Re вЂ” водород или алкоксикарбонилгруппа с 2-4 атомами углерода в алкильной части или группа общей формулы - H R> 1о, r e зависимо друг от друга, оз начают водород, гидроксиалкилгруппу с 2-4 атомами углерода, или циклоалкилгруппу с 3 или 4 атомами углерода, или группа -NR>Rt0 означает морфолиногруппу, или их солей, которые обладают гилотензивным действием со способностью в значительной степени ингибнровать ферменты (простагландиндегидрогеназу и простагландин-A-изомеразу), регулирующие катаболизм простагландинов, что приводит к существенному повышению уровня(содержания) зндогенных простагландинов, и могут найти применение в медицине.

Известен способ, основанный на реакции получения аминосоединений из нитросоединений гидрированием в присутствии палладия на активированном угле f 11.

15 целью изобретения является способ получения новых соединений формулы t,êîòîg> e обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. поставленная цель достигается

2() способом получения новых соединений формулы Т, который заключается в том, что соединение формулы

R! ИОа

25 R $

856385 где "a R и й, имеют значения, указанные выше, гидрируют в низшем спирте в присутствии палладия на активированном угле 15-20 ч, и выделяют в свободном виде или в виде соли.

Соли соединений общей Формулы Х с кислотами получают следующим путем.

Свободное основание общей формулы 1 растворяют в подходящем органическом растворителе, например в метаноле, этаноле, изонрапаноле или диэтиловом эфире, и к полученному раствору прибавляют раствор соответствующей неорганической кислоты в метаноле, зтаноле или диэтиловом эфире, или раствор соответствующей органической кислоты в метаноле,этаноле, изопропаноле, диэтиловом эфире или ацетоне, причем прибавление раствора кислоты осуществляют ностепенно (по каплям) и при охлаждении °

Выпавший в осадок продукт отделяют от маточного раствора Фильтрацией и затем, если желательно, подвергают очистке путем перекристаллизации.В качестве неорганических кислот для солеобразования удобно использовать хлористоводородную кислоту, брамистоводородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Примерами органических кислот, пригодных для образования солей соединений формулы Ig могут быть винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота или пара-толуолсульфокислота.

Пример 1. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диметил-4-аминопиразолил)-пиридазина. Гидрируют, встряхивая смесь, состоящую из 9 г полученного

3"гидразино-б-(3,5-диметил-4-нитропиразолил)-аиридазина„ 250 мл метанола и 2 г палладированного угля. После поглощения смесью теоретического количества водорода (примерно через

16-20 ч) катализатор отфильтровывают и промывают 6%-ной водной соляной кислотой. Фильтрат, объединенный с промывной жидкостью, упаривают досуха, и сухой остаток перекристаллизовывают иэ водного спирта.

Выход: 7,4 г (70%1 дигидрохлори262 264оС

Аналогично получаются соединения примеров 2-7, соответственно их гидрохлориды. Приведенные величины выходов относятая к количествам продуктов, полученных после перекристаллизации.

Пример 2. Получение 3-гидраэино-б-. (4-амино-1-пиразолил)-пиридазин-дигидрохлорида. Проводят те же операции, что и в примере 1, а той разницей, что в качестве исходного соединения используют 3-гидразино-б-(4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин.

Выход: 50%; т.пл.240-244оС

Пример 3. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диэтил-4-амино-1"пиразолил)-. пиридазин-цигидрохлорида.

Проводят те же операции, что и в примере I, с той разницей,что в ка честве исходного соединения исполь» зуют З-гидраэино-б-(3,5-дизтил-4-нитро-1«пиразолил)-пиридазин.

Выход: 44%; т.пл.242-245ОС °

Пример 4. Получение 3-морФолино-б-(3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)-пиридазин-дигидрохлорида.

Проводят те же операции, что и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходного соединения применяют З-морфолино-б-(3,5-диметил-4-ни15 тро-1-пиразолил)-пиридазин.

Выход: 28,5а; т.пл.223-228 С.

П р.и м е р 5. Получение 3- (бис-(оксиэтил)-амино -6- (3,5-диметил-4-амина-1-пиразолил)-пиридазин-дигид20 рохлорида. Проводят те же операции, что и в примере i,e той разницей,что в качестве исходного соединения используют 3- абис-оксиэтил) -амино1 -б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)gg -пиридазин.

Выход: 48Ъ; т.пл.234-237 C.

Пример 6, Получение 3-циклопропиламино-б-(3,5-диметил-4-амико-1- . -пиразолил)-пиридазиндигидрохлорида.

