Производные диазабициклоалкенов и фармацевтическая композиция

 

Производные диазабициклоалкенов формулы 1, где R¹ - группа формулы (11) или (111); R¹¹ и R¹² - низший алкил или взятые вместе образуют низшую алкиленовую группу; R¹³ - гидроксил, низший ацилокси; R¹⁴ - атом водорода или низший алкил; А - атом азота или С-R¹⁶, R¹⁶ - водород, циано, нитро, трифторметокси, пентафторэтил, сульфонил, возможно замещенный арилом, карбамоил-метил или сульфамоил; R¹⁵ - водород, нитро; R²¹ и R²² - низший алкил; R²³ - гидроксил; R²⁴ и R²⁵ - водород; X - кислород или N-R³¹, R³¹ - водород; R² - водород, алкенил, алкинил, алкил, либо R² необязательно замещенный алкилфенил; R³ и R⁴ - водород или алкил; n = 1, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы 1 обладают превосходной активностью, повышающей калиевый обмен путем открытия калиевых каналов. 2 с. и 7 з.п. ф-лы. 13 табл.

,

Изобретение относится к новому диазабициклоалкеновому соединению, которое обладает превосходной активностью, повышающей калиевый обмен путем открытия калиевых каналов и к лечебным агентам для лечения гипертензии, грудной жабы и астмы, которые содержат диазабициклоалкеновое соединение в качестве активного агента.

Лечение гипертензии (гипертомии) проводят, поддерживая пациента на антигипертензивных лекарствах, в течение продолжительного времени и поэтому к антигипертензивным лекарствам предъявляют не только требования мощной антигипертензивной активности, но и отсутствие нежелательных побочных эффектов в процессе продолжительного применения. Таким образом антигипертензивным лекарствам предъявляют следующие требования: 1) они должны иметь потенциальную и продолжительную антигипертензивную активность, 2) они должны обнаруживать медленное наступление антигипертензивного действия, так как быстрое наступление этого действия значительно изменяет гомеостаз циркуляторных органов (Life Science, Vol. 47, с. 1693 - 1705 (1990)), легко вызывающие рефлекс тахикардии (Japanese Journal of Pharm acology, Vol. 58 (Suppl.I), с. 36 (1992)) и желательно 3) увеличивать почечный кровяной поток, так как нарушение кровяного потока в почке тесно связано с сохранением и развитием гипертонии и увеличение почечного кровяного потока так облегчает гипертензию (Circulation, Vol. 69, c. 1142 - 1145 (1984)).

Известно соединение, представленное общей формулой где R представляет атом водорода, алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и т.д., и известно, что обладает мощной и продолжительной антигипертензивной активностью, приписываемой активации калиевых каналов и поэтому пригодное в качестве антигипертензивного лекарства (JP-A-2-145584, JP-A-3-20275 и Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, с. 2759 - 2767 (1990)); термин "JP-A", как он используется здесь, обозначает опубликованную, не прошедшую экспертизу японскую заявку.

Хотя соединения формулы IV почти удовлетворяют требованиям по силе и продолжительности антигипертензивной активности, они остаются еще неудовлетворительными с точки зрения характера наступления антигипертензивного действия и увеличения активности почечного кровяного потока.

Целью изобретения является обеспечение соединения, которое обладает мощной и продолжительной антигипертензивной активностью, показывает медленное наступление действия, а также обнаруживает превосходную активность в увеличении почечного кровяного потока.

Другой целью изобретения является предоставление фармацевтических препаратов, содержащих соединение.

Получены различные диазабициклоалкеновые соединения и исследована их фармакологическую активность. Найдено, что диазабициклоалкеновое соединение формулы I, показанной ниже, обладает превосходной активностью, повышающей калиевый обмен, и сильной и продолжительной антигипертензивной активностью с медленным наступлением действия и обладает высокой активностью для увеличения почечного кровяного потока и поэтому пригодного в качестве агента для лечения гипертензии. Найдено также, что соединение формулы I является пригодным в качестве агента для лечения других болезней, вызванных сужением кровяных сосудов или гладких бронхиальных мышц, таких как грудная жаба и астма. Изобретение полностью основано на этих исследованиях.

