Геэа Силадьи, Эндре Кастрайнер, Ласло Тардош, Эдит Коша, Ласло Яслитш, Дьердь Чех, Илона Ковач, Пал Толнаи, Шандор Элек, Иштван Элекеш и Иштван П гари (ВНР) -с

Ъ :

Иностранное предприятие ;с

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр P.Ò." (ВНР) (72) авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3- (1-ПИРАЗОЛИЛ) -ПИРИДАЗИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ

КИСЛОТАМИ

" o ", 10

oJ, Изобретение относится к способу получения новых производных 3-(1-пнразолил)-пиридаэина общей формулы где R - атом водорода, С -g -алкил, 15

С -С, -циклоалкил, фенил атом водорода, хлор, бром, и

С„ и -алкил, нитро, амино, R вЂ” атом водорода, хлор, С4т, -алкил, С 4 -циклоалкил, фе-20 нил, амино, R вЂ” группа общей формулы

Нат ННав

t где и и Rs вЂ” одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода, 25

С -алкил С й-оксиалкил, Сй й-ал4-Ъ

t коксикарбонил, или группа общей . формулы -NR R", где R7 и кЮ- одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода, С4-алкил, - 30

С й-оксиалкил, С,;циклоалкил,. бензил, или вместе с атомом азота обозначают морфолил,или нх солей с фармацевтически приемными кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно нуклеофильное замещение галогена в органических соединениях на азотсодержащие группы 1).

Цель изобретения вЂ” разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Цель достигается согласно способу получения производных 3-(1-пираэолил)-пиридазина формулы 1, или их солей с фармацевтически приемлеьаами кислотами, который заключается в том, что соединение общей формулы Н 7

847920 где значения R<, R и R3 приведены выше, подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы NHR l, ÍR8, где R и йй указаны выше или с амином общей формулы NHR R., где R4 и R o указаны выше, и целевой продукт выделяют н свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Исходные соединения общей формулы II, н которых к представляет собой атом водорода, C„ „ -алкильную группу, в то время как R> отличается по своему значению от атома хлора или метоксигруппы, могут быть соответственно получены путем взаимодействия 3-хлор-6-пиридазинилгидразина с 2-R -1,3-пропандноном или со и сложным эфиром f3 -кетокарбоновой кислоты, или с нитрилом fb --кето(или имино)карбоновой кислоты н присутст вии или н отсутствии растворителя.

В качестве растворителей для этой цели предпочтительно используют низшие алифатические спирты, и реакцию проводят при 50-100ОС.

Соединения общей формулы II, где

R представляет собой атом хлора или брома, могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы il, н которых R предстанляет собой атом водорода, с соотнетствующим галогеном или галоидирующим агентом, например с сульфурилхлоридом, при 50 â€ 150,При проведении этой реакции н качестве растворителя используют галоидированные углеводороды, например хлороформ или четыреххлористый углерод.

Соединения общей формулы II, где

R представляет собой нитрогруппу, могут быть получены путем нитрования соединений общей формулы II, где

R обозначает атом водорода, нитруюс щей смесью или смесью азотной кислоты и уксусной кислоты, предпочтительно при 0-50оС.

Соединения общей формулы II, где

R представляет собой аминогруппу, получают путем дефталоилирования соответстснующих фталимидных производных гидразинов, причем эту реакцию проводят в среде низшего алифагического спирта, испольэуемога в качестве растворителя, при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения общей формулы II, где

R представляет собой атом хлора, получают путем взаимодействия соединения-общей формулы II, в котором

R5 представляет собой гидроксильную группу, с подходящим хлорирующим агентом, например с хлорокисьо фосфора, пятихлористым фосфором или же. их смесью, предпочтительно при 301200С, в некоторых случаях в присутствии акцептора образующейся кислоты, например в йрисутствии третичного амина, такого как диметиланилин.

Соли соединений общей формулы с кислотами получают следующим путем.

