Способ получения производных теофиллина

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

< >936814

I (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл.

С О7 О 473/О8 (22) Заявлено 22. 06. 79 (21) 2777650/23-04 (23) Приоритет - (32) 23. 06. 78 (31) 27707/78 (33) Великобритания

Гоаударетаеикый кемитет . СССР

Опубликовано 15. 06. 82. Бюллетень рй 22

Дата опубликования описания 17 . 06 . 82

00 делам изобретеии» и етирытий (53) УД.К 547. 857. .4.О7(О88.8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Карл Хайнц Клинглер, Франц Хитцель и Эрих Бикель (ФРГ) Иностранная фирма

"Дегусса АГ" (ФРГ) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА

15 о 10 (О-COR1) „

Sr-M- СО

Изобретение относится к улучшенному способу производных теофиллина, исходных продуктов в синтезе лекарственных препаратов.

Известен способ получения производных теофил ина общей формулы (BK) ь -Л1Ъ;-М-С С(, / !

СК С Н где Т " 7-теофиллинил;

A1k - алкилен с 2-4 атомами углерода; и - водород или алкил с 1-6 атомами углерода; и — 1 или 2, заключающийся в TQM, что 3,5-диокси

-аЬ-хлорацетофенон, полученный 4-х стадийным синтезом из 3,5-диоксибензойной кислоты, подвергают вэаим действию с 7-(3-бензиламинопропил) теофиллином в этаноле. Выход целевого продукта не превышает 403 t 1).

Недостатками способа являются труднодоступность исходного 3,5-диокси-о .-хлорацетофенона и низкий выход целевого продукта.

Наиболее близким к изобретению является способ получения производных теофиллина формулы 1, заключающийся в том, что кетон общей формулы а-сн -Cp (о-(. Oa ) где К - водород или метил;

R" - алкил С,,-С,1 бромируют избытком брома в инертном органическом растворителе, например хлористом метилене, при 0-60 С, обо раэующийся бромистый водород удаляют, например, продувкой инертного газа, кристаллизацией остатка после упаривания из изопропанола и взаимодействием бромкетона формулы

I где К и R имеют указанные значения, с 7-(3-бензиламинопропил)теофиллином где Т - 7-теофиллинил;

R - -водород или метил, n — 1 или 2 и где две оксигруппы фенильного коль- 25 ца не могут находиться в положении

3, 4 путем бромирования кетона общей формулы

II где R и и имеют указанные значения, R - алкил С -С, 4

35 бромом s инертном органическом растворителе при 0-60 С, удаления бромистого водорода, обработки реакционной массы три(алкил C -С )фосфитом о 1 при 20-100 С, кристаллизации ос- 40 татка после упаривания и взаимодействием бромкетона общей формулы (О-COR ) „. ,Si Ж- CD где R, R и и имеют указанные значения г 7-(3-бенэиламинопропил)теофиллином с последу10щим гидролизом и выделе/ нием целевого продукта.

Способ по изобретению позволяет повысить выход целевого продукта, 55 такого как 7-)g-t 2-(3,5-диоксифенил)-2-оксоэтилбензиламино1пропил теофиллин до 763.

3 9 681 в инертном органическом растворителе, например толуоле, при кипячении, полученный продукт гидролизуют и выделяют целевой продукт в виде хлоргидрата. Выход целевого продукта, например, 7-13-(2-(3,5-диоксифенил)-2-оксоэтилбензиламино пропил теофиллина гидрохлорида, 35/ (2).

Недостатками способа является низкий выход целевого продукта. IO

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что получают производные теофиллина общей формулы 15

Пример 1. а. с-Бром-3,5-диацетоксиацетофенон.8,25 кг 3,5-диацетоксиацетофенона растворяют в

40 л дихлорметана в стеклянном реакторе емкостью 100 л. При интенсивном перемешивании и пропускании азота добавляют раствор 6,44 кг сухого брома в 12,5 л дихлорметана в течение 4 ч при 15 С. Для полного удаления образующегося бромистого водорода через раствор дополнительно пропускают азот в течение 1 ч.

После этого добавляют 0,258 кг уксусной кислоты и 0,694 кг триэтилфосфита, перемешивают 1 ч при 2025 С и в заключение кипятят 15 мин в с обратным холодильником. Отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в 28 л изопропанола, и полученный раствор о охлаждают до 10 С при перемешивании.

После 3 ч выдерживания при этой температуре центрифугируют и повторно промывают небольшим количеством холодного изопропанола. Высушивают в вакууме при 40 С. Выход 9,3 кг

85/ от теории). Т.пл..70оС. Тонкослойная хроматография показывает, что побочные продукты составляют менее li. б. 7-13-12-(3,5-Диацетоксифенил)-2-оксоэтилбензиламино пропил теофиллин-гидрохлорид. Смесь 6,9 кг

О(-бром-3,5-диацетоксиацетофенона, 15,05 кг 7- (3-бензиламинопропил) теофиллина и 57 л толуола 1,5 ч кипятят с обратным холодильником при перемешивании и пропускании азота. Дают остыть до 50 С, отделяют центрифугированием выпавшую в осадок бромистоводородную соль избыточного бензиламинопропилтеофиллина, дополнительно промывают 5 л толуола и из фильтрата отгоняют в вакууме 807. толуола. После этого остаток растворяют в 44 л иэопропанола и 7 л воды, полученный раствор охлаждают до 1520 С и подкисляют раствором соляной кислоты до рН 2-3.

