Способ получения производных @ -тетрагидро-1,2,4-триазинона- 3

 

ОП ИС АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<щ988815 (61) Дополнительное к авт. свид-ву($g) + g 3 (22) Заявлено 2502«81 (21)3251976/23-04

С 07 Э 253/06 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет—

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) УДК 547. 873 (088. 8) Опубликовано 1501.83. Бюллетень ¹ 2

Дата опубликования описания 150183

%; 5-..; » и 11 а 7 -<,.», «««."1, Qt

-а ««»:ь4

"«; .Ф .;.. (72) Авторы изобретения

Н.И. Коротких, О.П. Швайка и В.Н. Артемов

Институт физико-органической химии и угле:

AH украинской. CCP (71) Заявитель . (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4 6 -ТЕТРАГИДР0-1, 2, 4-ТРИАЗИНОНА-3 щГк-к

10.

Изобретение относится к синтезу триазинов, в частности к способу получения б-замещенных и 2,б-дизамещенных 4 -тетрагидро-1,2,4-триазинонов6

-3 общей формулы где RÄ-- Н, Сбн, R = С6Н, и ВгС6Ц, Снэ, 15 которые могут найти применение в качестве исходных веществ для получения биологически активных соединений и эпоксидных смол.

20 . Известен способ получения 6-фурилзамещенного g -тетрагидро-1,2,4-три6 аэинона-3, заключающийся в последовательном ацилировании щ -аминоацетилфурана эфиРом хлоругольной кислоты, гидразинирования промежуточного карбамата и циклизации полученного гидраэона в щелочной среде. Нитрозамещенное производное полученного вещества обладает сильной антимикробной активностью (17.

Недостатками способа являются многостадийность и большая длительность стадии гидразинирования (20 ч ).

Наиболее близким к изобретению является способ получения производных 4б-тетрагидро-1,2,4-триазинона-3 общей формулы где R- Н, СНЗ, заключающийся в рециклиэации 5-фенил-1,3-оксазолинона-2 или 5-фенил-3-метил-1,3-оксазолинона-2 путем их отработки избытком гидразингидрата при кипении реакционной массы с по следующим выделением целевых продуктов С27.

Однако выход 6-эамещенных производных 46-тетрагидро-1,2,4-триазонона-3,например б-фенил 4 -тетрагидро6

-1,2,4-триаэинона-3,согласно этому способу не высок(59%) . При этом целевой продукт получается не достаточно чистым, что усложняет его выдепение.

Кроме того, недостаточная реакционная способность исходных аэолидонов, 988815 например 5-фенил-1, 3-оксазолинона-2 не позволяет получать 2 6-дизамещень ные производные 4 -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3 при обработке исходных соединений, например, фенилгидраэином

По известному методу также не могут быть и получены 6- алкил-производные

-тетрагидро-1,2,4-триазинона-3. Ь

Недостатком этого способа является также сложность синтеза исходных веществ, которые получают в три стадии из и)-галогенкетона, например из .хлорацетофенона,с использованием токсичного фосгена. Процесс получения исходных соединений включает стадии взаимодействия 6ю-галогенкетона с уротропином с последующим гидролизом уро- !

5 тропиниевой соли соляной кислотой и образованием фенациламина. При этом последний в ходе реакции сильно загрязняется хлористым аммонием, что затрудняет его очистку. Фенациламин затем ацилируют и циклизуют фосгеном.

Указанные недостатки в целом усложняют технологию процесса.

Цель изобретения — упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных А -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3 общей формулы

RQ)

R где R - Н, СЬН, R - СЬН, n - ВrC6$.; СНВ, в качестве исходных производных азолидонов используют ьо -(И- (2,4-тиазо лидиндионил) 3- кетоны общей формулы 4р

0 Щ2СК

3 О О (i ) 45

C6Hq, и - ВгСЬН4, СНВ, и процесс ведут в среде низшего алифатического спирта или диоксана и/или воды или избытка фенилгидразина.

В случае получения 2 6-дизамещенЬ ных производных Л -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3 общей формулы I, c целью увеличения выхода и чистоты 55 целевых продуктов, предпочтительно после обработки кетонов общей формулы

П фенилгадразином выделять смесь промежуточных F и 2-гидразонов кетонов общей формулы 1I, ее обрабатывать 60 трифторуксусной кислотой при нагревании с последующим выделением 6 -гидразона и обработкой его водно-спирто вым раствором гидроокиси щелочного металла при нагревании. б5

Процесс протекает по следующей схеме:

Сначала образуется смесь изомерных

Е и Z-гидразонов м -(й- (2,4- тиазолидиндионил)) -кетонов. В случае R = Н рециклизация происходит спонтанно, благодаря низкому энергетическому барьеру перехода Z-изомера в Е -изомер. В случае же R = СЬН5 изомеры становятся более стабильными и для их превращения необходимо либо кислотное воздействие, или более жесткий температурный режим при проведении реакции в избытке фенилгидразина без растворителя.

