соли с органическими соединениями, такие как дициклогексиламиновая, циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, этаноламиновая, орнитиновая или лизиновая соли.

Соли предлагаемого соединения могут использоваться для инъекций, например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора.

Предлагаемое соединение, его соли или гидраты могут вводиться перорально или парентерально в качестве антибиотиков. Выбранная дозировка определяется характером заболевания,весом, состоянием пациента и т.д., но как правило, обычно составляет при- мерно от 250 до 3000 мг/д на взрослого за два-четыре приема в день.

Пример 1. В 150 мл смеси

40 дихлорметана и диметилформамида (1:1 по объему), содержащей 15,5 мл триэтиламина, растворяют 23,8 г 0-7-(d -амино- cl-(4-оксифенил)ацетамидо)—

-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил45 -3-цефем-4-карбоновой кислоты. После охлаждения раствора до -30 С к раствору добавляют 10,5 г 4-окси-б-метилникотиноилхлорида и 1,б мл триэтиламина и затем перемешивают смесь

50 в течение 2 ч при (-10)-(-20) С.Затем смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре от 0 до -5 С, после чего ее концентрируют при пониженном давлении при низкой температуре. К концентрату добавляют примерно

500 мл серного эфира и к клейкому осадку добавляют ацетон с последующим перемешиванием, в результате чего получают желтовато-оранжевый порошкообразный осадок.

867311 ную кислоты. При этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают и растворяют в 1 л смеси ацетона и воды (2:1 по объему). Образующийся раствор конце.,трируют при пониженном давлении. Первоначально образуемый желтовато-коричневый вязкий осадок отделяют декантированием,а всплывшую жидкость обрабатывают активированным углем, получая желтоватый раствор.

Раствор концентрируют при пониженном давлении, удаляя ацетон, в результате чего получают светложелтый осадок. Последний отфильтровывают и после добавления к нему

50 мл ацетона смесь перемешивают при нагревании, осуществляя кристаллизацию продукта. К полученному пористому материалу постепенно до..бавляют 100 мл воды, после чего его перемешивают чтобы осадить достаточное количество кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают 30%-ным ацетоном и сушат, получая 20,5 r желтовато-белых кристаллов 0-"-(4†(4-окси-6-метилникотинамидо)-aL-(4-оксифенил)ацетамидо -3-(1-метилтетраэол-5-ил)тиометил-3-цефем-4 -карбоновой кислоты; Т.пл. 213215 С (с разложением) .

Строение продукта подтверждено данниаи ИК- и ЯМР-спектров.

Используемый в примере 4-окси-6-метилникотиноилхлорид получают следующим способск.

В 400 мл дихлорметана суспенди руют 15,3 г 4-окси-б-метилникотиновой кислоты и после добавления

14,7 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре, растворяя кислоту. Раствор охлаждают до -30 С и по каплям при перемеши- 4 ванин и при той же температуре добавляют 7,6 мл хлористого тионила.

Когда из прозрачного раствора начинает выделяться осадок, раствор перемешивают в течение 1 ч при температуре от 0 до -5 С„ а затем в течение часа при комнатной температуре.

Образующийся осадок отделяют фильтрованием, промывают дихлорметаном и сушат над фосфорным ангидридом при О пониженном давлении, получая 4-окси-б-метилникотииоилхлорид.

П р is м е р 2. а) В 600 мл смеси дихлорметана и диметилформамида (2:1 по объему), содержащей 45,4 мл .триэтиламина, растворяют 73,5 г

Ю ! 0-7-(Й -амино- d, †(4-оксифеяил) ацетамидо1-3-(1-метнлтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

К раствору добавляют сразу же 56,3 г й-оксисукцинимидного сложного эфира ф)

4-окси-б-метилникотиновой кислоты при

10 С. Смесь сразу же становится раствором, а затем выпадают кристаллы. После перемешивания смеси в течение часа при комнатной температуре добавляют 220 мл д,.хлорметана и за тем перемешивают ее в течение 30 мин с тем, чтобы поЛучить кристаллы. Кристаллы отфильтровывают, промывают

-оследовательно 300 мл ацетона, 5 200 "" серного эфира и сушат прн пониженном давлении. В результате получают 90 г белых кристаллов триэтиламиновой соли 0-7-(Й-(4-оксн-6-метилникотинамидо)-4-(4-оксифенил) ацетамидо)-3-(1-метилтетразол-5-илтиоме;ил)-3-цефем 4-карбоновой кислоты (выход 82%).