Свободное основаНие общей формуЛы Т растворяют н подходящем органическом растворителе, например в метаноле, этаноле, изопропаноле или диэтиловом эфире, и к полученному раствору прибавляют раствор желаемой неорганической кислоты в метаноле, этаноле или диэтиловом эфире или растворе желаемой органической кислоты в метаноле, этаноле, изопропаноле, диэтилоном эфире или ацетоне соответственно, причем прибавление упомянутого раствора кислоты осуществляют постепенно (по каплям) и при охлаж15 дении. Выпадающий в осадок продукт отделяют от маточного раствора фильтрованием и затем, если необходимо, перекристаллизовынают. В качестве неорганических кислот для солеобраЩ зования удобно использовать хлористоводородную кислоту. Примерами органических кислот, пригодных для образования фармацевтически приемлемых солей соединений формулы 1, могут слу 5 жить винная кислота, малеиноная кислота, фумаровая кислота, метансуль фокислота, этансульфокислота или и толуолсульфокислота.

Гипотензионное (понижающее артеЗО риальное давление) действие соединений, получаемых в соответствии с предлагаемым изобретением, демонстрировалось на .кошках обоего пола, весящих 2-4 кг, наркотизированных ннутрибрюшинным введением 30 мг/кг

"Пентобарбитала" (5-зтил-5-(1-метилбутил)-барбитуроной кислоты). Испытуемые вещества вводят животным в дозах 5, 2,5 и 1 мг/кг соответственно, причем в качестве эталонного

4О вещества сравнения используют препарат "Гидралазин" (гидрохлорид-1-гидразинофталазина). Гипотензивное

1 действие нескольких веществ, получаемых в соответствии с предлагае45 мым изобретением, показано в табл.1.

Гипотензивное действие вещества

44 также изучают на спонтанно (самопроизвольно) возникшей гипертонии (Вистар-Окамото) у крыс. Систоличес5g кое кровяное давление измеряют и каудальной артерии непрямым методом после перорального введения указанного соединения подопытным крысам.

Вещество 44, когда его вводят в дозе, равной дозе "Гидралазина", показывает ту же эффективность н отношении снижения артериального давления и ту же продолжительность действия.

Существенное преимущество вещества

44 по сравнению с гидралазином сос46 тоит в его необычной низкой токсичности и в том, что оно не вызывает тахикардии. Другие достоинства и преимущества вещества 44 обнаруживаются прежде всего н случае ренальЯ ной (почечной) гипертонии, за счет

847920

65 того, что вещество 44 оказывает ин- гибирующее действие на катаболизм йростагландина.

Ингибирующее действие предлагаемых соединений в отношении фермента простагландин-A иэомеразы (ПГАИ) измеряется по методу Джонса и др.

5 (на препарате простагландин-A изомеразы, полученном из свиной плазмы крови). Ингибирующее действие тех же соединений на фермент простагландиндегидрогеназу (ПГДГ) определяется по методу Марраззи .и Мачинского (на препарате ПГДГ иэ свиного легкого).

В табл. 2 приведены данные, отра. жающие ингибирующЕе действие несколь- 5 ких целевых продуктов на простагландин-А изомеразу и простагландиндегидрогеназу.

Пример 1. Получение 3-хлор-6-(3,5-дициклопропил-1-пиразолил) вЂ” 20

-пиридазина.

Смесь 5,8 г (0,04 моль) 3-хлор-б-!

-пиридазинилгидразина, 6,08 г (0,04 моль) 1,3-дициклопропил-1,3-пропандиона и 60 мл этанола нагрева- 25 ют до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч,после чего этанол удаляют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход продукта 8,15 r (78% от теории). T. пл. 102-105 С.

Вещества, полученные в соответствии с, этой методикой,,перечислены в табл. 3.

Пример 8.. Получение 3-хлор-(3,5-диметил-4-хлор-1-пиразолил)вЂ”

-пиридазина.

К смеси 10,43 г (0,05 моль) 3-хлор-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина и 100 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям при перемешивании, поддерживая температуру ООС, 13,5 r (0,01 моль) сульфурилхлорида, после чего смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, затем.1 ч при комнат- 45 ной температуре, доводят до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения выпавший кристаллический осадок отфильт.ровывают и перекристаллизовывают 50 из метанола. Выход полученного таким образом продукта 7,85 г (64,5%).

