Способ получения замещенных основанием пиридазинов или их солянокислых солей

 

1. Способ получевиязамещенных основанием пиридазинов общей формулы I Y 0-СНгСН-СНг-Ш-сНг-СНг Н-1 А , ОН где R , R , R - независимо друг от друга водород, низший алкил, низший а л ко к сил или аллилоксил, W Y водород, солей, о тили их солянокислых тем, что замеличающийся щенный основанием пиридазин общей формулы I, где R , R , R имеют указанные значения-, W - хлор или бром-, Y - водород или гидролитически отщепляющийся остаток - бензил, алкил-, алкоксиили хлорбензил, гидрируют в растворителе или диспергаторе в присутствии катализатора гидрирования с применением водороСО да. 2.Способ ПОП.1, отличающий с я тем, что используют соединение формулы I, где Y - водород . 3.Способ по п.1 и 2, о т л ичающийся тем, что используют соединение, где только один из заместителей R , R , R имеет значение, отличное от водорода.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (S1) С

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3478901/23-04 (62) 3367148/23-04 (22) 20.08.82 (23) 21.12.81 (31) P 3048487.8 (32) 22.12.80 (33) ФРГ (46) 15.04.85. Бюл. У 14 (72) Томас Рабе (ФРГ), Хельмут Бон (Австрия), Пьеро Антонио Марторана (Италия) и Рольф- Эберхард Нитц (ФРГ) (71) Касселла АГ (ФРГ) (53) 547..852.2. 07 (088.8) (56) 1. Патент СССР N- 793389, кл. С 07 D 233/40, 1980.

2. Houben MeyI. 4 AufIage, 1965, Bd XI/1, s. 24-74, 314-326. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЪ|Х

ОСНОВАНИЕМ ПИРИДАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЯНОКИСЛЫХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения замещенных основанием пиридазинов общей формулы I

О г .Гчан

О-СИ -СН-ся;Мя-гн -гн щ

I г

К ОН

„.ЯО„„А где К" Rz R — независимо друг от друга водород, низший алкил, низший алкоксил или аллилоксил, W = Y — водород, или их солянокислых солей, о тл и ч а ю шийся тем, что замещенный основанием пиридазин общей формулы Х, где R R, R3 имеют указанные значения; W — хлор или бром; Y — водород или гидролитически отщепляющийся остаток — бензил, алкил-, алкокси- или хлорбензил, гндрируют в растворителе или диспергаторе в присутствии катализатора гидрирования с применением водорода.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что используют соединение формулы I где Y — - водород.

3. Способ по п.1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что используют соединение, где только один из заместителей R, R2 R имеет значение, отличное от водорода.

1l 1! 51204

Изобретение относится к способам а получения фармакологически ценных л замещенных основанием пиридазинов т общей формулы Т а

ы — сн

O нг-сн — сн — сн -NH сн

ОН

В

О

o- H CH-СИ -М-С11 !

R ОН где R R и R — независимо друг 10 от друга водород, низший алкил, низший алкоксил или аллилоксил, И= Y =Н, который обладает ценными фармакологическими свойствами, в частности является блокатором р -адренорецепторов (1j.

Цель изобретения — получение новых структурных аналогов, обладающих большей степенью специфичности при блокировании кардиальных р-рецепторов.

Указанная цель достигается способом, основанным на известном методе гидрирования гетероциклических галогенпроизводных путем обмена атома галогена на водород в присутствии катализатора гидрирования, например скелетного никеля, высокодисперсной платины на носителе или Pd/Ñ, улавливания образующегося галогеноводорода (2) и заключающимся в том, что замещенный основанием пиридазин общей формулы I где R" R R имеют @ вышеуказанные значения Н вЂ” хлор или бром, Y - водород или гидролитически отщепляемый остаток — бензил, алкил- алкокси- или хлорбензил .»

45 гидрируют в растворителе или диспергаторе в присутствии катализатора гидрирования с применением водорода.

Предпочтительно используют соединения формулы I, где Y — водород, или соединения I, где только один из заместителей К, R, R имеет значение, отличное от водорода.

Пример 1. 3,0 г И-(3-фенокси-2-окси-пропил)-N -(4-хлор-3-оксо-пиридазил-(5)J -этилендиамингидрохлорида растворяют в 100 мл

57-ного раствора едкого натра и к также их солянокислых солей, обадающих Р -адреналитической акивностью. Соединение формулы I в лканоламинной боковой цепи имеют асимметрический атом углерода и поэтому могут существовать в рацемических и оптически активных формах.

