Способ получения -7- -(4-окси-6-метил-никотинамидо)- -(4- оксифенил)ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3- цефем-4-карбо-новой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (м)845789

К AAl ÅÍÒÓ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

" С 07 О 501/О

С 0.7 D 501/3

// А 61 К 31/54 (22) Заявлено 18.06. 79(2т) 2646501/

/2776660/23-04 (23) Приоритет10.08.78т32) 10.08.77 (31) 95743/77 (33) Япония

Гввударстввнный нвннтвт

СССР вв лвлам извбрвтвннй и вткритий

Опубликовано 07.07.81.Бюллетень № 25 (53) УДК 547.869. .l.07(088.8) Дата опубликования описания 17 ° 07. 81

Иностранцы

Итиро Исака, Акио Кода и к3киясу Мурак (Япония) р,», Ъ

1 (72) Авт оры изобретения

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютинап Ko., ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-7-(Ж вЂ” (4-ОКСИ-6-МЕТИЛНИКОТИНАМИДО}-Я— (4-ОКСИФЕНИЛ) АЦЕТАМИДО)-3-(1-МЕТИЛТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ) ТИОМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ

3 К-М K . Н -$g ) (<) СОЮЗ

М-М

С - Р-(N-N

СООН, Изобретение относится к способу полячения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно

0 — 7 — (4-окси-6-метилникотинами0Н 0 О

11

С -Mi-Ñí-С - .кп. которая может найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 7-ациламидо-3-(S-замещенный)гиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7-амико-3-(S-замещенный)-тиометил-3-цефем-.4-карбоновой кислоты соответствующей кислотой или ее ацилирующим производным (1).

Целью изобретения является получение нового производного цефалоспорина, расширяющего арсенал т

2 до) -®- (4-оксифенил} ацетамидо -3(1-метилтетразол-5ил) тиометил-3цефем -4- карбоновой кислоты фор лы (1) средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом получения D-7-@-(4-окси-6-метил1а никотинамидо)-Ф-(4-оксифенил)ацетамидо)-3-(1-метилтетраэол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы (1), крторый заключается в том, что соединение формулы(II ) н,Я- -, " ,К

845789

ОН

3 подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

ОН (} О

11

g — 24н- С и. С ОН или с его реакционноспособным производным, в среде растворителя, преде почтительно при охлаждении или в присутствии катализатора.

Карбоксильная группа в соединении формулы (II ) - может быть защищена например бенэгицриловым сложным эфиром, трет.-бутиловым сложным эфиром.

Соединение формулы (!) выделяют из реакционной смеси и, в случае необходимости, подвергают хроматографической очистке. Если карбоксильная группа соединения формулы(1) имеет зац1птную группу, продукт может быть превращен в соединение формулы (I) путем отщепления защитной группы;

В качестве реакционноспособного проиэводногос †(4-оксиметил-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилуксусной кислоты формулы (III) в этой реакции могут быть использованы предпочтительно хлорангидрид, смешанный ангидрид кислоты с хлорформиатом или сложный эфир с фенолом, и-нитрофенолом, Й-оксисукцинамидом.

Предлагаемое соединение формулы (I) обладает антибиотической активностью против широкого спектра микроорганизмов, в том числе патогенных, принадлежащих к грамотрицательным бактериям. Следовательно, предлагаемое соединение можно применять в качестве антибиотиков при лечении заболеваний у людей и животных и в качестве консервантов пищи.

Соединение формулы (I) может быть использовано на практике либо в свободном виде, либо в виде соли или гидрата. В качестве солей соединения могут быть применены соли щелочного металла (натрия или калия),аммония, а также соли с органическими основаниями, такие как дициклогексиламиновая, циклогексиламиновая, триметиламиновая, триэтиламиновая, эланоламиновая, орнитиновая и лизировая соли .

Соли соединения могут использоваться для инъекции. Например, соль натрия хорошо растворяется в воде и при стоянии не выпадает в виде кристаллов из раствора.

Предлагаемое соединение, его соли или гидраты могут вводится перорально или парентерально в качестве антибиотиков ° Дозировка определяется характером заболевания, весом, состоянием пациента и так далее, и обычно составляет примерно 250-3000 мг/день на взрослого, принимается 2-4 раза в день.

Лекарство вводится в инъекциях, таблетках, капсулах, сиропах, которые можно производить стандартным с -.особом, используя при этом наполнители, стабилизаторы, консерванты.