Проводят те же операции, что и в примере 1, с той разницей, что в качестве исходного соединения используют

3-циклопропиламино-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазин.

Выход: 70%; т.пл.212-214 С.

Пример 7. Получение 3- Г2-(трет.бутоксикарбонил)-1-гидразино -б-(3,5-диметил-4-амино-1-пиразолил)пиридазина. Проводят те же операции, что и в случае примера 1, с тЬй раз40 ницей, что в качестве исходного соединения используют 3- Г2-(трет-бутоксикарбонил)-1-гидразино -6-(3,5-диметил-4-нитро-1- пиразолил)-пиридазин.

Выход: 51,5Ъ; т.нл.195-198 С.

Примеры 8-17 показывают получение исходных соединений.

Пример 8. Получение 3-хлор-б-(3,5-диметил-4-нитфо-1-пиразолил)ур -пиридазина. К смеси 230 мл концентрированной серной кислоты и 230 мл

100%-ной азотной кислоты добавляют при 0-5 С в течение 30 мин 26 r 3-хлор-б-(3,5-диметил-1-пиразолил)-пиридазина. Реакционную смесь пере мешивают при 25 С 2 ч и затем выливают s 1 .л воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Выход: 26,7 r (84,53),т.пл.164фО 167 С.

Пример 9. Получение 3-хлор-6-(4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина.

Процесс проводят так же, как и в примере 8, но в качестве исходного соединения используют 3,6 r

856385

200

2 О (0,02 моль) (3-хлор- }1-пираэолил)-ииридаэина.

Выходг 4,05 r (9ОВ);т.ал.169-172 С.

П р и и е р 10. Получение 3-хлор-6-(диэтил-4-нитро-1-пиразолил)«пнридаэииа. Процесс .проводят так же, как в примере 8. с той разницей, что в качестве исходногосоединения кспольэуют 2, 37 г (О, 01 моль) 3-хлор-6-.(3,5-диэтил-1-пиразолил)-пиридазинаг

Выход: 1,55 r (55%)i т.пл.83-85 C ®

Получение З-хлор-б-(3,5-диэтил-1-пираэолил)-пиридаэина. Смесь, состоящую из 12,8 г (0,1 моль} 3,5 -гептандиона, 14,5 r (0,1 моль) 6-хлор-3-пиридазинилгидраэина и 145 мл спнрг гэ та кипятят 6 ч. Спирт эатем отгоняют и остаток перекриаталлизовывают из изопропанола.

Выходг 12,1 г (51%), т.ил.103-104 С.

Пример 12. Получение 3-гидра- ;ф эино-б-(4-иитро-1-пиразолил)-пиридазина. Проводят процесс так же, как в примере 11, с той только разницей, что в качестве исходного соединения используют 3-хлор-б-(4-нитро-1-пиразолил) "пиридазин.

Выходг боtоа 3 T«ил.208 210 С«

Пример 11. Нолучение 3-гидразино-б- (3, 5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридаэина; Смесь, со-, стоящую из 25,3 r (0,10 моль) 3-хлор- (}

-б« (3,5-диметил {4-иитро-1-пиразолил}-пиридазина) полученного в соответствии с примером 8, 100 мл 72%-ного гидрата гидразина и 200 мл диоксаиа перемегггивают при 90-95 С 14 ч и за- 35 тем вливают реакционную смесь в 1 л воды. Из раствора трижды проводят экстракцию хлороформом порциями по

150 мл. Хлороформениые вытяжки объединяют и высугггивают над сульфатом gg магния. Растворитель отгоняют, а остаток перекристаллиэовывают иэ изоаропанола.

Вьюсодг 20,2 г (81%);т.пл.240-242 С. т.пл- гидрохлорида получен"ого про- 4б дукта - 213-215еС.

Пример 13. Получение 3-гидразино-б-(3,5-диэтил-4-иитро-1-пиразолил)-пиридаэина. Процесс проводят так же, как s примере 11, с той разницей, что в качестве исходного соединенйя используют З-хлор-б-(3,5-диэтил-4-нитро»1-пиразолил)-пиридаэии.

Выходг 78%; т.пл.148-150 С.

Пример 14. Получение 3-циклопропиламино-б-(3,5-диметнл-4-нитро-1-пнраэолнл)-пиридазнна. 5,06 г (0,02 моль) полученного по способу

s соответствии с примером 8 3-хлор-б-(3,5-диметил-4-ннтро-1-пиразолил)- gO

-пиридазина, 5,7 r (0,10 моль) циклопропиламина и 10 мл диоксана выдерживают 14 ч в тугоплавкой трубке при 150r C. После охлаждения реакционную смесь растворяют в воде. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ спирта.