Изобретение относится к диазабициклоалкеновому соединению формулы где R¹ представляет группу формулы (II) или (III) где R¹¹ и R¹² каждый представляет низшую аклильную группу, или взятые вместе образуют низшую алкеновую группу;
R¹³ представляет гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или низшую ацилоксигруппу;
R¹⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
A представляет атом азота или C-R¹⁶;
R¹⁵ и R¹⁶ каждый представляют атом водорода, атом галоида, цианогруппу, нитрогруппу, трифторметоксигруппу, пентафторэтильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую ацильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, карбомоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, содержащей 1-2 атома углерода, сульфинильную или сульфонильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной, низшей алкокси, арильной или арилоксигруппой или сульфамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, содержащей 1-2 атома углерода;
R²¹ и R²² каждый представляют низшую алкильную группу или взятые вместе, образуют низшую алкиленовую группу;
R²³ представляет гидроксильную группу, низшую ацилоксигруппу или низшую алкоксигруппу;
R²⁴ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
R²⁵ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, аралкильную группу или аралкильную группу, содержащую по крайней мере один гетероатом при арильной части;
X представляет атом кислорода, атом серы или N-R³¹, где R³¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алцильную группу или аралкильную группу;
R² представляет атом водорода, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, замещенную или замещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную аралкильную группу, или аралкильную группу, содержащую по крайней мере один гетероатом в арильной части;
R³ и R⁴ каждый представляют атом водорода или атом галоида или низшую алкильную группу;
n = 1 или 2.

Изобретение также относится к агентам для лечения и композициям для лечения гипертонии и грудной жабы или астмы, которые содержат диазабициклоалкеновое соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента.

В формуле (I) и в последующем обсуждении формулы (I), каждая из названных групп является незамещенной группой, если это не оговорено специально относительно включения замещенных групп.

Различные группы, упомянутые в формуле (I), описываются далее подробно.

"Низшая алкильная группа" включает неразветвленные или разветвленные алкильные группы, содержащие 1 - 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.

"Низшая алкенильная группа" включает неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, например винильную группу или пропинильную группу.

"Низшая алкинильная группа" включает неразветвленные или разветвленные алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, например этинильную группу, 1-пропинильную группу и 2-пропинильную группу.

"Низшая алкиленовая группа" включает те группы, которые содержат от 2 до 6 атомов углерода, например пропиленовую группу, бутиленовую группу, пентиленовую группу и гексиленовую группу.

"Аралкильная группа" включает бензильную группу, фенилэтильную группу и нафтилметильную группу.

"Аралкильная группа, содержащая по крайней мере один гетероатом в арильной части", включает 5-ти или 6-ти членное гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом (предпочтительно, 1-3 гетероатома), выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода или атом серы, кольцо которого связано с алкиленовой группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Кольцо может содержать, например, от одного до трех атомов азота. Специфическими примерами этих групп являются пиридилметильная, пиридилэтильная, пиримидилметильная, пиримидилэтильная, пиперазинилметильная, пиперазинилэтильная, триазинилметильная, триазинилэтильная, пиразолилметильная, пиразолилэтильная, пиразолилпропильная, имидазолилметильная, имидазолилэтильная, имидазолилпропильная, оксазолилметильная, оксазолилэтильная, оксазолилпропильная, тиазолилметильная, тиенилметильная, азиридинилметильная и азиридинилэтильная группы.

"Арильная группа" включает фенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

"Низшая алкокси группа" включает группы, которые содержат от 1 до 4 атомов углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и бутоксигруппу.

"Низшая ацильная группа" включает группы, которые содержат от 1 до 8 атомов углерода, например формильную группу, ацетильную группу, пропаноильную группу и бутаноильную группу.

"Низшая алцилокси группа" включает группы, которые содержат от 1 до 8 атомов углерода, например формилокси группу, ацетокси группу, пропаноилокси группу, и бутаноилоксигруппу.

"Низшая алкоксикарбонильная группа" включает группы, которые содержат от 2 до 6 атомов углерода, например метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и пропоксикарбонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной низшей алкильной группой", т. е. низшей алкилсульфонильной группой, включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу и пропилсульфинильную группу.