Пример 1. а1 К холодной смеси 349,9 г N-(4-окси-6-метилникотинамидо)-оксифенилуксусной кислоты, 127 мл N-метилморфолина и 2340 мл

N,М-оциметилформамида добавляют

110,3 мл этилового эфира хлоругольной кислоты при -600С при перемешивании в течение 3 мин. 3атем смесь дополнительно перемешивают в течение

10 мин при температуре(Р30 +2 2С получая смешанный ангидрид кислоты, Охлаждают до -60ОС смесь 342 г 7-амино — 3 — (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 288,5 мл триэтиламина и 1915 мл N,N-диметилформамида, и затем к ней добав- . ляют 263,6 мл триметилсилилхлорида, перемешивая при этом смесь. При добавлении температура смеси подняО

40 лась до (-)23 С. После перемешивания смеси в течение 50 мин при температуре от (-)23 до (-)52 С устанавливают тмпературу смеси ниже(-150 С и вливают раствор указанного выше

4 смешанного ангидрида кислоты. После проведения реакции в течение 5 и при температуре (-)40-(-)47 С реакционную смесь выдерживают в течение

8 ч в холодильнике. Реакционную смесь в дальнейшем диспергируют в 25,6 л холодной воды и после регулирования рН до 2 добавлением примерно 600 мл

10 -ного раствора соляной кислоты смесь перемешивают в течение 45 мин

55 при 6 С. Выделившийся осадок отделяют фильтрованием, промывают 3,2 л воды и полученный остаток на фильтре добавляют к Зл воды и перемешивают тщательно, получая пористый ма8457

5 териал. Продукт отфильтровывают, промывают 1,5 л воды, сушат при обдуве и затем над фосфорным ангидридом при пониженном давлении. Получают 552 г желтоватого порошка—

0-7-(®-(4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход продукта 86,5% (от теоретически возможно- 10 го), чистота — 72% (методом высокоскоростной жидкости хроматографии) ° б) В 3,24 л метилового спирта. суспендируют 540 г сырого продукта, полученного по примеру 1а, и после >s добавления к суспензии 146 мл триэтиламина при 11-14 Ñ смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют 65 г перлита (торговая

20 марка) и фильтруют. Перлит промывают 0,5 л метилового спирта. Фильтрат объединяют с промывочным растворителем и к смеси добавляют 4,16 л тетрагидрофурана, перемешивая при 25 этом смесь и поддерживая ее при комнатной температуре. Перемешивание прекращают когда раствор начинает мутнеть, реакционную смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной З0 температуре и затем в течение 8 ч в холодильнике. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 540 мл смеси метилового спирта и тетрагидрофурана (1:1 по объему) и затем су- з5 шат над фосфорным ангидридом при пониженном давлении. В результате получают 363 г желтовато-белых кристаллов соли триэтиламина и 0-7-((6 (4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилаце- 40 тамидо) -3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Чистота продукта, определенная методом высокоскоростной хроматографии, равна 96,4%, выход равен 57,7Х. 4g

Строение продукта подтверждено ИКи ЯМР-спектрами. Т. пл. 171-173ОС (с разложением).

Стабильность дигидрата приведена ниже.

Плотно закупоренный контейнер

98,3

60 То же

99,2

Относительная влажность 79,0Х

96,8

50 Плотно закупоренный контейнер

100,5

89 6 добавляют 200 мл ацетона, переме,шивают при нагревании до 50-60"С с целью осуществления постепенной кристаллизации. Затем к реакционной смеси при перемешивании медленно добавляют 270 мл воды, при этом температуру поддерживают равной примерно 50 С ° Перемешивание продолжают до тех пор, пока температура смеси не достигает комнатной. Затем выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают 200 мл 30%-ного ацетона и сушат обдувом, получая 43,4 г светло-желтых белых кристаллов дигидрата D-7+c6-(4-окси-6-метилникотинамидо -4-оксифенилацетамидо1-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт имел чистоту 98,4% (методом высокоскоростной .жидкостной хроматографии). Выход продукта равен 79,3Х от теоретически возможного. Т. пл. 205 С (с разложением).

Дифракционная рентгенограмма (=cu к,Д

29=16,6 (d=5,34 А)

20,5 (0=4,33 )

21 ? (cI=4 19 Х)

Строение продукта подтверждено

ИК-, и ЯИР-спектрами.

То же

98,5

50 Относительная влажность 79 2Х 98,6 г) В 4,5 л воды растворяют 300 r соли триэтиламина, полученной по примеру 1б, и затем фильтруют. рН ильтрата регулируют до 2 с помощью. в) 60 г соли триэтиламина, полученной по примеру 1б, растворяют в

600 мл воды и рН фильтрата регулируют до 2, добавляя 6 н. раствор соляной кислоты, при этом перемешивая и охлаждая льдом. После перемешивания смеси примерно в течение 1 ч, охлаждая ее льдом, выделившийся осадок отфильтровывают и дважды промывают по 300 мл воды. К остатку на фильтре

8457

l5 примерно 130 мл 6 н. раствора соляной кислоты. Выделившийся осадок отфильтровывают. Полученный на фильтре осадок растворяют в 1 л воды, содержащем 39 г бикарбоната натрия, и затем медленно к раствору добавляют 7 л ацетона при перемешивании.