Под соединениями общей формулы I понимаются также возможные стереоизомеры и их оптически активные соединения и смеси, в частности рацемат.

Известен структурный аналог предлагаемых соединений формулы раствору прибавляют 0,3 r Pd/С, так что получается 107-ное соотношение. Затем с помощью качалочного сосуда раствор гидрируют водородом при комнатной температуре и нормальном давлении до тех пор, пока не прекратится расход водорода. Исходную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре.

Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток

R„.íà фильтре, который в основном состоит из катализатора, сохраняют и фильтрат выпаривают досуха.

Остаток от выпаривания тщательно перемешивают с 50 мл воды и полученную суспензию отсасывают. Получают остаток R, на фильтре.

Остаток R на фильтре с 50 мл этанола встряхивают с нагреванием и суспензию отфильтровывают от ка,тализатора. Спиртовый фильтрат выпа ривают, полученный остаток соединяют с остатком К на фильтре и оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды. Выход 2,0 г (" 827. от теоретического) N-(3-фенокси-2-оксипропил)-N †- (3-оксопиридазилI

-(5)3 -этилендиамина. Т.пл. 151-153 C

Найдено,X: С 59,1, Н 6,2;

N 18,4; О 16,0

С я Н 2о Nq0s

Вычислено,X С 59, 18 Н 6,63, N 18,41 О 15»78.

Пример 2. 4,2 г М- 3-(2-этоксифенокси) -2-оксипроп-1-ил)-N -(4-хпор-3-оксопиридаэил-(5))—

-этилендиамин-гидрохлорида раство3 1 ряют в 100 мл воды, в раствор добавляют 0,3 г окиси платины. Затем при комнатной темперагуре и атмосферном давлении в вибрирующем устройстве гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток R, от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха. Остаток от упаривания тщательно перемешивают с 50 мл 1 н..водного раствора,карбоната натрия, полученную взвесь отсасывают, получая остаток R, от фильтрации.

Остаток R от фильтрации встряхивают с 50 мл этанола с нагреванием, взвесь отфильтровывают от катализатора. Спиртовой фильтрат упаривают, остаток от упаривания соединяют с остатком R от фильтрации, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая

2,75 г (-791 от теоретического)

N-(3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил)-N --(3-оксопиридазил-(5)1—

"этилендиамина. Т.пл. гидрохлорида

1? 4-126 С.

Найдено,7: С 58,50; Н 7,0;.

N 16,0; О 18,41

С 13 Н 24 1 4 О 4

Вычислено,X: С 58,59; Н 6,95

N 16,08, 0 18,38.

Если на получение 4,2 г И†(3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил)-N-(4-хлор-3-оксопиридазил-(5)) -этилендиамин-гидрохлорида заменяют на 4,7 г N- (3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил)-И-бензил-N — (4-хлор-3-оксопиридаэилвЂ(5)) -этилендиамина или 5,1 г гидрохлорида этого соединения, то достигают выхода 2,61 г (прибл.

757 от теоретического) N- (3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил)-N — (3-оксопиридаэил-(5)) -этилендиамина. Т.пл. 125-126 С.

Найдено,X: С 58,51; Н 7,02

N 16,1, О 19,40

С„Н „ 1,0, Вычислено,7.: С 58,59; Н 6,95

N 16,08; О 18,38

Пример 3. 3,8 r N- 3-(2-этоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил-1 ОС Н

О-СН -СНСН -ЪН-СН -СНг КН

ОН

Т. пл. гидрохлорида 1 25-1 26 С.

Найдено,X: С 58,52; Н 7,0;

N 16,15; О 18,40

С „,Н„1 1,0, Вычислено,X: С 58,59; Н 6,95;

N 16,08; О 18,38

Пример 4. 4,1 г N- (4-бутоксифенокси)-2-оксипроп-I-mz)-N

-(4-хлор-3-оксопиридазил-(5)) -этилендиамина растворяют в 100 мл метанола и 2 мл 387-ного по весу раствора едкого натра, в раствор добавляют 0,3 г паллапия на угле (10X). Затем в качалочном сосуде при комнатной температуре и атмосферном давлении гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

5$

151204 4

- 1 †-хлор-3-оксопиридазил-(5)1

-этилендиамина растворяют в 100 мл метанола и ? мл 40Х-ного по весу раствора едкого кали, затем в раствор добавляют 0,3 r палладия на угле (107). После этого при комнатной температуре и атмосферном давлении в вибрирующем устройстве гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток

R, от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха, получая остаток К, от упаривания.

