Замещенные n-адамантиланилины, проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность

Авторы патента:

C07C211 - Соединения, содержащие аминогруппы, связанные с углеродным скелетом

A61K31/13 - амины, например амантадин (A61K 31/04 имеет преимущество)

(19)SU(11)1018361(13)A1(51) МПК ⁵ _{C07C211/00, A61K31/13}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 27.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ N-АДАМАНТИЛАНИЛИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩУЮ И АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

Предлагаются новые химические соединения, производные N-адамантиланилина общей формулы I , где R = o-СН₃ (1), R = м-СF₃ (2),
R = n-СООН (3),
R = n-СООС₂Н₅ (4),
R = n-N(СН₃)₂ (5), обладающие психостимулирующей и антикаталептической активностью. Известны производные N-адамантиланилина общей формулы II

R₁ = R₂ = R₃ = R₅ = H, R ₄ = СН₃;
R₁ = R₂ = R₃ = R₅ = H, R₄ = ОН;
R₁ = R₂ = R₃ = R₅ = H, R₄ = ОСН₃;
R₁ = R₄ = R₃ = R₅ = H, R₂ = Cl;
R₁ = R₂ = R₄ = R₅ = H, R₃ = Cl;
R₁ = R₂ = R₃ = R₅ = H, R₄ = Cl;
R₁ = R₂ = R₃ = R₅, R₄ = Br, проявляющие психостимулирующую а антикаталептическую активность. Однако указанные соединения обладают значительно более высокой токсичностью, чем соединения общей формулы I и, следовательно, меньшей широтой терапевтического действия. Целью изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается указанными соединениями общей формулы I, которые получают путем взаимодействия адамантанона с соответствующим замещенным анилином в условиях реакции Лейкорта. Введение группы СН₃ в о-положение N-(2-адамантил)анилина формулы I снижает по сравнению с соответствующим n-изомером известных соединений II токсичность с 414 до 1240 мг/кг, увеличивает прирост длительности плавания с 85 до 121,9% , однако снижает спонтанную двигательную активность с 125 до 29% , что является полезным при использовании вещества в качестве актопротектора. Замена группы о-СН₃ на м-СF₃, несмотря на снижение физической работоспособности, приводит к значительному увеличению спонтанной двигательной активности при низкой токсичности. Фармакологическое изучение соединений 3 и 4, содержащих группы n-COOH и n-СООС₂Н₅ в ароматическом ядре, показывает наличие потенциальных психодепримирующих свойств, причем эфирная группировка более сильно уменьшает спонтанную двигательную активность и токсичность. Соединение 5, содержащее группу n-N(СН₃)₂, не оказывая выраженного влияния на уровень выносливости и антикаталептической активности, тем не менее значительно увеличивает уровень спонтанной двигательной активности, что сближает его с веществами, обладающими психостимулирующей активностью. П р и м е р 1. N-(2-Адамантил)-о-толуидин. К нагретой до 100^оС смеси 8,57 г (0,08 моль) о-толуидина и 3,7 г (0,08 моль) 99% -ной муравьиной кислоты прибавляют в течение 20 мин 6 г (0,04 моль) адамантанона и кипятят смесь 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 15 мл 15% -ной соляной кислоты, кипятят 1,5 ч, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают три раза эфиром и получают 7,4 (75% ) хлоргидрата N-(2-адамантил)-о-толуидина, т. пл. 197-199^оС (из этанола). Найдено, % : Cl 12,91. C₁₇H₂₇N HCl
Вычислено, % : Cl 12,76. П р и м е р 2. N-(2-Адамантил)-n-карбэтоксианилин. К нагретой до 100^оС смеси 12 г (0,08 моль) n-карбэтоксианилина (анестезина) и 3,7 г (0,08 моль) 99% -ной муравьиной кислоты прибавляют в течение 20 мин 6 г (0,04 моль) адамантанона и кипятят 15 ч. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 30 мл 15% -ной соляной кислоты и 10 мл этанола и кипятят 1,5 ч. После охлаждения исходный кетон экстрагируют эфиром (3 х 50 мл). Водный кислый раствор насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром (4 х 80 мл). Эфирный экстракт сушат сульфатом магния, эфир отгоняют и получают 7,2 г (60% ) основания амина, т. пл. 112-114^оС (из этанола). Найдено, % : С 76,28; Н 8,48. С₁₉Н₂₅NО₂
Вычислено, % : С 76,21; Н 8,41. П р и м е р 3. N-(2-Адамантил)-n-аминобензойная кислота. Кипятят 1,5 г (0,005 моль) N-(2-адамантил)-n-карбэтоксианилина с 30 мл 15% -ной соляной кислоты в течение 5 ч, после охлаждения отфильтровывают осадок и промывают его эфиром. Получают 1,1 г (80% ) хлоргидрата N-(2-адамантил)-n-аминобензойной кислоты, т. пл. 257-258^оС (из этанола). Найдено, % : Cl 10,06. С₁₇Н₂₂ClNО₂ 2Н₂О
