Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты)

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ тт ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистичесиих

Республик

<„>936804 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28-06. 79 (21) 2784252/23-04 (23) Приоритет — (32) 03 07 78 (31) 921667 (331 США э (5l) М. Кл.

С 07 С 9)/16

//А 61 К 3! /13 фвуааретаава6 квинтет

CCCP яа даяаи нзабретеннй н атхрмтнЯ

Опубликовано 15.06.82.Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 15.06.82. (53) УДК547.233, .07(088.8) Иностранцы

Джэк Миллз, Клаус Курт Шмайгель и Рональд Ральф Таттл (США) (72) А вторы изобретения

Иностранная фМрма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНЭТАНОЛЛпИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (ЕГО ВАРИАНТ) ОН сн, 3 сМ-скан-сн-сн,- cK< N

Изобретение относится к способу получения новых производгде Я - водород или фтор;

Rg — водород или оксигруппа, Ry — водород, оксигруппа, фтор, аминокарбонильная, метиламинокарбонильная, метоксикарбонильная или ацеацетоксигруппа;

С и С вЂ” асимметричные атомы углеро..х хх да, имеющие R абсолютную стереохимическую конфигурацию, причем один иэ R u Я1 означает водород. Изобретение также охватывает и их соли. Укаэанные соединения обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине для лечения сердечной недостаточности и обуславливают понижение.ных фенэтаноламина общей формулы сердечных сокращений и неадекватной функции желудочка сердца.

Известны разлйчные проиэводнае фенэтаноламинов, обладающие р-адренергической блокирующей активностью, Известен способ получения производных фенэтаноламина формулы

3188$01 .— 12 . 1Э

3 сн-cH_#_Hc (снв)и >s

;1 а Ок В, где Я представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, алкил, 35 алкоксил, амино группу, 3 . 936804 4

В, R< и и R4 могут быть оди- восстанавливают комплексными гидринаковыми или различными и представ- дами металлов в органическом растля,ют собой водород или алкил, ворителе, и если Z представляет собой арил бензодиоксанов бензильнУю1гРУппУ, то yPалЯют бенческая гр па. 5 зильную группУ каталитическим гиДРию рованием (1)!. п — целое число 0-3

Э Цель изобретения — расширение заключающийся в том что а наци ся в том, что аминоке- ассортимента средств воздействия на тон формулы живой организм.

10 Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения про изводных фензтаноламина общей форму— !! 1 1

/ . 1 С Я-С (Ск ) К5

Я

КЪEц лы 1 и его вариантом, основанными на известных реакциях восстановления аминокетона комплексными гидридами металлов (1), а также снятия защитных групп, например бензильной, с помощью каталитического гидрирования в присутствии благородных метал; лов (2), соединение формулы

20 где Z представляет собой атом водорода или бензильную группу, R, К,1, К R, Rp, R и и имеют указанные выше значения, рирования в присутствии никеля Ренея или палладия, а также его вариант, заключающийся в том, что соединение формулы где К! имеет вышеуказанные значения, Q! и Q, — защитные группы — бенэил или одна из них означает водород, отщепляют защитные группы Qg и/или Q путем каталитического гид- З0

3i где R<, R > и R > имеют вышеуказанное з начейие, М вЂ” водород или защитная группа бензил, подвергают восстановлению дибораном или литийалюмогидридом с последующим удалением защитной группы каталитическим гидрированием в случае, когда М не является водородом.

Восстановление осуществляют в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, бензол, толуол, и др. Процесс. проводят при температуре от 0 до 60 С.

Защитные бензильные группы отщепляются в стандартных условиях гидрирования. Изобретение охватывает также и соли соединений формулы l с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная, броми- SS стоводородная, фосфорная, серная или уксусная, масляная, лимонная малеиновая и др.

Пример 1. Раствор 93,9 г

R-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламина в 500 мл N,N-диметилформамида, содержащий 63,0 r 1-гидроксибензотриазола и 104,6 г R-2-!4-бензилоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты охлаждают до 0 С и перемешивают, добавляя по каплям в течение 1 ч раствор 83,6 г й, N -дициклогексилкарбодиимнда в 300 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 3 С и затем разбавляют 10 мл воды, перемешивают еще раз 1 ч и охлаждают до -30 С на ледяной бане с ацетоном.

Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют выпариванием растворителя. 1(онцентрированный раствор разбавляют зтилацетатом и промывают водным раствором карбоната натрия, водой, 300 мл 1н. соляной кислоты и снова водой. Органический слой сушат, растворитель удаляют

9 36804 6 выпариванием и получают продукт в виде твердого вещества, который пере кристаплизовывают из ацетонитрила и метанола и получают 159,7 г К»Р-N-(2-(4 бензилоксифеннл)-2-гидрокси-1-оксоэтнл1-1-метил-3-(4-бензилоксифенитд -пропиламина с. т.пл. 145148 С.

Пример 2. К перемешиваемому раствору 10,0 r К R-W-(2-(бензил-. оксифенил)-2-гидрокси-I-оксоэтип

-1-метил-3-(4-бензилаксифенил)-пропиламина в 500 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 30 мин

41 мл 2 N раствора комплекса боран-диметилсульфнд в тетрагидрофуране, Реакционную смесь перемешивают при

25©С в течение 20 ч и затеи кипятят с обратным холодильником и еще раз перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения реакционной массы до

25 С и перемешивания в течение 18 ч о избыток. борана разлагают медленным добавлением 400 мл метанола. Затеи растворитель удаляют из реакционной смеси выпариванием при пониженном давлении с получением продукта в .виде масла„. Масло растворяют в

250 мп горячего метанола и после концентрирования по объему до 125 мл, продукт кристаллизуется из раствора, его отбирают фильтрацией и перекристаллизовывают дважды из метанола с получением 6,65 r В R-й-!.2-(4-бензипоксифенил)-2»гндроксиэтил)-I-метил-3-(4-бензилоксифенил)- ропил-. амина с т.пл. 119-123,5 С. Полученный таким образом амин растворяют в метаноле и добавляют к раствору хлористого водорода в эфире и получают 6,49 г R„R-N-(2-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-бензилоксифенил)-пропиламмоний хлорида с т.пл. 214-2!6 С.

Пример 3. Смесь 51,6 r R

Пример 4. R-манделиковую кислоту (5,58 г) смешивают с 7,6 г R"

-1-метил-3-(4-метоксикарбонилфенил)"

-пропиламина в 100 мл диметилформамида в присутствии 5 ° 2 г 1-гид

lO роксибензотриазола и 7,58 г й,й -дициклогексилкарбодиимида. Получений продукт растворяют в 200 мп сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при 25 С и порционно-в: о

1 течение 30 мин добавляют раствор

150 мп 1,02 н. диборана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 25 ч. Избыток диборана разлагают добавлением 50 мп метанола и затем добавляют

100 мп диэтилового эфира, насыщенного хпористым водородом. Растворитель удаляют и получают масло, которое .затеи растворяют в f00 мл метанола. у Метанольный раствор нагревают до

65 С и перемешивают в течение 20 мин о после чего остаточный метанол отгоняют выпариванием. Остаток растворяют в метаноле, содержащем разбавленный раствор диэтилового эфира и хлористого водорода, из которого осаждается кристаллический продукт. Продукт идентифицирован как R R-й-(2.!

-фенил-2-гидроксиэтил) -1-метил-3 (43$

-ме ток сик ар 6 о нилфенил) -пр опиламмоний хлорид. Полученную таким образом соль амина растворяют в 800 мп этилацетата и раствор промывают 200 мп водного раствора карбоната натрия, водой и затеи высушивают. Получают

2,8 г R R-й-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-метил-3-(4-метоксикарбонилфенил)-пропиламина с т.пл. 106-110 С.

Пример 5. Раствор 4,25 г литийалюмогндрцца в 500 мл диэтилово45

ro эфира добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 12,92 г

В»R-й-(2-фенил-2-гидрокси-1-оксоэтил}-1-метил-3-фенилпропиламина в 60 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 6 ч.