Остаток R от фильтрации встряхивают с 50 мл метанола при нагревании, суспензию отфильтровывают от катализатора. Метанольный фильтрат упаривают, остаток от упаривания

25 соединяют с остатком R>, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды.

Получают 2,5 г (727. от теоретического) N- (3-(2-этоксифенокси)I

ЗО

-2-оксипроп-1-ил1-N — (3-оксопиридазил-(5)1 -этилендиамина структурной формулы

1151204

Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток R от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха, получая остаток

R от упаривания.

Остаток R, от фильтрации встряхивают с нагреванием с 50 мл метанола, суспензию отфильтровывают от катализатора. Метанольный фильтрат упаривают, остаток от упаривания соединяют с остатком R,, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая 2,7 r (, 75X от теоретического) N-(3-(4-бутоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил7-N -(3-оксопиридазил-(5)3 -этилендиамина. Т.пл. гидрохлорида 247-249 С.

Найдено,X: С 60,5, Н 7,55, N 14,9, О 17,1

С„, Н, 1 1,0

Вычислено,7: С 60,80 Н 7,5;

N 14,88; О 17,01

Если используемый согласно примеру 4 исходный материал заменяют на 4,6 r N-C3-(4-бутоксифенокси)-2-оксипроп-1-ил)-N †- (4-бром-3-оксо( пиридазил-(5)1 -этилендиамина, то получают 2, 9 r (777 от теоретического) N-(3 †(4-бутоксифенокси)— -2-оксипроп-1-ил1-N -(3-оксопиридазил-(5)) -этилендиамина.

Т.пл. 247-249 С.

Пример 5. 4,0 г N- (3-(2,6-диметоксифенокси)-2-оксипропил1-М вЂ” (4-хлор-3-оксопиридазил-(5))—

-этилендиамина растворяют в 100 мл метанола, в раствор добавляют

0,3 r палладия на угле (10X) и 1 r окиси магния. Затем при комнатной температуре и атмосферном давлении в качалочном сосуде гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток

В от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха, получая таким образом остаток R

Остаток RÄ от фильтрации встряхивают с нагреванием с 50 мл.метанола, взвесь отфильтровывают .от катализатора. Метанольный фильтрат упаривают, остаток от упаривания соединяют с остатком

R,, оба продукта совместно перекристаллизовывают из воды, получая

3,0 г (837 от теоретического)

N- (3-(2,б-диметоксифенокси)-2-оксипропил3-И -(3-оксопиридаэил-(5))—

-этилендиамина, т.пл. гидрохлорида

133-134 С.

Найдено,X: С 56,0 Н 6,7, И 15 5; О 22,2

1О C,„„é,., Ы,О

Вычислено, 7: С 56,01 ; H 6,64, N 15,38; О 21,97

Если гидрирование ведут не в качалочном сосуде и не при комнатной

15 температуре, а с интенсивным перемешиванием при температуре кипения метанола (67 С) с обратным холодильником, то получают 2,8 r (777 от теоретического) N-(3-(?,6-диметокси20 фенокси)-2-оксипропил)-N — (3-оксопиридазил-(5)) -этилендиамина, т,пл. 134-135 С.

Пример 6. 3,8 r N t3-(2,3, 5-триметилфенокси)-Ъ-оксипропил1—

25 -N -C4-хлор-3-оксопиридазил-(5))—

-этилендиамина растворяют в 100 мл метанола и 2 мл 403-ного по весу раствора едкого кали, в раствор затем добавляют 0,3 г палладия íà угле (107). Затем в качалочном сосуде при комнатной температуре и атмосфер ном давлении гидрируют водородом до тех пор, пока не прекратится расход водорода, после чего исходную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Полученную таким образом реакционную смесь фильтруют, остаток R„ от фильтрации, состоящий в основном из катализатора, сохраняют, фильтрат упаривают досуха, получая остаток

R, от упаривания.

Остаток К„ от фильтрации встряхивают, нагревая с 50 мл метанола, взвесь отфильтровывают от катализатора. Метанольный фильтрат упаривают остаток от упаривания соединяют с остатком Rg,оба продукта совместно перекристаллиэовывают из этанола/воды, получая 2,8 г (827 от теоретического) N- (3-(2,3,5-триметилфенокси)-2-оксипропил)-N -(3-оксопиридазил-(5)) -этилендиамина, 55 т.пл. гидрохлорида 284-286 С.