Вычислено, % : Cl 10,31. П р и м е р 4. N-(2-Адамантил)- m-трифторметиланилин. Смесь 19 г (0,08 моль) m-трифторметиланилина, 3,7 г (0,08 моль) 99% -ной муравьиной кислоты и 6 г (0,04 моль) адамантанона кипятят 10 ч при температуре 150-160^оС. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 20 мл 15% -ной соляной кислоты и кипятят 2 ч, охлаждают, исходный кетон экстрагируют эфиром. Водный раствор насыщают бикарбонатом натрия и экстрагируют эфиром. К высушенному экстракту добавляют спирт, насыщенный хлористым водородом, выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Выход хлоргидрата 7,8 г (70% ), т. пл. 217-218,5^оС (из водного этанола). Найдено, % : Cl 10,92. С₁₇Н₂₁СlF₃N
Вычислено, % : Cl 10,68. К суспензии хлоргидрата в воде добавляют бикарбонат натрия до щелочной реакции и экстрагируют эфиром основание амина, т. пл. 72-73^оС (из этанола). Найдено, % : N 4,80. C₁₇H₂₀F₃N. Вычислено, % : N 4,75. П р и м е р 5. N-(2-Адамантил)-4-диметиламиноанилин. Смесь 2,8 г (0,02 моль) свежеперегнанного 4-диметиламиноанилина, 3 мл муравьиной кислоты и 1,5 г (0,01 моль) адамантанона кипятят 6 ч при температуре бани 150^оС. После охлаждения смесь подкисляют и экстрагируют эфиром исходный адамантанон. Водный слой обрабатывают углем, уголь отфильтровывают, воду отгоняют досуха, остаток затирают с абсолютным этанолом. После двух перекристаллизаций из этанола получают 1,5 г (44% ) хлоргидрата N-(2-адаманетил)-4-диметиламиноанилина (дигидрат), т. пл. 224-227^оС. Найдено, % : Cl 18,79. С₁₈Н₂₆N₂ 2HCl 2H₂О
Вычислено, % : Cl 18,69. Биологическую активность данных соединений изучали в опытах на мышах и крысах. Исследовали влияние соединений 1-5 на уровень физической работоспособности по тесту плавания мышей (температура воды 27^оС) с нагрузкой в 10% от массы животного и тесту спонтанной двигательной активности в актометре (15 мин). Изучали антикаталептическую активность по тесту предупреждения развития трифазиновой (2 мг/кг внутрибрюшинно) каталепсии с оценкой результатов в баллах по Morpurgo [1] . Кроме того, определяли острую суточную токсичность при внутрибрюшинном введении по экспресс-методу [2] . Изучаемые соединения вводили внутрибрюшинно за 40 мин до опыта мышам в дозе 10 мг/кг, крысам - в дозе 5 мг/кг в виде суспензии с твином. В качестве эталонного препарата использовали фенамин. Полученные результаты представлены в таблице. Из данных таблицы следует, что среди соединений имеются вещества с выраженным активирующим влиянием на ЦНС, что проявляется в увеличении уровня спонтанной двигательной активности (соединения 2 и 5), снятия трифтазиновой каталепсии (соединения 1 и 4) и увеличении физической выносливости животных (соединение 1). Значение ЛД₅₀ указанных соединений значительно превосходит ЛД₅₀ для фенамина (ЛД₅₀ для фенамина 13 мг/кг). Спектр нейротропного действия исследуемых соединений по используемой батарее тестов значительно отличается от такового у фенамина. В частности, соединения 2 и 5 наряду с низкой токсичностью обладают свойствами психостимуляторов без влияния на уровень физической выносливости и антикаталептического действия, что, возможно, говорит об их способности избирательно активировать норадренэргические медиаторные системы. Действие соединений 1 и 4 ориентировано на дофаминоэргические медиаторные системы, что видно по их способности предупреждать развитие трифтазиновой кателепсии. При этом соединение 1 еще и увеличивает уровень физической работоспособности мышей. Соединение 3 обладает свойствами вещества психодепримирующего типа действия, что проявляется в снижении уровня спонтанной двигательной активности животных после его введения. Указанное обстоятельство позволяет предполагать наличие среди аналогов N-адамантиланилина веществ с потенциальными свойствами транквилизаторов, нейролептиков или гипноседативных средств, что ранее не было показано. Таким образом, данные соединения являются перспективными для создания на их основе психотропных лекарственных препаратов широкого спектра нейротропного действия, обладающих низкой токсичностью. (56) Simon P. et al. Сравнение различных тестов для оценки каталепсии у крыс. Therapie, 24, N 6, 985, 1969. Прозоровский В. Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и его ошибки. Фармакология и токсикология, N 4, 497, 1978.