При этом в последнем случае целевые 2,6-дизамещенные производные и -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3

6 получаются более низкой степени чистоты и с более низким выходом. Поэтому предпочтительно процесс вести с выделением промежуточных Е и Z-гидразонов и их превращением.

Исходные м- (й- (2,4- тиазолидиндионил)1.-кетоны П получают взаимодействием (о-галогенкетонов, например м -бромкетонов, с 2,4-тиазолидиндионом в присутствии оснований в спирто-водной среде или с солями

2,4-тиазолидиндиона в присутствии четвертичных солей аммония в среде инертного растворителя.

Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными элементарного и функционального анализов, ИК и ПИР-спектров, индивидуальность — данными тонкослойной хроматографии.

Пример 1. 6- Фенил-Ль-тетрагйдро-1, 2, 4-триаэинон-3. а) щ — PN- (2,4-тиазолидиндионил) )- ацетофенон .

К суспензии 11,7 r (0,1 моль)

2,4-тиазолидиндиона в 100 мл метанола прибавляют раствор 5,6 г (0,1 моль) едкого кали в 30 мп метанола, нагревают при 60О 10-15 мин и отгоняют растворитель в вакууме досуха. К полученной кристаллической массе калиевой соли 2,4-тиазолидиндиона прибавляют раствор 19,9 r (0,1 моль)м -бромацетофенона в 200 мл хлороформа и при перемешивании 1,65г (0,01 моль ) тетраэтиламмония хлористого. Уже при комнатной температуре

988815

30 начинается экзотермическая реакция, температура реакционной среды повышается до 30-40ОС. Кипятят образовавшуюся суспензию 1 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают тремя порциями воды по

50 мл и упаривают в вакууме нцси 600 досуха, Выход 22,1 r (94% ), т.пл.

128-1290(из этанола). R< 0,88.

Найдено, %: С 56,5; Н 4,1> М 6,3;

S 13,6; С „НэМОзЗ. Вычислено, %:

С 56,2; Н 3,8; М 6,0; S 13 6.

Это же вещество может бить получено также другим способом.

К раствору 11,7 г (0,1 моль)

2,4-тиазолидиндиона в 40 .мл метано-. 15 ла прибавляют раствор 5,6 r (0,1моль) едкого кали в- 60 мл метанола, смесь охлаждают до 10-150 и к полученной суспензии калиевой соли 2,4-тиазоли-, диндиона прибавляют 19,9 г (0,1 моль)

Ь>-бромацетофенона, перемешивают

2-3 мин и нагревают при 70-80 в течение 1 часа. Охлаждакг, осадок отфильтровывают, промывают водой, эфиром и сушат. Выход 17,65 г (75%), т .пл. 128-129о(иэ этанола) R О, 88 °

Не дает депрессии температуры плавления с образцом, полученным по описанной методике.

К суспензии 4,7 г (0,02 моль) описанного ж-(М- (2,4-тиазолидиндионил)) -ацетофенона в 20 мл метанола прибавляют 4 г (0,08 моль) гид разингидрата, кипятят раствор 2 ч. (Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Выход 2,55г. 3

-35

Из фильтрата выделяют еще Q,31 г.

Общий выход 2,86 г (82%), т.пл. 231232 (из пропанола) . К <О, 45 ° Найдено,%: С 61,8; Н 5,4; N 24,3;С9Н9М О.

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,1, М 24,0. 40

В пробе смешения с образцом, полученным согласно известному способу 12 ), не дает депрессии и температуры плавления. ИК-спектр (в диоксане ) см - ": }с о 1724(с), 4 4 q 3320(c), 45

3177 (сл). IHIP-спектр (в диметилсульфоксиде), м.д: d ÑÍ 4,37 (С); НН7,36 (С); 6МН 10,07 (С).

Пример 2 . б-и-Бромфенил-Д -тетрагидро-1; 2, 4-триазинон-3. 50 ш - (М- (2, 4- ти аз олиди иди онил ) 1- П-бромацетофенон.

