Способ получения r,s-изомера производных фенэтаноламина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советски к

Социалистических

Реслублни (ii)965350 (Вl ) ДополнитеЛьный к пат п-.у(22) Заявлено 02. 07. 79 (21) 2786202/23-04 (23) Приоритет " (32) 03,07.78 (5l) М. Кл.

С 07 С 91/06

//A 61 K 31/13 (31) 921670 (33) США

Опубликовано07.10.82, БюллетеньМ 37

Дата опубликования описания 07.10.82 (53) УДК 547.F33 .07(088.8) Иностранцы

Джек Миллз, Клаус Курт ймигель, Вальтер Но (США) (72) Авторы изобретения (7I) Заявитель

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (54) СПОСОБ ПОЯУЧЕНИЯ RyS"ИЗОМЕРА ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНЭТАНОЛАМИНА ИЯИ ИХ СОЯЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных фенэтаноламина, используемых для регуляции ве-. са тела млекопитающих.

Известны различные производные фенэтаноламинов, обладающие Ъ-адренергической блокирующей активностью, Так известен способ получения, производных фенэтаноламина формы а ÛÌÈÎ2 2 5

1 К CHMHC (,СН2) t)+5

R

1 где R - водород, гидроксильная группа, алкил, алкоксил,,аминогруппа;

R ю Й е R3ю R 4 - водород или алкилв

В - арил, бензодиоксановая циклическая группа, n - целое число 0-3 заключающийся в том, что соответст- вующий аминокетон восстанавливает комплексными гидридами металлов 11 ).

Г / (H — СН2

Государетееввй квинтет

СССР

50 леван кзебретеккй н еткрыти!!

Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на:живой организм.

Поставленная цель достигается согласно спосору, основанному на известной оеакции окиси стирола с амином 1 2 j получения R,S — изомера про- иэводных фенэтаноламина общей формулы оа я

Х

/ СН-(. М234ЯСН(Н21Н2 i / Ró, XX где к - метил; R - аминокарбонил или метиламинокарРонил; С >- аеимметрический атом углерода, имеющий R-аб" солютную конфигурацию, С1 1 - 1асимметрический атом углерода, имеющий Ь-аб" солютную конфигурацию, или их солей, заключающемуся в том, что окись стирола формулы 1!

965350

3 подвергают взаимодействию с произ/ водным пропиламина формулы

Ri

{ .. 2 Я (.Н-СН2 CHZ 3 / R 5 где и и R< имеют вышеуказаннйе значения, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или в виде соли.

Процесс, как правило, проводят в 10 инертном полярном органическом раст" ворителе, таком, как этанол, диоксан, толуол или диметилформамид, при 20120 С. В качестве фармацевтически приемлемых кислот используют такие 15 как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, муравьиная, уксусная, масляная и др. В случае необходимости соли, полученные добавлением кислоты, легко превращаются, zo в свободный амин взаимодействием с подходящим основным соединением.

Пример f R, S -й-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-{ 4-метил-аминокарбонил -фенилпропиламин. д

К реакционному раствору 3,6 r

S-1-метил-3-(4-метиламинокарбонилфенил)-пропиламина в 50 мл этанола при обратном охлаж {анин по каплям добавляют раствор 2,1 r R-оксистирола в 20 мл этанола. После окончания прибавления окиси стирола реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждают до 25 С и перемешивают при этой температуре 12 ч. Далее раство35 ритель упаривают при пониженном давлении и получают масло, которое кристаллизуют из диэтилового эфира с образованием 3,5 r твердого продукта.

Осадок перекристаллизовывают из-смеси этилацетата с диэтиловым эфиром с получением 1,7 г R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил) -1-метил-3-(4-метиламинокарбонилфенил)-пропиламина, т,пл. 158-160 С.

Полученный таким образом амин прево ращают в хлоргидра..ную соль при реакции с хлористым водородом в диэтиловом эфире и последующей кристаллизацией из смеси метанола с этилацетатом получают 1,2 r R,S-N-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-метиламинокарбонилфенил -поопиламмоний хлорида, т.пл. 179-.182 С

Вычислено,l: С 66,19; Н 7,50;

N 7,72. C„Н„С1М,О., Найдено, r. С 66,40; H 7.82;N 7,49.