Выход: 5,0. г (91%);т.пл.255-258 С.

Пример 15. Получение 3-морфолино-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина. Процесс проводят так же, как в примере 14, с той разницей, что в качестве исходного соединения используют морфолин.

Выходу 76%; т.пл.184-185 С.

Пример 16. Получение 3- бис-(оксиэтил)-амино1 -б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил}-пиридазина. Процесс проводят так же, как в примере

14, с той только разницей, что в качестве .исходного соединения используют бис-(оксиэтил)-амин.

Выхедг 72%; т.пл.171-174 С.

П р --н и е Р 17. Получение 3-(2-трет.бутоксикарбоннл)-1-гидраэино-6-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина. Смесь 2,29 r (9 ммоль) полученного по способу в соответствии с примером 8 З-хлор-б-(3,5-диметил-4-нитро-1-пиразолил)-пиридазина и

2,64 г (20 ммоль) трет.-бутоксикарбоннл-гидраэида выдерживают 2 ч при

130 С. После охлаждения реакционную смесь смегггнвают с 25 мл воды. Образующийся осадок перекрнсталлизовывают иэ 40 мл спирта.

Выходг 1,95 г (59%);т.пл.196198ОС.

Гипотензнвное действие соединений формулы I продемонстрировали на tcorrrках обоего пола, весящих 2-4 кг, наркотизированных внутрнбрюыинным введением 30 мг/кг "Пентобарбитала" (5-этил-5-(1-метилбутил) -барбитуровой кислоты}. Испытуегые вещества вводят животным в дозах 5 мг/кг,.

2,5 мг/кг. и 1 мг/кг соответственно,. причем в качестве эталонного вещества сравнения используют препарат

"Гидралазин" (гидрохлорид-1-гидразинофталаэина).

Гипотензивное действие нескольких веществ. получаемых. в соответствии с изобретением, показано в табл.1.

Таблица 1

856385

Формула изобретения где R или с я их сол тем, О, 070 40

0,09

Гидрализин где .", и и Р4 имеют значения, указанные выше, гидрируют в низшем спирте в присутст" вии палладия на активированном угле

15-20 ч, и выделяют в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5(1. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы, ч.l, М., "Мир", 1973, с.471-472.

\, 0,01

0,005

Эстрон

Трийоди-троук.сусная кислота индекс ингибирования (уровень ингибирования . при конечной концентрации определяется как концентрация вещества, обеспечивающая 50%-ное ингибирование функции соответствующего фермента.

Составитель Т.Якунина

Редактор П.Коссей Техред Н. Келушак Корректор С.Шекмар

Заказ 6983/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4

Гипотензивное действие вещества

I изучено на спонтанно (самопроизвольно) возникшей гипертории. Систолическое кровяное давление измеряют в каудальной артерии непрямым методом после перорального введения укаэанного соединения подопытным крысам. Вещество Х, когда его вводят в дозе, равной дозе "гидралазина", .показало ту же эффективность в отйошении снижения артериального давления ту же продолжительность действия.

Существенное преимущество вещества Х по сравнению с гидралаэином состоит в его необычайно низкой токсичности и в том, что оно не вызывает тахикардии. Другие достоинства и преимущества вещества I обнаруживаются прежде всего в случае ренальной (почечной) гипертонии, благодаря тому, что вещество 7 оказывает ингибирующее действие на катаболизм простангландина.

Ингибирующее действие соединений формулы I в отношении фермента простагландин-A изомеразы (ПГАИ) измеряется по методу Джонса на препарате простангландин-A-изомеразы, полученном иэ свиной плазмы крови. Ингибирующее действие тех же соединений на фермент простагландиндегидрогеназу (ПГДГ) определяется по методу Марраззи и Мачинского яа препарате ПГДГ иэ свиного легкого. В табл.2 приведены данные, отражающие ингибирующее действие нескольких соединений формулы 1 на простангландин-A-иэомеразу и простангландиндегидрогенаэу. 35

Таблица 2

Способ получения производных 3(1-пиразолил)-пиридазина формулы I водород или алкилгруппа с

1-4 атомами углерода; водород или алкилгруппа с

1-4 атомами углерода; группа общей формулы

-йНВз,где -водород и водород или алкоксиS карбонилгруппа с 2-4 атомами углерода в алкильной части или группа общей формулы -MRa К, где R и R

-NR R- означает морфолинОгруппу, ей, о т л и ч а ю щ и и что соединение формулы П