Способ получения 8-хлор-11-/4-метилпиперазино/-5н-дибензо/в, е,//1,4-/диазепина

 

(ii) 920055

Союз Советскик

Социалистическими

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (6l ) Дополнительное к авт. свил-ву— (22)Заявлено 11.01 79(21) 2713079/23 04 с прнсоелинением заявки М 2825328/23-04 (23) Приоритет

Опубликовано 15.04. 82 Бюллетень Рй 14

Дата опубликования описания 15 04 (51)М. Кл.

С 07 D 403/04//

А 61 К 31/55

Ркударстяянный ком нтет

СССР но деяам изобретений н открытнй (53) УДК 547. 892. .07(088. 8) Г.А.Алешина, Н.И.Смецкая, Е.М.Могь(левская и В.И.Горбунов (72) Авторы изобретения

Новокузнецкий научно-исследовательский химикофармацевтический институт (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-ХЛОР-11- (4-МЕТИЛПИПЕРАЗИНО)-.

-5H-ДИБЕНЗО- в,еф,4 -ДИАЗЕПИНА

О н

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности„ а именно к способу получения фзрмаколо. гически активного 8-хлор-11-(4-метил1 пиперазино) -5H -дибен зо- (в, e J P 4 диазепина, известного под названием

М н и

Превращение лактама li в диазепин I возможно различными путями.

Лучшим способом является обработка II аминокомплексом, образующимся из N-ìåòèëïèïåðàçèíà и эфиратов тетрахлоридов металлов IV t-pynr .l таблицы Менделеева (11.

Основными недостатками превращения

II - I является необходимость использования большого избытка безводного

"лепонекс", широко применяющегося в клинической практике в качестве нейролептика.

Известен способ получения 8-хлор.

-11-(4 -метилпиперазино) -5H-дибензо- (в,åI 0,4 -диазепина по схеме

-св

Н основания N-метилпиперазина по отношению к II а также трудоемкость синтеза лактама II и его реакционноспособных производных.

Наиболее близким к предлагаемому является синтез диазепина 1 внутримо. лекулярной циклизацией N --метилпиперазида N-(2-амино-4-хлорфенил)антра ниливой кислоты III, 920055

1

H ЦЬ

ФфУ

В качестве циклизующих средств для осуществления превращения ill I

| применяют эфираты четыреххлористого титана в присутствии органических оснований (2) .

8-Хлор-11- (4-метилпиперазино)—

-5H -дибензо- Le,е) (1,4) -диазепин получают внутримол кулярной циклизацией

4 — метиллиперазида N-(2-амино-4-хлор1 фенил) -антраниловой кислоты под дейзо ствием диэфиратов четыреххлористого титана в среде инертного органического растворителя при 140-150 С в присутствии кислотосвязывающих средств. В качестве растворителя

25 применяют ксилол и процесс проводят при кипении реакционной среды.

Процесс осуществляют следующим образом.

Смесь эфирата четыреххлористого титана и исходного 4 -метилпиперазида N-(2-амино-4-хлорфенил) -антраниловой кислоты кипятят 3-3,5 ч в ксилоле. Затем в смесь в течение нескольких часов прибавляют ксилольный раствор триэтиламина. Общее время реак- З м ции 8-10 ч. ж

По окончании процесса циклизации осадок хлоргидрата триэтиламина и окислов титана отфильтровывают, це- <0 левой продукт экстрагируют из ксилольного фильтрата разбавленным раствором минеральной кислоты, кислый экстракт подщелачивают, целевой продукт извлекают этиловым эфиром, эфир- 45 ный экстракт промывают водой и технический продукт после упаривания эфирного экстракта очищают перекристаллизацией. Выход технического экстракта очищают перекристаллизацией. в

Выход технического лепонекса по известному 73,43, после очистки 49,8, t,ïë. 183-184 C.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и относительно невысокий выход целевого продукта.

g-0Н, /

Цель изобретения — упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

8-хлор-11- 4 -метилпиперазино) -5H-дибензо-.(в,еj t1,4) -диазепина внутри молекулярной циклизацией 4 -метилпиперазида N-(2-амино-4-хлорфенил)-антраниловой кислоты под действием комплексных соединений четыреххлорис. того титана в среде инертного органического растворителя при температуре кипения и присутствии триэтиламина, в качестве комплексного соединения четыреххлористого титана используют комплекс с малоосновными ароматическими аминами типа пиридин

2-метилимидазол.

Аминокомпоненты четыреххлористого титана обычно получают непосредственно перед осуществлением процесса циклизации взаимодействием эквимолярных количеств четыреххлористого титана с соответствующими количестваи органического амина в среде того е инертного органического растворителя, в котором проводится основной процесс.

При этом на 1 моль исходного аминоамида II используют 1,5-3 моль аминокомплекса.

Для связывания выделяющегося хлористого водорода необходимо применять триэтиламин, т.е. более сильное органическое основание, чем основания, применяемые для получения аминокомплекса. Если использовать тот же амин, что и для образования аминокомплекса, то выход целевого продукта ниже (50 ).

Технический целевой продукт выделяют подщелачиванием кислого экстракта из фильтрата после отделения осадка окислов титана и хлоргидрата основания.