Чистота 97,1% (установлена высокоскоростной жидкостной хроматографией). T.ïë. 171-173 С (с разложе15 нием).

ИК-спектр поглощения 4< с см

Кбс

1770 (бета-лактам); 1655, 1510 (амид

° кислоты); 1605 (карбоксилат).

Строение продукта подтверждено

Щ также данными спектра ЯМР. б) В 900 мп воды растворяют 60 г триэтиламиновой соли, полученной в стадии à. рН раствора доводят до 7 добавлением 1 r бикарбоната натрия.

После фильтрования к фильтрату добавляют 600 мл ацетона, и к смеси добавляют 600 мл 6 н. соляной кислоты для доведения рН до 2, причем смесь перемешивают. Псн:ле перемешивания смеси примерно в течение часа при ох"аждении льдом отфильтровывают образующиеся кристаллы, промывают 200 мл 30%-ного ацетона и сушат потоком воздуха. В результате полу3S чают 48 г белых кристаллов 0-7-Я-†(4-окси-6-метилникотинамидо)-aL-(4-оксифенил) ацетамидо3 -3-(1-метил1тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-

-карбоновой кислоты (выход 92%).

Чистота 98,5% (определена высокоО скоростным методом жидкостной хроматографии. Т.пл. 205 С (с раэложеннем).

ИК-спектр поглощения: 4,„„„, см ":

1780 (бета-лактам); 1700 (карбоновая кислота); 1660, 1510 (амид кислоты).

Рентгеновский дифракционный спектр (3,-Kpа) : 20 б,б (d = 5,34 Я );

20,5 (Д 4,33 А ); 21,2 (d

4,19 Х ).

Количественный анализ на содержание воды выполнен по методу Карла

Фишера.

Вычислено, 5,55%, найдено 5,89%.

Строение продукта подтверждено данными спектра SIMP.

П р и и е р 3. В 480 мл сухого диметилформамида растворяют 15,1 r 4-окси-6-метилникотиновой кислоты и после добавления к раствору 17,0 г карбонилдиимидаэола смесь перемешивают. в течение 1 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 47,7 г

0-7-(4 -амино-g-(4-оксифенил) ацетамидо)-3-(1-метилтетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

$ ..и 14,7 мл триэтиламина. После пере867311

Формула изобретения

СОХИ- СН - С ОХН

_#_ — М си,г4. 3

COOH сн

СООЯ

Я pf- СК-СОКН и °

p(/

СоставитЕль 3. Латыпова

Редактор Н. Егорова Техред А.Савка Корректор И. Пожо

Заказ 8118/85 Тираж:,446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 мешивания смеси в течение 2 ч при комнатной температуре к ней добавляют

480 мп дихлорметана с последующим перемешиванием в течение 1 ч прн комнатной температуре.Образукициеся кристаллы отделяют фильтрованием, последовательно промывают 200 мл ацетона, 130 мл серного эфира и сушат при пониженном давлении. В результате получают 56,6 r желтоватых кристаллов триметиламиновой соли

0-7-fd, †(4-окси-6-метилникотинамидо)- -(4-оксифенил)"ацетамидо -3-(1- отличающийся тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III

-метилтетраэол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Химические и физические свойства продукта совпадают с теми, которые отвечают продукту примера 2.

Способ получения О-7-pd (4-окси— 6-метилникотинамидо)-А-(4-оксифенил) ацетамидо1-3-(1-метилтетраэол-.

-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I

Н3С Х

2$ или его активным производньм в раст.ворителе, в случае необходимости в присутствии катализатора и/или при, охлаждении.

ЗО

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 4041161, кл. 424/246, опублик. 09.08.77.