Пример 2. R,S-N-(2-фенил-2;гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-аминокарбонилфенил)пропиламмония хлорид, К кипящему с обратным холодильником раствору 109,6 i S-1-метил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламина в 600 мл этанола и 200 мл метанола по каплям .в течение часа добавляют раствор 68,4.r R-окиси стирола в

100 мл этанола. После полного добавления окиси стирола реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 3 ч затем охлаждают до комнатной температуры и коцентрируют упариванием растворителей при пониженном давлении. Затем реакционную смесь разбавляют добавлением 200 мл диэтилового эфира и отфильтровывают, Осадок обрабатывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, при этом получают 72,6 r свободного амина в виде твердого вещестâà. Полученный таким образом амин переводят в солянокислую соль взаимодействием с хлористым водородом в..диэтиловом эфире, при этом получают 64,0 г R,S-М-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-аминокарбонилфенил)-пропиламионий хлорида.

Т.пл. 229-231 C;Qgg-52,1 (метанол).

Вычислено,З: С 65,41; Н 7,22;

N 8,03

С9Н с1и О

Найдено, 1: С 655, 17; Н 7, 10; 9„ж и 8,03.

Указанные соединения могут быть использованы дця регуляции веса тела млекопитающих, благодаря их способности приводить к существенному ( понижению веса при введении половозрелым животным, страдающим ожире".,: нием.

При введении предлагаемых соединений неполовозрелым животным с ожирением, степень прибавки в весе существенно понижена в сравнении с тем, что наблюдается для молодых жи" вотных с ожирением, не получающих этих соединений.

Действие предлагаемых соединений для борьбы с ожирением демонстрировалось на ряде биологических тестов с мышами, крысами и собаками.

По-видимому, основное действие этих соединений на биологиЧескую систему заключается в мобилизации жирных кислот из жировых депо. В тесте, раз965350

Формула изобретения,г

СН вЂ” Снр

Ф где R и Й имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного сое:динения или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

Ю 2673556/23-04, выданный инофирме

Яманоути Фармасьютикал КО, Лтд, Япония, кл. С 07 С 91/16, 26.10.77

2. Патент Англии N 1069341, кл. С 2 С, опублик. 1966.

Составитель Л. Иоффе

Редактор A. Власенко Техред 3 Палий Корректор О. Билак

Заказ 7703/49 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква; I-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", .r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 работанном для демонстрации такой мобилизации, соединение вводят восьми крысам линии Charlos River, получающим нормальный рацион: каждая из крыс весит от 180 до 200 г. Непосредственно перед введением вещества у каждой из крыс берут кровь на анализ, которая служит для контроля за каждым из восьми животных. Далее каждому животному вводят предлагаемое соединение подкожно в дозе 10 мг/кг веса тела.Затем у каждого животного берут кровь на анализ с интервалами в 30,60, 90 и 120 мин после введения дозы вещества, затем для каждого образца крови определяют уровень свободных жирных кислот в сыворотке.

Результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединвния вызывают существенное увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови.

В тесте, разработанном для проверки эффектов понижения веса соедине- . ниями в качестве модели выбраны жел- тые мыши, подверженные генетическому ожирению. Все животные имеют возраст

6,5 мес к началу исследования, Животные получают пуриновый лабораторный корм и воду беэ ограничения в течение всего времени исследования.

Пять тучных животных получают 10 мг/кг

R,S -N"(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1:-метил-3-{4-гидроксифенил) пропиламина подкожно дважды в день, а пять .животных получают плацебо. Исходный вес тела каждого животного опреде-

:ляют на первый день исследований до первой инъекции.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения вызывают существенное уменьшение веса тела у половозрелых тучных животных беэ понижения количества поглощаемой ими пищи.

Способ получения R 5-изомера про.ф изводных фенэтаноламина общей форму5 лы 1

t I

СН 4 Нс2.КН Н1Н2СНд. / 2 х хх где Й.1 - метил, Rz - аминокарбонил или метиламинокарбонил, С - асимметХ рический атом углерода, имеющий R13 абсолютную конфигурацию С - асиммет- хк рический атом углерода, имеющий Sабсолютную конфигурацию, или их солей, отличающийся тем, что окись стирола Формулы 11

20, с

25 подвергают взаимодействию с производным пропиламина формулы

Я

ЯдМ ЮН Н CH 2 / 2