Небольшое количество выделившегося в осадок окрашенного вещества отфильтровывают и после добавления к 1О фильтрату 3 л ацетона смесь выдерживают в течение 8 ч в холодильнике.

Выделившуюся в осадок соль натрия отфильтровывают и растворяют в 2л воды. рН раствора регулируют до 2 медленным добавлением 6 н. раствора соляной кислоты при перемешивании.;

Затем к раствору добавляют затравочные кристаллы и перемешивают массу в течение 2 ч при комнатной температуре. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат обдувом .в течение 24 ч при температуре 40 С, получая 234 r белого кристаллического.

2,5-гидрата D-7-(а -(4-окси-6-метилникотинамидо)-4-оксифенилацетамидо)—

-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Чистота продукта (методом высокоскоростной жидкостной хроматографии) равна

99,8 . Выход 84,8%.

Дифракционная рентгенограмма (=

=Cu КсД

26=11,5 (d=7,69 А), 14,2 (4=6,24 );35

15,2 (d=5,83 Я), 17,3 (d=5,13 );

19,8 (d=4,48 Х), 22,2 (d=4,00 );

24,0 (d=3,71 А), 26,5О (d=3,36 2) .

Количественный анализ содержания воды:

Вычислено, .: 6,85;

Найдено, .: 6,60. д) получение исходного материала.

1. В 600 мл этилового спирта суспендируют 100 г 0-ф;п-оксифенилглицина и, охлаждая суспензию льдом, насыщает ее сухим хлористым водородом (газом). После перемешивания суспензии в течение 1 ч при температуре

55-60 C реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 250 мл и затем охлаждают льдом.

Кристаллический осадок отфильтровыО О

4 II

С-МН-СН-С-Мй

89 8 вают, промывают небольшим количеством этилового спирта и ацетона и сушат при пониженном давлении, получая

112,8 r хлоргидрата этилового сложного эфира 0-с&-п-оксифенилглицина в виде кристаллического вещества, имеющего т.пл. 188 С.Выход продукта равен 81,.4 от теоретически возможного.

2. Раствор 350 мл дихлорметана, содержащий 22,95 г 4-окси-6-метилникотиновой кислоты и 23,1 мл триэтиламина, охлаждают до температуры (-)35 С и затем к указанному расто вору по каплям добавляют 50 мл раствора дихлорметана, содержащего 11,46мл хлористого тионила, при температуре примерно (-)ЗООС в течение 20 мин.

Затем смесь перемешивают в течение

40 мин при этой же температуре. Далее охлаждающую баню удаляют, и когда температура реакционной смеси под- нимается до О С, к,смеси добавляют

27,8 r хлоргидрата этилового сложного эфира D-ob-и-оксифенилглицина. Смесь охлаждают до (-)200C и по каплям к смеси добавляют при этой же температуре в течение 10 мин 58,6 мл этиламина.

Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем диспергируют в 150 мл воды. В осадок выделяется маслянистый продукт, который постепенно кристаллизуется, После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при охлаждении льдом образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают малым количеством дихлорметана и воды и затем дважды промывают 25 мл порциями смеси метилового спирта и воды (1:5 по объему). Кристаллы сушат при

80 С при пониженном давлении, получая 36,7 желтовато-белой 0-ot-, (4-окси-5-метилникотинамидо)-и-оксифенилуксусной кислоты, имеющей т.пл. 228-229ОС. Выход продукта равен

74,1 от теоретически возможного.

Формула изобретения

Способ получения D-7- 6-(4-окси-6-NPTKJIHHKOTHHBMHpO) (4 îêñèфенил)ацетамидо)-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоновой кислоты формулы (1) Й.

Ф

Составитель М. Шабарчина

Редактор Н.Потапова Техред M.Tàáàêîâè÷

Корректор ti.Êîcòà

Заказ 4258 8 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 9 отличающийся тем, что соединение формулы (ll ) ау -т- . ®--® М СНу-М (l1) ааеи 1ц аопвергают взаимодействию с соединением формулы (lll)

0II. 0 Ь, t xa- s4-ек (111)

zC

845789 . 10 или с его реакционноспособным производным, в среде растворителя, предпочтительно при охлаждении в присутствии катализато— ра.

Источники информации, принятые во внимание при экспертиз

1, Патент Великобритании, В 1295841, кл. С 07 d 99/24, опублик. 1972.