"Сульфонильная группа", которая может быть замещенной низшей алкильной группой", т. е. низшей алкилсульфонильной группой, включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и пропилсульфонильную группу.

"Сульфонильная группа", которая может быть замещена низшей алкоксигруппой", т.е. низшей алкоксисульфонильной группой, включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метоксисульфонильную группу, этоксисульфонильную группу и пропоксисульфонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной низшей алкокси группой", включает группы, которые содержат от 1 до 5 атомов углерода, например метоксисульфинильной группой, этоксисульфинильной группой или пропоксисульфинильной группой.

"Сульфонильная группа, которая может быть замещенной арильной группой", включает фенилсульфонильную группу и нафтилсульфонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной арильной группой", включает фенилсульфенильную группу и нафтилсульфинильную группу.

"Сульфонильная группа", которая может быть замещенной арилоксигруппой", включает фенилоксисульфонильную группу и нафтилоксисульфонильную группу.

"Сульфинильная группа, которая может быть замещенной арилокси группой", включает фенилоксисульфинильную группу и нафтилоксисульфинильную группу.

"Атом галоида" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Когда R² представляет замещенную низшую алкильную группу, характерные примеры ее включают формилзамещенную низшую алкильную группу, карбоксилзамещенную-низшую алкильную группу, гидроксилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкоксизамещенную-низшую алкильную группу, низшую ацилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую ацилоксизамещенную-низшую алкильную группу, галоидзамещенную-низшую алкильную группу, нитрозамещенную-низшую алкильную группу, цианозамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкилсульфонилзамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкилсульфинилзамещенную-низшую алкильную группу, арилсульфонилзамещенную-низшую алкильную группу, арилсульфинилзамещенную-низшую алкильную группу, сульфамоилзамещенную-низшую алкильную группу, моно-низшую алкилсульфамоилзамещенную-низшую алкильную группу, ди-низшую алкилсульфамоилзамещенную-низшую алкильную группу, карбамоилзамещенную-низшую алкильную группу, моно-низшую алкилкарбамоилзамещенную-низшую алкильную группу, ди-низшую карбамоилзамещенную-низшую алкильную группу, аминозамещенную-низшую алкильную группу, моно-низшую алкиламинозамещенную-низшую алкильную группу, ди-низшую алкиламинозамещенную-низшую алкильную группу, меркаптозамещенную-низшую алкильную группу, низшую алкилтиозамещенную-низшую алкильную группу, арилтиозамещенную-низшую алкильную группу, низшую акриламидозамещенную-низшую алкильную группу и трифторметоксизамещенную-низшую алкильную группу.

Когда R² представляет замещенную арильную группу, характерные примеры ее включают формиларильную группу, карбоксиарильную группу, низшую алкоксиарильную группу, низшую ациларильную группу, низшую алкоксикарбониларильную группу, низшую ацилоксиарильную группу, галоидарильную группу, нитроарильную группу, цианоарильную группу, низшую алкилсульфониларильную группу, низшую алкилсульфиниларильную группу, арилсульфониларильную группу, арилсульфиниларильную группу, сульфомоилариольную группу, моно-низшую алкилсульфамоиларильную группу, ди-низшую алкилсульфамоиларильную группу, карбомоиларильную группу, моно-низшую алкилкарбамоиларильную группу, ди-низшую алкилкарбамоиларильную группу, аминоарильную группу, моно-низшую алкиламиноарильную группу, ди-низшую алкиламиноарильную группу, меркаптоарильную группу, низшую алкилтиоарильную группу, арилтиоарильную группу, низшую ациламиноарильную группу и трифторметоксиарильную группу.

Когда R² представляет собой замещенную аралкильную группу, характерные примеры ее включают те, которые содержат арильную часть, замещенную атомом галоида, низшей алкильной группой, гидроксильной группой, низшей алкокси группой, цианогруппой, низшей ацильной группой, низшей алкоксикарбонильной группой, нитрогруппой, трифторметоксигруппой, низшей алкилсульфинильной группой, низшей алкилсульфонильной группой, низшей алкоксисульфонильной группой, низшей алкоксисульфинильной группой, карбомоильной группой, моно-низшей алкилкарбамоильной группой, ди-низшей алкилкарбамоильной группой, сульфамоильной группой, моно- или ди-низшей алкилсульфамоильной группой или карбоксильной группой.