T. пл. 140-142оС.

Пример 9. Получение 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-бром-1-пиразолил)вЂ”

-пиридазина.

Смесь 2,09 r (0,01 моль) 3-хлор-6-(3,5-диметил-1-пираэолил)-пиридаэина, 21 мл четыреххлористого углерода и 1,96 г (0,011 моль) й-бромсукцинимида кипятят с обра ным холодиль- dO ником при перемешивании в течение

3 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре четыреххлористым углеродом и перекристаллизовывают из этанола.

Выход продукта 1,44 г (50,5% от теоретически возможного),Т.пл. 143145ОС. 11 р и м е р 10. Получение 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

К смеси 230 мл концентрированной серной кислоты и 230 мл 1003-ной азотной кислоты прибавляют небольшими порциями 26 г З-хлор-б-.(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина, непрерывно перемешивая смесь и поддерживая ее температуру в интервале

0-5 C. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в 1 л воды и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат до постоянного веса. В итоге получают 26,7 г (84,5Ъ) целевого

3-хлор-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина. Т. пл. 1641670С

II p и м е р 11. Получение 3-хлор-6-(4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 10, используя в качестве исходного вещест-. ва 3,6 г (0,02 моль) 3-хлор-б-(1-пиразолил)-пиридазина. Выход целевого продукта 4,05 г (903 от теории).

Т. пл. 169-172 С.

Пример 12. Получение 3-хлор-6-(3,5-диэтил-4-нитро-1-пиразолил)вЂ”

-пиридазина.

Это соединение получают в соответствии с методикой примера 10, используя в качестве исходного вещества 2,37 r (0,01 моль) З-хлор-б-(3,5-

-диэтил-1-пиразолил)-пиридазина. Выход целевого продукта 1,55 г (55% от теории). T пл. 83-85 С.

Пример 13. Получение 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 3,54 г (0,01 моль) 3-хлор-б-(диметил-4-фталимидо-1-пиразолил)-пиридазина, 40 мл этанола,и 1,08 r (0,01 моль) 98Ъ-ного гидразин-гидрата нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч, после чего полученную реакционную смесь выливают в 100 мл воды.

После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой, обрабатывают 10 мл горячего этанола, фильтруют и сушат до постоянного веса. Выход целевого 3-хлор-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пиразалил)вЂ”

-пиридазина 1,8 (81% от теории).

Т. пл. 165-168ОС.

Пример 14. Получение 3-хлор-6-(3-метил-5-амино-1-пиразолил)вЂ”

-пиридазина.

Смесь 14,5 r (0,1 моль) 3-хлор-б-пиридазинилгидраэнна, 8,5 г (0,1 моль) 3-иминобутиронитрила

847920 и 150 мл этанола нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 9 ч. После охлаждения реакционной смеси выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом и сушат до постоянного веса. Выход целевого 3-хлор-6-(3-метил-5-амино-1.-пиразолил)-пиридаэина составляет . 15,6 r (74,0% от теории) .Т.ïë. l48i5O0C. Солянокислая соль этого оединения плавится при 157-15_#_C.

Пример 15. Получение 3-хлор-6-(3-метил-5-хлор-1-пиразолил)-пиридазина.

К смеси 12,6 г (0,04 моль) 3-хлор-б-(3-метил-5-окси-1-пиразолил)-пи- 15 ридазина и 48 мл хлорокиси фосфора, прибавляют по каплям при перемешивании 7,28 г (0,04 моль) диметиланилина, поддерживая температуру на уровне 0 С. Прибавление продолжают в 20 течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной

" температуре в течение 1 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток хлорокиси фосфора упаривают при пониженном давлении, остаток после упаривания выливают в холодную воду и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат до постоянного веса. Выход целевого

3-хлор-б-(3-метил-5-хлор-1-пиразолил)-пиридазина 10,5 r (93%), Т.пл. 123-126оС.