Выход 80;, t, 179-180,5 С, содержание основного вещества 98,5-99,0 .

Техническии продукт очищают перекристаллизацией из водного изопропилового спирта. Выход на стадии пе-

5 9200 рекристаллизации 90,03, общий выход очищенного целевого продукта на аминоамид III .72,0i, Т.пл. 184- 186 С.

Время реакции 4-4,5 ч.

Пример 1. K раствору 1,8мл (0,0225 моль) пиридина в 20 мл хлорбенэола или ксилола при комнатной температуре и перемешивании приливают 2,43 мл (0,0225 моль) четырех- 10 хлористого титана. В процессе образуется темно-желтый хлопьевидный оса. док аминокомплекса. По окончании прилива в реакционную массу добавляют

8,5 мл (0,06 моль) триэтиламина и 15 смесь нагревают до кипения. К кипящей массе (125-130 С в хлороензоле, 135-140 С в ксилоле) в течение 1520 мин приливают раствор 5,25 г (0,015 моль) N -метилпиперазида N- 20

-(2-амино-4-хлорфенил)антраниловой кислоты в 30 мл хлорбензола и смесь кипятят в течение 3-3,5 ч до исчезновения в массе исходного аминоамида(хроматографический контроль на

"Silufol-UV-254" в системе хлороформметанол-31-ный аммиак = 17:3:0,3) .

Общее время реакции 3,5-4 ч. По окончании реакции массу охлаждают о до 70-80. С и осаждают окислы титана добавлением к массе 15 мл 85Я-ного изопропилового спирта и 10-15 мл концентрированного аммиака. Суспензию перемешивают 10-15 мин и окислы титана отфильтровывают. Осадок на фильтр

35 ре промывают горячим (50 С) хлорбензолом (3 раза по 10 мл) и промывки объединяют с основным фильтратом, органический слой отделяют, промывают водой (2 х 30 мл) и трижды экстрагируют по 30 мл 104-ной соляной кислотой, охлажденной до 5 С.

Экстракт лепонекса в растворе кис" лоты тщательно отделяют от органического растворителя и приливают при перемешиванйи к 40 мл холодного (5-7 С концентрата аммиака. Выделившийся осадок 8-хлор-ll (4-метилпиперазино)-5Н-дибензо(в.е1 (1,Я "ди" аэепина (лепонекса) отфильтровывают, промывают водой (2 х 20 мл) и сушат.

Получают 3,95 r (803) кристаллического светло-коричневого вещества с

tqg 179-180,5ОС., Содержание основного вещества, определенное спектрофотометрическим методом, 98,5-993.

После перекристаллизации из водного изопропилового спирта с активиро-., ваннем углем получают 3,51 г (901

5 6 на технический продукт) чистого веще- ства в виде светло-.желтого мелкокристаллического порошка с t« 184-18УС. (литературные данные: t,,184-185 С)

Пример 2. Получение 8-хлор-ll-(4-метилпипераэино)-5Н-дибензо в,eJ Cl,41диазепина (лепонекса) осуществляют аналогично примеру 1, однако вместо пиридина используют 1,8 г (0,02 моль) 2-метилимидазола. Получают 3,7 г (753) технического лепонекса с содержанием основного вещества 994 и t 180 С. После очистки из водного изопропилового спирта с активированным углем получают 3,45 г (904 на технический продукт) чистого вещества с 1п . 184-186 С.

П р и м % р 3. Получение 8-хлор-11-(4-метилпипераэино)-5Н-дибензо (e,е (1,41 -диазепина (лепонекса) осуществляют аналогично примеру l,но с использованием аминокомплекса,полученного из 4,10 мл(0,0375 моль)четыреххлористого титана и 3,00мл {0,0375 моль) пиридина. Получают 3 г (624) технического лепонекса с содержанием основного вещества 99,0>. После очистки иэ водного изопропилового спирта с активированным углем получают 2,68 г (90 на технический продукт) чистого вещества с t и„ 184-186 С.

При использовании предлагаемого способа увеличивается общий выход целевого продукта, снижается время реакции и упрощается выделение и очистка целевого продукта.

Формула изобретения

Способ получения 8-хлор-11-(4-ме1 тилпиперазино)-58-дибензо (в,ej (1,4)-диазепина внутримолекулярной циклизацией 4 -метилпиперазида N-{2-амино-4-хлорфенил)-антраниловой кислоты под действием комплексных соединений четыреххлористого титана в среде инертного органического растворителя при температуре кипения в присут" ствии триэтиламина,,о т л и ч а ю— шийся тем, что, с, целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве комплексного соединения четыреххлористого титана используют комплексы с,малоосновными ароматическими аминами типа пиридин, 2-метилимидазол.

920055

Составитель Г. Коннова

Редактор Н.Киштулинец Техред Т.Маточка Корректор Л. Бокшан

Заказ 2262/23 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР N 457220, кл. С 07 D 243/14, 1975.

2. Авторское свидетельство СССР по заявке Ю 25208 .8/23-04, кл. С 07 D 243/38; A 61 К 31/55

1977 (прототипЪ