После 3 ч выдержки при охлаждении водой центрифугируют, промывают холодным изопропанолом. Выход 12,8 кг (97,5 от теории). Т.пл. 115 С. в. 7- 3-(2-(3,5-Диоксифенил)-2-оксоэтилбензиламино,1пропил теофиллин-гидрохлорид. l2,8 кг "сырого" продукта стадии б добавляют к 25,6 л метанола и 12,8 л 10 -ного раствора соляной кислоты. Кипятят 1 ч при дейгде R и и имеют указанные значения, а Р; — алкил С1-С бромом в инертном органическом рас45 творителе при 0-60 С с последующим о удалением бромистого водорода и взаимодействием бромкетона общей формулы III

5 93681 ствии обратного холодильника, смешивают с небольшими .количествами. активированного угля и силикагеля, фильтруют и дают остыть, на следующий день центрифугируют, промывают водой и высушивают. Выход 10,1 кг (95 от теории). T.ïë. 215 С. Тонкослойная хроматография показывает отсутствие побочных продуктов.

Пример 2. а.с -Бром-4-ацеток- 1О сифенон. К раствору 17,8 кг и-ацетоксиацетофенона в 90 л сухого хлороформа добавляют раствор 9,2 кг брома в 20 л хлороформа при перемешивании в токе азота в течение 3 ч. После полного удаления образовавшегося бромистого водорода азотом добавляют 0,37 кг уксусной кислоты и 1 кг тризтилфосфита, перемешивают дополнительно 1 ч при 20 С и еще 1/2 ч 20 при кипячении с обратным холодильником. После этого выпаривают в вакууме и остаток растворяют в изопропаноле. Через 8 ч отсасывают и высушивают при 40ОC в вакууме.

Выход. 20,8 кг (813 от теории) .

Т. пл. 68 С.

Тонкослойная хроматография показывает отсутствие побочных продуктов. эо б. 7- 13-(2 -(4-Ацетоксифенил)-2-оксоэтилбензиламино)пропил)тео- филлин-гидрохлорид. Смешивают 7,2 кг

@убром-4-ацетоксиацетофенона с

18,35 кг 7-(3-бензиламинопропил) теофиллина и 67 л толуола, после чего кипятят 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 50-60 С о отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в иэопропаноле и устанавливают рН 2 добавлением хлористоводородной кислоты через 5 ч отсасывают и высушивают. Выход 14,1 кг (93,5% от теории). Т.пл. 202-204 С. в. Полученный "сырой" продукт дезацетилируют путем кипячения с соляной кислотой 1 ч, как указано в примере 1. Получают 12,5 кг

7- 3-(2- (4-оксифеиил)-2-оксоэтил50 бенэиламино)пропил)теофиллина-гидрохлорида.

Выход 963 от теории. Т.пл. 200202 C (из метанола).

Пример 3. пример бромирова55 нйя с добавлением амина). К раствору

236 г 3,5-диацетоксиацетофенона в

1150 мл метиленхлорида добавляют по каплям 184 г брома в 230 мл метиленхлорида при перемешивании в токе азота. Перемешивают еще 1 ч при пропускании азота и добавляют тризтиламин до рН 5-6 (около 17 г). Затем добавляют 7,4 г уксусной кислоты и 19,8 г триэтилфосфита и перемешивают 1 ч при 20 С и дополнительно

20 мин при 40 С, Растворитель отгод няют в вакууме, остаток растворяют в 125 мл иэопропанола, фильтруют и оставляют стоять день в холодильнике.

Отсасывают с -бром-3,5-диацетоксиацетофенон, промывают охлажденным на льду изопропанолом и высушивают при 40 С в вакууме. Выход 274 г (87 от теории). Т.пл. 68-69 С. формула изобретения

Способ получения производных теофиллина общей формулы I где Т вЂ” 7-теофиллинил;

R — - водород или метил; и -1 или 2 и где две оксигруппы фенильного кольца не могут находиться в положении 3,4 путем бромирования кетона общей формулы (О-CDR ) „

3e- Cn.— сО ф где R, R и и имеют указанные значения, с 7-(3- бензиламинопропил)теофиллином и последующим гидролизом и выделением целевого продукта, о т л и -. ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и его качества, реакционную массу после удаления бромистого водорода обрабатывают т и(алкил С -С )фосфитом при 20-100 С.

936814

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ И 1545725, кл. 12 р 7/10, опублик. 1972.

2. Заявка ФРГИ 2136643, кл. 12 р 7/10, опублик. 1972, Заказ 275/ 0 Тираж 5

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, Составитель А. Орлов

Редактор М. Недолуженко Техред М. Рейвес Корректор ".Гриценко