Получают аналогично примеру 1 из

5,85 (0,05 моль)2,4-тиазолидиндиона, 2,8 r (0,05 моль) едкого кали и

13,9 r (0,05 моль) h -бромфенацилбромида в 50 мл метанола. Выход

11,5 г (74%), т.пл. 133-137 (из уксусной кислоты). R 0,88. Найде1 но,%: С 42,3; Н 2,5 Вг 25,5, М 4,5)

S 10, О; С. B r NO> S . Вычислено,%:

С 42,0; H 2,5; Br 25,4; М 4,5, S10,2. б-и-Бромфенил- Д -тетрагидро-1,2,4Ь триазинон-3 получают аналогично примеру 1 из3,14 r (0,01 моль) ы-PN-(2,4-тиазолидиндиолнил} -п-бромацетофенона и 3.,ь г (0,03 моль) гидразингидрата в 6,5 мп метанола. Выход

1,98 r (78% ), т.пл. -244-247 (из про-. панола). Йу О 45. Найдено,%: С 42,7, Н 3,0, Вr 31,4, N 16,7; С H>BrN O, Вычислено,%: С 42,5; Н 3,2; Bl 31,5}

N 16,-5 .

ИК-спектр (в вазелиновом масле

cM "; 4gp = 1714(с), 1700 (с), V g-H 3363 (сл) 3275 (cp), 3255 (ср), 3160 (ср), 3119 (ср), 3087 (ср)

ПМР-спектр (диметилсульфоксиде, м.д., d gH 4,34 (С), д ц 7, 35 (C),, 1О,О9 (С) .

Пример 3; б--Метил- В—

-тетрагидро-1, 2, 4-триазинон-3. ь -(N- (2, 4- тиазолидиндионил)) - ацетон.

К суспензии 35 1 r (0,3 моль)

2,4-тиазолидиндиона в 20 мл метанола прибавляют раствор 16,8 r (0,3 моль) едкого кали в 90 мл метанола, нагревают при 600 10-15 мин и отгоняют растворитель в вакууме досуха.

К полученной кристаллической массе калиевой соли 2,4-тиазолидиндиона прибавляют раствор 41,1 г (0,3 моль) бромацетона в 10 мп хлороформа и при перемешивании 1,65 r (7,5 моль) тетраэтиламмония хлористого. Уже при комнатной температуре начинается экзотермическая реакция, температура реакционной среды повышается до

30-400 . Кипятят образовавшувся: суспензию 2,5 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме при 60 до полной отгонки. растворителя и сушат s вакууме при

100 в течение 10 ьян. Осадок в виде темно-коричневой вязкой массы обрабатывают 50 мп эфира, растирают до полной кристаллизации продукта. Осадок отфильтровывают., промывают эфиром, сушат. Выход 38,2 r (72% ), т.пл. 73-740(из бензола с петролейным эфиром); R 0,71. Найдено,%:

2 ,С 42 0; Н 4,1; М 8.2; 5 18 4;Сб Н МОзЬ.

|Вычислено,%: С 41,6; Н 4;1; М 8,1, S 18,5.

К раствору 2 г (0,02 моль) гидразингидрата в 1,2 мл Н О прибавляЬт постепенно порциями при перемешивании 1,73 г (0,01 моль ). ы-(М- (2,4- тиазолидиндионил) 3-ацетона в течение 15 мин. Пережешивание при комнатной температуре продолжают 30 мин.

Образовавшуюся суспензию нагревают при 65-70 2 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Выход 0,7 r (62%) т.пл. 156157 (из воды). R 00,31. Найдено,%:

С 42,6; Н 6,3;М 37,6; С Н7М О. Вычислено,%: С 42,5; Н 6,2 N 37,2.

ИК-спектр (в вазелиновом масле), см-":4С=В 1689 (с ), Vg Н 3430 (сл ), 3445 (сл ), 3244 (ср), 988815

ПМР-спектр (в диметилсульфоксиде), м.д.: с сН 3, 72 (с), +NB 6,83 (с), с ц< 9,29 (с) .

Пример 4, 2,6-Дифенил— и -тетрагидро-1,2,4-триазинон-3.

Е -Фенилгидразон w (й- (2,4- тиазолидиндионил))- ацетофенона.

Раствор 4,7 г (0,023 моль) азолидона, полученного согласно примеру 1, и"2,25 мл (0,023 моль) фенилгидразина в 10 мл 70Ъ-ного водного диоксана кипятят 5 ч. Образовавшуюся суспензию охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, эфиром и сушат. Получают 4,75 (73Ъ) изомерной смеси E u Z-гидразонов. Найдено,Ъ:

С 63,0; Н 4,9;Н 13,1;5 9,7;

С„Н N >0>S. Вычислено,Ъ: С 62,8;

Н 4,6; N 12,9, S 9,9.