Пример 16. Получение 3-бензиламино-б-(3,5-дициклопропил-1-пи35 разолил) -пиридазина.

Смесь 7,82 г (0,03 моль) 3-хлор-бвЂ(3,5-дициклопропил-1-пиразолил)-пиридазина, полученного в соответствии с примером 1, и 7, 1 (0,066 моль) 40 бензиламина нагревают при 150 С в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают водой, образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ 45 этанола. Выход целевого 3-бензиламино-б-(3,5-дициклопропил-1-пиразолил)-пиридазина 4,45 r (44,7% от теории).

Т. пл. 138-140оС.

Вещества, полУченные по пРимеРам

17-24, приведены в табл. 4.

Пример 25. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридаэина.

Смесь 34,2 r З-хлор-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина, 100 мл

72%-ного гидразин-гидрата и 200 мл диоксана перемешивают при 90-9!Р С в течение 14 ч, после чего реакцион- . ную смесь выливают в 1 л воды и трижды экстрагируют в делительной ворон- Щ ке хлороформом (порциями по 150 мл).

Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из изопропанола. Выход целевого 3-гидраэино-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)вЂ”

-пиридазина 27 г (80% от теории).

Т. пл. 142 вЂ 1 С.

Для получения солянокислой соли полученное свободное основание суспендируют в диэтиловом эфире и в суспензию пропускают газообразный хлористый водород до насыщения. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат до постоянного веса в вакууме. Выход гидрохлорида 4,4 r. T. пл. 178181 С.

В следующих примерах солянокислые соли (гидрохлориды) или свободные основания получают аналогичным путЕм (табл. 5).

Пример 42. Получение 3-(1-метилгидразино)-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 4,17 r (0,02 моль) 3-хлор-6-(3.,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина, 42 мл этанола и 2,3 r (0,05 моль) метилгидразина нагревают при кипении в течение 9 ч и после охлаждения реакционную, смесь выливают в 100 мл воды. Полученный раствор экстрагируют хлороформом (3 раза по 50 мл) и объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания в вакууме получают остаток, который перекристаллизовывают из смеси изопропанол-петролейный эфир (3:1). Выход целевого 3-(1-метилгидразино)-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина 1,9 r (44,5% от теории).T,пл. 9394ОС

Пример 43. Получение 3-(2-оксиэтилгидразино)-б-(3,5-диметил-i-пиразолил)-пиридазина.

Смесь 2,09 r (0,,01 моль) 3-хлорвЂ, 6-(3,5-диметил-1- пиразолил)-пиридазина, 30 мл этанола и 1,52 г (0,02 моль) оксиэтилгидразина подвергают взаимодействию и обрабатывают по методике примера 42. Выход целевого 3-(2-оксиэтилгидразино)-6-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина 0,3 г (10,5% от теории). Солянокислая соль полученного продукта плавится при 302-305 С.

Пример 44. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диметил-4-амино-1-пи разолил)-пиридазина.

Метод A. Смесь 2,54 г (0,01 моль)

З-хлор-б-(3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридаэина, и 10 мл 98%-ного гидраэин-гидрата перемешивают при.950С в течение 3 ч, после чего реакционную смесь выливают в воду.

Полученный раствор подвергают непрерывной экстракции хлороформом, органическую фазу сушат, упаривают в ва:кууме и остаток обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода.

Образовавшийся при этом осацок от10

847920

Острая пероральная токсичность испыту. емых соединений в опытах на мышах:

ЛД о, мг/кг

Понижение кровяного давления (мм рт. ст.) в результате введения дозы, равной

1 мг/кг веса

Пример, II

200

-30

100

-40

150

-40

200

-15

-20

200

-30

200

Гидралазин

200

-40 деляют фильтрованием, промывают хлороформом, затем диэтиловым эфиром и сушат до постоянного веса. Выход дигидрохлорида З-гидразино-6-(3,5-диметил-4-амино-1-пираэолил)-пиридаэина. 1,33 r. Т. пл. 259-261 С.

Пример 45. 3-(2-Этоксикарбонил-1-гидразино)-6-(3,5-диметил-СвЂ”

-пираэолил)-пиридазин.