Найцено,X: С б?,45, Н 7,60

N 16, l0 О 13,80

С„Н„И,О

1204 8 при использовании 5,1 г N !3-(2, 3,5-триметилфенокси-2-оксипропил)(— (-N-(3-хлорбензил)-N --(4-хлор-3-оксопиридазил-(5))-этилендиамина

5 (R.=3-CI) выход 2,6 r (75% от теоретического).

7 115

Вычислено,X: С 62,39, Н 7,57, N 16,18, 0 13,86

Тот же целевой продукт с той же точкой плавления получают, заменяя используемый исхоцный материал.

При использовании в качестве исходного материала 5,0 r N-3-(2,3, 5-триметилфенокси-2-оксипропил)) -N(4-метоксибензил)-N - 4-хлор-3-оксопиридазил — (5$ -этилендиамина (R=4 -ОСН ) выход целевого продукта

2,7 г (78X от теоретического), при использовании 4,8 r N†- (3-(2,3,5-триметилфенокси-2-оксипропил))-N-(4-метилбензил)-N — (4-хлор-3-оксопири- 15 дазил-(5)3 -этилендиамина (R=4-СН ) выход 2,9 г (83% от теоретического); сн>о

ОСН2- СН= Сн

Кроме того, они имеют отчасти сильное о(-литическое, антиаритмическое и понижающее кровяное давление дей.ствие. Поэтому они пригодны для ле30 чения и предупреждения расстройства сердца и болезней сердца (стенокардия, аритмия сердца), а также для. лечения гипертензии без поражения легких у чувствительных пациентов.

45 метопролола формулы 4 -О-СН2 — Щ / О- Н вЂ” CH >H — СН(СН51 !

ОН т.пл. 154 С, выход 62% от теоретического.

Соединения общей формулы I и их солянокислые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности ярко выраженным р-адреналитическим и кардиоизбирательным действием, т.е. соединения обладают большей степенью специфичности при блокировании кардиальных р -рецепторов, чем при блокировании периферийных (3 --рецепторов, например -рецепторов в бронхиальных мышцах. и сходного с ним по направлению действия и химической структуре

1. Действие на кровообращение находящейся под наркозом собаки.

1.1. Блокирование р --рецепторов.

У собаки, находящейся под пентобарбитальным наркозом, предлагаемое соединение тормозит обусловленное изопреналином увеличение силы

Аналогично примерам 1-6 получают следующие соединения:

ОСИ

0 з н л.,,,н

0-СН2 СН-СН?-1чН-СН?-СН2-1чН

0Н

1 т.пл. 149 С (выход 85."., о(та,ретического), Проводят сравнительный анализ фармакологической активности целевого соединения формулы и частоты сокращения сердца при

ЭД, 0,009 мг/кг внутривенно, в то время как аналогичное значение для.метонролола составляет

0,14 мг/кг. . Таким образом, .предлагаемое соединение оказывает на сердце при51 204

Соед

340

0,04 33,3 20 0,005 7,0

ОС2Н5

0,01 30,0 20 0,01 5,0

250

3 То же

4 СцН О P — 0,01 28,0 18 0,01 3,8

ОСНОВ

230

20 0,01 4,0

250

0,01 22

О—

Ос 4

12 001 22

0,01 18

190 сн, сн, О-сн, 0,5 20

15 05 20

220

СН30

-0,01 31 г СНСБг

22 0,01 4,8

9 11 мерно в 15 раз большее действие, чем метопропол, и в 3,6 раз большее действие, чем пропранолол.

1.2. Гемодинамика.

Снижению сократимости и работоспособности сердца при применении предлагаемого соединения препятствует умеренная внутренняя симпатикомиметическая активность (ISA), которая примерно в 3 раза ниже чем у пиндолола.

Таким образом, предлагаемое соединение имеет более выгодный гемодинамический профиль действия, чем метопролол.

2. Действие на бодрствующую собаку с почечной гипертонией.

Иетопролол при дозе 3,0 мг/кг орально практически не вызывает острого понижения кровяного давления у бодрствующей собаки с почечной гипертонией (4 кров.давл. „ ., 6 мм рт.ст., 6 кров.давл. „,.р

3 мм рт.ст.), в то время как пред5 лагаемое соединение уже при дозе

0,004 мг/кг внутривенно понижает систолическое кровяное давление на 25 мм рт.ст. и диастолическое на 20 мм рт.ст. l0

В таблице представлены данные кардиоизбирательного действия соединений формулы I при внутривенном его введении.

15 Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать замещенные основанием пиридазины общей формулы I, обладающие преимущест вами в фармакологической активнос20 ти перед их структурными аналогами.