Смесь нагревают с 90 мл трифторуксусной кислоты при 780 в течение

2 ч. При этой >ке температуре растворитель отгоняют. После охлаждения темную вязкую массу растирают с 1015 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают. метанолом, сушат. Выход

4,45 r технического продукта, который очищают, экстрагируя примеси

47 мл горячего этанола. Остаток сушат. Выход 2,93 г (62Ъ), т.пл. 1721740 (из этанола).R 0,83. Найдено, -o: С 63,2, Н 5,0; и 12,8;S 9,6>

С 78«N„O„S. Вычислено,Ъ: С 62,8;

К суспензии 0,37 г (1,17 моль) выделенного E --гидразона, в,б мл ,80Ъ-ного этанола прибавляют,0,094 r (2,34 моль ) едкого натра и кипятят

1,5 ч. Вновь образовавшуюся суспен. зию охлаждают, разбавляют в 3-4 раae водой, добавляют уксусной кислоты .по DH = 7, осадок отфильтровывают промывают водой, сушат. Выход 0,28 г. (95Ъ), т.пл. 224-2260(из этанола ).

Найдено,Ъ. "С 72,2; Н 5,6; N 16,9;

С7у Н 73 N б> 0 . Вычислено. Ъ: С 71, 8, Н 5,2; Ч 16,7.

ИК-спектр (в дихлорметане), см : 4C=o 1700 (с), Vg Н 3440 (ср) .

ПМР-спектр (B диметилсульфоксиде ), м,д.: Ус,н3 4,37 (g) +>H 7,62 (с) .

Это вещество может быть получено одностадийным способом.

Раствор 2,35 r (О 01 моль ) о> †(й- (2,4-тиазолидиндионил))-ацетофенона в 5,4 r (0,05 моль ) фенилгидраэина нагревают.при 105-110 10 ч. Охлаждают и перемешивают с 200 мл эфира.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Выход технического продукта 1,05 r. После двухкратной перекристаллизации из пропанола получают 0,45 г (18Ъ) чистого 2,6-дифенил- BÔ -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3, т.пл. 224-226 >. Не дает депрессии температуры плавления. с образцом препарата, полученным по вышеописанной методике.

Пример 5,. 2-Фенил-б-и-бромфенил- 5< -тетрагидро-1,2,4-триазинон-3.

Е -Фенилгидразон w-(N- (2,4- тиазолидиндионил)3 -п-бромацетофенона.

Раствор 1,57 r (5ммоль).азолидина,, полученного сог>жасно примеру 2, и

g,56 r (5,2 ммоль ) фенилгидразина в

3 мл диоксана кипятят 1,5 ч, растворитель отгоняют в вакууме до 1/4

10 первоначального объема. Густую коричневую массу промывают водой до частичного затвердевания, после чего растирают с небольшим количеством метанола до образования осадка, от15 фильтровывают, промывают 50Ъ-ным водным матанЬлом, сушат. Получают 1,62г (80Ъ) изомерной смеси C — и Z-гидразонов. Найдено,Ъ: С 50,5; Н 2,0;

Br 19,6; N 10,4, S. 7 7; С Н4ВгH OgS.

20 Вычислено,:: С 50,5; Н 2, 2, Br 19, 8, N 10,4; 5 7,9 °

Смесь обрабатывают аналогично методике, описанной в примере 4, 20 мл трифторуксусной кислоты. Выход 0,84г (52Ъ), т .пл . 163-165 (из этанола) .

R < = 0,84. Найдено,Ъ: С 50,5, Н 2,4; Br 19,6, и 10,5, S 7,9;

С77 Й 74BpN g0 S . Вычислено, Ъ: С 50, 5;

Н 2,2; Вг 19,8; и 10,4, 5,9.

2-Фенил-б-и-бромфенил- Д -тетрагидро-1, 2, 4-триазинон-3 получают аналогично триазинону, описанномст в примере 4, из 0,58 г (1,44 ммоль) полученного Е -гидразона и 0,12 r (2,88 моль) едкого натра в б мл

80Ъ- ного этанола. Выход 0,42 r (89Ъ) т пл. 206-207>(из этанола), R 0,68

Найдено,Ъ: С 54,6; Н 3,9; Br 24,0, И 12,7 С75Н72ВГНЗО. Вычислено.Ъ:

С 54,5; Н 3,6, Br 24,2, N 12,7.