Смесь из 2,09 r (0,01 моль).

З-хлор-6-(3,5-диметил-8 -пиразолил)-пиридазина и .2,1 г (2,0 ммоль) (О зтоксикарбонилгидразида выдерживается в течение 2 ч при 125-1300С. После охлаждения реакционную смесь перемешивают с 25 мл воды. Полученный осадок отфиЛьтровывают, промывают (5 .водой и Перекристаллизовывают иэ спирта. Выход 1,5 r (54,3%).T.пл.1681700С.

Пример 46. Получение 3- (2- 20

-трет.бутилоксикарбонил-1-гндразино)вЂ”

-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пираэолил)вЂ”

-пиридаэина.

Смесь 2,29 г(9 моль) 3-хлор-6- д вЂ (3,5-диметил-4-нитро-1-пираэолил)-пиридаэина, полученного в соответствии с методикой примера 10, и 2,64 r (20 ммоль) трет.бутилоксикарбонилгидразина нагревают при 130 С в тече ние 2 ч. После охлаждения реакционную смесь затирают с 25 мл воды, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и выделенный осадок перекристаллизовывают из 40 мл этанола. Выход целевого продукта 1,95 г (59% от теории). Т. пл. 196-198оС.

II р и м е ф 47. 3-Морфолино-6вЂ (3,5-диметил-4-бром-1-пираэолил)-пиридаэин.

Смесь из 2,88 r (10 ммоль) 3-хлор-6- (3, 5-диметил-4-бром- г -пираэолил)-пиридазина и 1,92 г (22 ммоль) морфолина в течение 90 мин выдерживают при 130ОС. После охлаждения продукт перекристаллизовывают иэ 85%-ного спирта.Выход вЂ” 2,25 r (57%).Т.пл.176178 С.

Соединения, полученные в примерах 1-15, служат исходными вещест- вами в следующих примерах:

Исходное соеди- Получение пронение дукта (пример, Р) (пример, В) ! 11

1 16; 26

2 21,27

3 29

4 31

5 32

6 33

7 13

8 34

9 35, новый пример 47

1 I I

10 22,23,37

11 36

12 38

13 44/А

14 4,41

15 40

3-Хлор-6- (1-пираэолил) -пиридаэин и

3-хлор-6- (3, 5-диметил-1-пираэолил )вЂ”

-пиридазин являются известными соединениями.

Таблица 1

847920

Таблица- 2

И о (индекс ингибнрования) вЂ” уровень ийгибирования при конечной концентрации, ммоль

Пример, 9

ПГАИ

0,20

0,13.19

0,11

0,080

0,070

Гидралазин

0,09

0,01

Эстрон

0,005

П р и м е ч а н и е: И о, определяется как концентрация вещества, обеспечивающая 50%-ное ннгибирование функции соответствующего фермента.

Таблица 3

Соединения

Выход, %

T ° BJI С.