После охлаждения реакционной смеси до 25ОС ее дополнительно пер емешивают в течение 20 ч и снова кипятят с обратвым холодильником в течение ! ч, Далее смесь охлаждают, добавляют 100 мл воды, 50 мл 5н.- раствора гидроокиси натрия и снова !00 мл во7 9368 ды. Органический слой отделяют, растворитель отгоняют и получают 11,6 г продукта в виде твердого вещества, которое растворяют в диэтиловом эфире и ацетонитриле, и затем раствор разбавляют хлористым водородом в эфире. Получают Р R-М-(2-фенил-2-гидроксиэтил1-1-метиа-3-фенилпропиламмоний хлорид с т.пл. 165-167,5ОС

Аналогичным образом получают: 1О

R R-N- (2-фенил-2-гидроксиэтил) -1-ме1 тил-3- (4- гидр оксифенил ) -пр опиламмоний хлорид с т.пл. 177,5-178,5 С/

R R"N" (2-фенил-2-гидроксиэтил) -1-метил/-3- (3-гидроксифенил) -пропиламмоний хлорид с т.пл. 163,5-165,5 С;

R R-N- 2-(2-фторфенил1-2- гидрокси/ э тил) — -метил-3- (4-гидр оксифенил1в

-пропиламмоний хлорид с т.пл. 180183 С;.

R R-N- (2-фенил-2-гидроксиэтил) -1 1 —.метил-3- (4-аминокарбонилфенил)-про- . пиламмоний хлорид с т.пл..224-246 С.

Соединения, полученные предлагаемым способом, были оценены по их ино 5. ОК сн

1 1 сн-снгнн-сн-сн, н, ун Й) и С вЂ” асимметричные атомы yr1 хх лерода, имеющие R — абсолютную сте- . реохимическую конфигурацию, причем один из R и К означает водород, или их солей, о т л и ч а ю щ и и

35 с я тем, что в соединении формулы

)н сн,,/ СК-Ж - 5H-СК- СН - (."И (Д) 1 ния в присутствии никеля Ренея или палладия. где R имеют вышеуказанные значения

1 /

Ц..1 и Q >- защитные группы — бен- 45 зил или одна Из них означает водород, отщепляют защитные группы (}.,1 и/или

Q.g путем каталитического гидрироваОН

I 3 — СН- Н -11Н- СН - СН - СН

) кх нильная, меток сикарбонильная или ацетоксигруппа, С и : — асимметричные атомы угу лерода, имеющие R — абсолютную стегде R — Водород или флор, ./

К вЂ” водород или оксигруппа, К вЂ” водород, окси группа, фтор, ами.нокарбонильная, метиламинокарбонильная метоксикарбонильная или ацет окси группа, где R — водород или фтор,, 1

К вЂ” водород или оксигруппа, 2.

R g — водород, оксигруппа, фтор, аминокарбонильная, метиламинокарбо04 8 тронному действию на анестезированных собаках и на нормальных собаках с имппантированными сердечно-сосудистыми датчиками. Были измерены частота пульса, артериальное давление, сердечный выход и давление левого желудочка сердца. Указанные соединения проявили сильное инотропное действие сразу же:после введения и адекватную продолжительность действия и не проявили -рецепторной активности, в то время как R S-изомеры лишены

1 инотропной активности, однако эффективны в индуцировании потери жировой ткани у тучных животных.

Таким образом, R R- и Р„.S-изомеры проявляют неожиданные отличия в фармакол огич еск ой акти в нос ти .

Формула изобретения

1. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы

2. Способ получения фенэтаноламинов общей формулы 1

9 936804 10. реохимическую конфигурацию, причем нли их солей, о т л и ч а ю щ и й— один из R u Rq означает водород, с я тем, что. соединение формулы н 0 сн

gx r p-с-я -см-ск сн Q

2. Патент СССР по, заявке

Ф 2549950/23-04, кл. С 07 С 87/48

07. 12. 76.

Составитель Л,Иоффе

Редактор Н. Киштулинец Техред 3. Папий Корректор Г.Огар

Заказ 4274 79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауиская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где Я,1, R R имеют вышеуказанное значение, 1О

И вЂ” водород или защитная группаб ензил, подвергают восстановлению дибораном или литийалюмогидридом с последующим удалением защитной группы каталити15 ческим гидрированием., в случае, когда М не является водородом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

11 2673556/23-04, кл. С 07 С 31/16, 26. 10. 77.

Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты) Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты) Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты) Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты) Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты) 

 

Похожие патенты:

Способ получения фенэтаноламинов или их солей (его варианты)

Наверх