ИК-спектр (в дихлорметане ), см

4C=O 1702 (с), 4 g Н 3440 (ср) .

ПМР-спектр (диметилсульфоксиде), м.д.: со"-pg< $, 48 (д), d N 7, 81 (с) .

ПМР-спектры сняты на спектрометре

45 " Tes PaBS-487C"(80 МГц) . ИК-спектры записаны на спектрометре "VR-20", толщина слоя 0,1-1 мм, скорость ре- гистрации 160 см " /мин. Хроматографирование в тонком слое проводят в

50 стандартных условиях на окиси алюминия IУ .степени активности по Брокману в смеси метанол-хлороформ (2:1) (К ); на силикагеле "Силуфол" (gCCP) в смеси ацетон-хлороформ (4:1)(R ), Бензол-ацетон (1: 1) () < ), хлороформиэопропанол (2:1) (R< ), уксусная кислота — гексан — этилацетат (1:1:1) (R ).

Использование предлагаемого способа l1o сравнению с известным обеспечивает упрощение процесса, заклю;чающееся в том, что предложенные ,исходные вещества для их синтеза— ш- (N--(2,4- тиазолидиндионил))- кетоны

65 П являются более доступными и лег988815

1. Патент США Р 3138593, кл. 260-648, опублик. 1964.

Соетавитель Г. Гуляева

Редактор И. Митровка Техред Е.Харитончик . КОРректоР С. Шекмар

Заказ 10983/31 Тир я 416 Подпи с ное

ВНИИХИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, косннтезируемыми соединениями. Их получают с высокими выходами непосредственно из ш -галогенкетонов и 2,4-тиазолидиндиона, который, в свои очередь, получается с выходом

90-9 % путем взаимодействия тиомочевины и монохлоруксусной кислоты.

Способ обеспечивает также существенное увеличение выходов б-арилэамещенных jl -тетрагидро-1;2,4-триази6» нона-З.Так, для б-фенил- 6-тетрагидро- 10

-1,2,4-триазинона-З. выход по известно-, му способу (2 3 59% и по сумме двух стадий

49%. По предлагаемому способу эти величины составляют соответственно 82 и 773.

Кроме того, повышает чистоту целе- 15 вых продуктов, благодаря применению в процессе органического растворителя. Так, температура плавления б-фенил- Д6 -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3, полученного по известному способу )2 3, где в качестве растворителя используется болЬшой избыток гидразингидрата, составляет 226-227 о по предлагаемому способу 231-232о

Способ обеспечивает получение новых, не описанных в литературе б-замещенных и 2,6-дизамещенных dб -тетрагид» ро-1,2,4-триазинонов-З, таких как синтезированных по примерам 2-5

6 -P-бромфенил- д -тетрагидро-1 2 430

-триазинон-3, б-метил-,й -тетрагидро-1, 2, 4-три азинон-3, 2, б-дифенил- ll-тетрагидро-1, 2, 4-триазинон-3, 2-фенил-6-и-бромфенил- Л -тетрагидро-1, 2, 4-триазинон-3. б-Алкал и 2,6-дизамещенные произ° ° водные Д - тетрагидро-1,2,4-триазиноов-3 не могли быть синтезированы . о известному способу.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 40 и -тетрагидро-1,2,4-триазинона-3 общей формулы

В (r) 45

К где,- Н, С Н, С6Но, п - BrC6Н4 ° СИВО рециклиэацией производных азолидонов путем обработки их гидразингид-, ратом при нагревании, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, в качестве исходных производных азолидонов используют ы -(N-(2,4-тиазолидиндионил)) -кетоны общей формулы где R - СВН, n - ВгС6Н4, СНЗ, и процесс ведут в среде низшего алифатического спирта или диоксана и/или воды или избытка фенилгидразина, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что, с целью,увеличения выхода и чистоты целевых продуктов, в случае получения 2,6-дизамещенных производных а -тетрагидро-1,2,4-триазинона-З общей формулы Т, после обработки кетонов общей формулы 1! фенилгидразином выделяют смесь промежуточных Е и Z-гидраэонов кетонов общей формулы П, ее обрабатывают трифторуксусной кислотой при нагревании с последующим выделением Е-гидразона и обработкой его водно-спиртовым раствором гидроокиси щелочного металла прн нагревании.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

2. Авторское свидетельство СССР

Р 256777, кл. C 07 Х} 253/06, 1968 (прототип).