З-Хлор-б-(3,5-дифенил-1-пиразолил)-пиридазин

190-192 87,5

103-104 51

3-Хлор-б-(3 5-диэтил-1-пиразолил)-пиридазин

4 З-Хлор-б-(3,4,5-триметил-1-пираэолил)-пирйдазин

138-141 63

5 З-Хлор-б-(3,5-диметил-4-этил-1-пиразолил)-пиридазин

84-85

6 З-Хлор-б-(3,5-диметил-4-изопропил-1-пиразолил)-пиридазин

46,5

68-70

7 З-Хлор-б-(3,5-диметиж-4-фталимидо-1-пираэолил)-пиридаэин

222-224 46

Имеется в виду препаративный выход. с

Пример, Р

Трииодтироук" сусная кислота

0,020

0,025

0,060

847920

Таблица 4

Выход, Т.пл., С Ъ

Пример

Соединения

172-174 74,,5

92,5 54

218-221 94

171-175 86,5

204-205 40

171-174 72

184-185 76

191-193 55

Препаративные выходы оснований ЖФ

Солянокислая соль (гидрохлорид) Таблица S

Выход,, пл., Пример, Р, Соединения

26 З-Гидраэино-б-(3,5-дициклопропил-1-пираэолил)-пиридазин

125-127

175-178 56,5

27 З-Гидразино-б-(3,5-дифенил-1-пира-. золил)-пиридаэин

223-225 79,5

188-190 56,5

128-129 ъц 87 5

28 3-Гидразино-б-(1-пираэолил)-пиридазин

З-Гидразино-б-(3,5-диэтил-1-пираэолил)-пиридаэин

3-Гидразино-б-(3,5-диизопропил-1-пиразолил) -пиридазин

Масло

31 З-Гидразино-б-(3,4-триметил-1-пиразолил)-пиридаэин

152-154

2 37-2 39 "

118-121

212-215

3-Гидраэино-б- (3, 5-диметил-4-этил-1-пираэолил)-пиридазин

З-Гидраэино-б-(3,5-диметил-4-изопропил-1-пираэолил)-пиридаэин

105-107 р»,5

З.-Гидраэино-б-(3,5-диметил-4-хлор-пиразолил)-пиридазин

З-Гидразино-б-(3,5-диметил-4-бром.-1-пиразолил)-пиридазин

195-197

88,5

184-187

221 60,5

36 3-Гидразино-б-(4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин

208-210

60,0.

37 Э-Гидразино-б-(3,5-диметил-4-нитро. -1-пиразолил)-пиридазин

240-242

213««215

81,0

З-Бенэиламино-б-(3,5-диметил-1-пираэолил)-пиридазин

3-(бис(Оксиэтил)-амино)-6-(3,5 -диметил-1-пираэолил)вЂ”

-пиридазин

19 З-Диметиламино-б-(3,5-диметил-1-пираэолил)-пиридазин

20 З-Циклопропиламино-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)- иридазин

3-Бензиламино-6- (3, 5-дифенил-1-пираэолил ) -пиридаэ ин

3- (бис - {Оксиэтил) -амино) -б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пираэолил)-пиридазин

23 З-Морфолино-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин

24 3-Морфолино-б-(3-метил-5-амино-1-пиразолил)-пиридазин

847920

Продолжение. табл. 5

Пример, 9

Выход, Т ° ïë ° С

Соединения

З-Гидраэино-б-(3,5-диэтиЛ-4 -нитро-1-пираэолил)-пиридазин

148-150 78,0

39 3-Гидразино-6-(3-метил-5-хлорпиразол-1-ил)-пиридазин

197-198 49,5

3-Гидразино-6-(5-емино-1-пиразолил)-пиридаэин 208-210

40,0

3-Гндразино-6-(3-метил-5-амина-1-пиразолил)-пиридазин .150-153

24,0 Преп ративные выходы оснований

Солянокислая соль.

Формула изобретения

3форЗО

Составитель Ж. Сергеева

Техред А. Савка . Корректор М.Коста

Редактор Е. Дорошенко

Заказ 5548/88 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ШШ "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных вЂ (1-пиразолил)-пиридазина общей мулы

31 яв ! где R" вЂ” атом водорода, С 4 -алкил, СЗ 4-циклоалкил, фенил, R вЂ” атом водорода, хлор, бром, Ъ

С 4 -алкил, нитро, аминоу

R - атом водорода, хлор, С„ьвЂ”

-алкил, С 4 -циклоалкил фенил, амино, R" вЂ” группа общей формулы

Цй NHRS ° где R u Ra - одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода, С -алкил, С 4 -оксиалкнл, С 4 -алкоксикарбоннл, или группа общей формулы -NRo Rgo где R н Ria одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода, С - -алкил, I

С » -оксналкил, С > -циклоалкил, бензил, или вместе с атомом азота обозначают морфолил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

3S 1 . где значения Р", R и R приведены выше, подвергают взаимодействию с гидразином общей формулы -NHR NHR, где R и RSуказаны выше, или с амином общей формулы NHR R"o, где R и

R"o указаны выше, и целевой продукт ...выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. . 4,5 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., 1968, с. 427 .