Способ получения производных 2(1н)-пиридинона или их солей

 

1. Способ получения производных 2

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

NIMBI

РЕСПУБЛИК (19) (11) q(51) С 07 2 213/73//A 61 K 31/44

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ:: —,13

H ПАТЕНТЪ является 2- йли 4-пиридинилом, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что амид общей формулы

3254392/23-04

02.03.81

1668/80; 1669/80; 5717/80

03.03.801 25.07.80

Швейцария

28.02.84. Бюл. 9 8 .

Герхард Борманн {ФРГ)

Сандос AI (Швейцария)

547.823(088.8)

1. К.Бюлер, Д.Пирсон. Органичессинтезы. И., 1973, т.1, с.562. (21) (22) (3i) (32) (33) (46) (72) (71) (53) (56) кие

Ri COMHa а, м (54) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗБОДHbIX 2 (1Н) -ПИРИДИНОНЛ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных

2(1Н)-пиридинона общей формулы где 9„ и Й2 - независимо друг от друга. водород или С -С4-алкильные радикалы, фенил или вменил,содержащий один или два одинаковых или различных С 1-C 4-алкилъных остатка, С(-С4 алкоксиостаток или галоид с порядковым номером от 9 до 35 или 2-фура" нил, 2- или 4-пиридинил, 4-пиримидинил или 2-пиразинил, при условии, если по крайней мере один из симво-лов,R(и 31 — фенил или замещенный фенил, или 2-фуранил, 2- или 4-пи" ридинил, 4-пиримидинил или 2-пиразинил, если R — водород, то Д1 не где .R(и R имеют укаэанные значения, подвергают -расщеплению по Гофману и целевой продукт выделяют в сво«бодном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

03..03.80 Rq -водород, R(и R -независимо друг от друга

С -С4-алкильные радика( лы, фенил, содержащий один или два одинаковых илн различных С4-С4,алкильных остатка, С4С (-алкоксиостаток, или галоид с порядковым номером от 9 до 35, или

2-фуранил, 2- .или 4-пиридинил или 2-пираэинил, при условии, если по крайней мере один из символов 0< и Й1 — фенил или эамещенныи фенил р или 2-фуранил, 2- илн

4-пиридинил, 4-пирнмидинил или 2-пираэинил;

25.07.80 R - водород, Я1 не является 2- или 4-пиридини» лом.

1077567 еояв, t

I О

245-250 (разл. ) 20,6

Осн.

Мез.

Осн.

231-234

256-260

60,1

64,5

Изобретение относится к способу получения новых производных 2(1Н) пиридинона общей формулы

R и 8j - независимо друг от друга атом водорода или С4-С -алкильные 10 радикалы, фенил или фенил, содержа щий один или два одинаковых или раз личных С -С4-алкильных остатка, С -С4-алкоксиостаток или галоид с порядковым номером от 9 до 35, 15 или 2-фуранил, 2- или 4-пиридинил, 4-пиримидинил или 2-пиразинил, при условии, если по крайней мере оцин иэ символов Р и 02 - Фенил или замещенный фенил, или 2-фуранил, 2- нли 4-пиридннил, 4-пиримидинил или 2-

-пиразинил,или их солей, которые обладают ценными фармацейтическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Известно расщепление амидов карбоновых кислот по Гофману. Реакцию, как правило, проводят прибавлением брома к амиду кислоты в присутствии гидроокиси щелочных металлов в вод ной или спиртовой среде И 30

Цель изобретения — разработка, на основе известного метода, способа получения новых производных

2(1Н)-пиридинона, обладакияих свойством снимать сердечную недостаточность.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения новых производных 2(1Н)-пиридинона общей Формулы 1 или их солей амид общей формулы даруя

1 1 г

R, з О

И где и R имеют укаэанные значения, подвергают расщеплению по Гофману и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Соединения общей формулы Г могут быть выделены а виде солей, наприI м -Толил Метил

h -Хлорфенил Метил ,П -Метоксифенил Метил

0 мер, с хлористоводородной, малоновой кислотой, И -толуолсульфокислотой, метансульфокислотой.

Исходные амиды общей формулы11получают известными спосббамн, например омылением соответствукщих ни тр илов .

Пример 1. Получение 3-Ами- но-6-метил-5-фенил-2 (1Н) -пиридинон.

К раствору 8,4 r гидроокиси натрия в 125 мл воды прибавляют по каплям при перемешивании и О C 2,1 мл брома. После прибавления 7,3 r 1,2дигидро-6-метил-2-оксо-5-Фенилникотинамида смесь нагревают в течение

3 ч при 100 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно подкисляют прибавлением б н. соляной кислоты и затем перемешивают в течение 30 мин. Оставшийся осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают из метилового спирта. В результате получают укаэанное соединение (т.пл. 260.263 С), т.пл. мезилата 220-222 Я (разл.). Выход 63,7%.

Исходное- соединение получают следукщим способом.

В результате нагревания бенэилметилкетона с и Н -диметилформамиддиметилацеталем в течение 5 ч при

80 С получают 4-диметиламино-3о фенил-3-бутенон-2, иэ которого беэ дополнительной очистки посредством взаимодействия с цианацетамижом в присутствии этилата натрия при температуре кипения реакционной смеси получают 1, 2-дигидро-б-метил2-оксо-5-фенилпиридин-3-карбонитрил (т.пл. 290-294 С, иэ метило аого спирта) . Полученное соединение посредством частичного омыпения

90%-ной серной кислотой при 1006С переводят в 1,2-дигидро-б-метил-2 оксо-5-фенилникотинамид (т.пл. 300 0, иэ диметилформамида) . По аналогии с примером 1 в результате взаимодействия соответствукщих соединений формулы получают соединения общей формулы приведенные в таблице.

1077567

Продолжение таблицы

5 ф-,q -диметоксиФенил Метил

27,5

Этил

Метил

8,2

«!

58,3

«! I »

Фенил

29,4

Пиримидин4-ил

1 1»

53,9

10 Фенил

НС!

75,8

11 Пираэин-2-ил Н

Осн.

15,5

12 Фенил

13 Фуран-2-ил

Фенил

Метил

32,3

12,9

14 Пиридин-2-ил Фенил

«1 I»

239-242.55,5

15 AL--Метоксифенил Метил

16 Ииридин-4-ил Метил

«1 1»

40,0

75,9

17 а -Метоксифенил Метил

«11

71,5

П р и м е ч а н и е: Осн. — выделяют в свободной Форме в виде основания; НГФ вЂ” в виде гидрохлорида; меэ. — в виде мезилата.

Составитель _#_.Сергеева ,Редактор В.Петрам Техред M.Тепер Корректор Ю.Макаренко

Заказ 782/55 Тираж:410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, _#_-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6 Фен ил

7 0 - TQJIHJl

8 Метил

Соединения, полученные согласно

:предлагаемому способу, обладают действием на сердце, что доказано с помощью стандартного теста. При виутривенном введении в дозах приблизительно от 0,02-2 мг/кг они

218-220

1 92-194

231-232

174-176

283-287

240-243

262-264

296-299

189»191

244-24 5

? 90-295

2 24-2 26 вызывают у подвергнутых наркозу нумалем собак с нормальным мыиечным тонусом увеличение силы сокращения левого желудочка сердца. Указанные

40 соединения могут быть использованы

: для лечения сердечной недостаточности.