Соединение формулы (1) может быть превращено обычным путем в фармацевтически приемлемую соль обработкой неорганической кислотой (например, соляной кислотой, серной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой или азотной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, сукциновой кислотой, гликолевой кислотой, лактамовой кислотой, малеиновой кислотой, виннокаменной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой или аскорбиновой кислотой) или до гидратов или различных сольватов.

Соединения формулы (I), в которых R¹ представляет группу формулы (II) являются предпочтительными. В формуле (II) R¹¹ и R¹² каждый представляет предпочтительно метильную группу; R¹³ представляет предпочтительно гидроксильную группу или низшую ацилоксигруппу; R¹⁴ представляет предпочтительно атом водорода или метильную группу; R¹⁵ представляет предпочтительно атом водорода и А представляет предпочтительно C-R¹⁶, где R¹⁶ представляет предпочтительно цианогруппу, нитрогруппу или пентафторэтильную группу.

R² представляет предпочтительно атом водорода, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, 2-пропильную группу, 2-пропинильную группу, изобутильную группу, аллильную группу, незамещенную бензильную группу, или бензильную группу, содержащую в качестве заместителя низшую алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, атом галоида, алкокси группу или цианогруппу, присоединенную к фенильной части бензильной группы.

R³ и R⁴ каждый представляют предпочтительно атом водорода. X представляет предпочтительно атом кислорода, n представляет предпочтительно 1.

Соединения формулы (I), каждое включает оптические изомеры, представленные формулами (Ia) -(Id), показанными ниже, отнесенные к асимметрическим атомам углерода.

где R², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A, X и n имеют вышеуказанные для формулы I значения.

Эти оптически активные соединения и их смеси также входят в объем настоящего изобретения. Особенно предпочтительными оптически-активными соединениями являются те, которые представлены формулами Ia или Ib. Например, соединение, полученное в примере 21, как описано ниже, включается в формулу (Ia). Особенно предпочтительными смесями оптически-активных соединений являются рацемическая смесь соединения формулы (Ia) и соединения формулы (Ic), и рацемическая смесь соединения (Ib) и соединения формулы (Id), где R², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A, X и n представляют значения как определено выше в формуле (I).

Специфические примеры соединений формулы (I) показаны ниже.

1) 3,4-транс-4-/3-бензил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/-гепт-4-ен-5- илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
рацемат (Ia) и (Ic) или рацемат (Ib) и (Id), где R²=бензил, R¹³=OH, R¹⁴= R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

2) 3,4 - транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
рацемат (Ia) и (Ic) или рацемат (Ib) и Id), где
R²=CH₃, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

3) 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1-бензопиран-6,7-дикарбокси- имид:
рацемат (Ie) и (Ig) или рацемат (If) и (Ih):




4) /3S, 4R,1'S,6'R/-4-/3-бензил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт- 4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6- карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia), где R²=бензил, R¹³=OH, R¹⁴, R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

5) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H- 1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=CH₃, R¹³=OH, R¹⁴= R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

6) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-аллил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=аллил, R¹³=OH, R¹⁴= R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

7) /3S, 4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/2-оксо-3-/2-пропин-1-ил/-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-пропин-1-ил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

8) /3S, 4R, 1'R^*, 6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-/2-метоксиэтил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-метоксиэтил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

9) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-/2-гидроксиэтил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-метоксиэтил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

10) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-изобутил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=изобутил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

11) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-н-бутил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=н-бутил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

12) /3S, 4R, 1'R^*, 6'S^*/-4-/3-/2-хлорбензил/-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-хлорбензил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

13) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-4-/3-/2,6-дихлорбензил/-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2,6-дихлорбензил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

14) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-4-/3-/2,4-дихлорбензил/-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2,4-дихлорбензил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

15) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/3-/2-метилбензил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=2-метилбензил, R¹³= OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

16) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-/2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1- бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=H, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵= H, A=C-CN, n=1 и X=0.

17) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-цианометил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=цианометил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

18) /3S, 4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- /3-этоксикарбонил-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=этоксикарбонилметил, R¹³=OH, R¹⁴=R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

19) /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-3-гидрокси-4- /3-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2,2,3- триметил-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил:
оптически активное соединение (Ia) или (Ib), где R²=R¹⁴=CH₃, R¹³=OH, R¹⁵=H, A=C-CN, n=1 и X=0.

Соединения изобретения могут быть получены способами (a)-(c)
Способ (a)




где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵, n и A имеют вышеуказанные в формуле I значения.

(Соединение (Ii) или соединение (Ij) могут быть получены взаимодействием соединения (V) с соединением (VIa) или соединением (VII) соответственно.

Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как низший алифатический спирт (например, метиловый спирт или этиловый спирт), ацетонитриле или диметилформамиде (ДМФА), предпочтительно в этиловом спирте или ДМФА, в присутствии органического основания (например, пиридина) или неорганического основания (например, гидроокиси натрия или карбоната калия), предпочтительно пиридина, в качестве катализатора при 50-150^oC, предпочтительно 80-110^oC, в течение 5-48 ч, предпочтительно 10-20 ч.

В зависимости от того является ли исходное соединение (VIa) или (VII) рацематом или оптически активным соединением образующееся соединение (Ii) или (Ij) будет рацематом или оптически активным соединением.

Рацемат соединения (VIa) может быть получен известным способом (JP-A-52-122372 или JP-A-61-293984). Соединения (VIa), соединение (VIb), имеющие (3S, 4S) конфигурацию могут быть получены известным способом (YP-A-2-42074 или Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34, с. 3074 (1991)). Исходя из оптически активного соединения (VIb), показанного ниже, соединение формулы (Ik) получают следующим образом:


где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, n и A представляют значения, как они определены выше в формуле (I).

Соединение (Ii), получаемое с использованием соединения (VIa), включает 4 оптических изомера, отнесенных к транс-конфигурации в положении 3,4-пиранового кольца и цис- α или β конфигурации атомов водорода, связанных с 1 и 6-положениями диазабициклоалкенового кольца. Четыре оптических изомера составляют две пары диастереомеров. Рацематы каждой из двух пар диастереомеров могут быть легко разделены хроматографически на силикагелевой колонке.

Соединение (Ik), которое получают используя соединение (VIb), включает 2 диастереомера, отнесенных к конфигурации атомов водорода, связанных с 1- и 6-положениями диазабициклоалкенового кольца. Два диастереомера могут быть легко разделены на хроматографической колонке с силикагелем.

Соединение (V), которое используют в реакционной схеме, приведенной выше, получают реакцией соединения (VIII), показанного ниже, с производным гидразина в низшем алифатическом спирте (например, метиловом спирте или этиловом спирте), ацетонитриле, уксусной кислоте и т.д.

где R², R³, R⁴ и n представляют значения, как определено выше в формуле (I).

Соединение (VIII) получают способом, известным в литературе. Например, соединение (VIII), где n= 1 получают согласно Justus Liebigs Annalen der Chemie, Vol. 606, с. 1 (1957), Tetrahedron Letters, Vol. 21, с. 1847 (1978) или в печати, Vol. 28, с. 267 (1987) и соединение (VIII), где n=2 получают согласно Tetrahedron Letters, Vol. 28, с. 267 (1987).

Возможна замена заместителя R² в конкретном соединении формулы (V) другими желаемыми заместителями, известным способом, например каталитическим восстановлением или деалкилированием.

Способ b




где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵, n и A имеет вышеуказанные для формулы I значения.

Соединение (Il) или (Im) может быть получено реакцией соединения (IX) с соединением (VIa) или (VII).

Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как низший алифатический спирт (например, метиловый спирт или этиловый спирт), ацетонитриле или ДМФА, предпочтительно ДМФА, в присутствии органического основания (например, пиридина) или неорганического основания (например, гидроокиси натрия, или карбоната калия, или гидрида натрия), предпочтительно гидрида натрия в качестве катализатора при 20 - 150^oC, предпочтительно, 50 - 110^oC, в течение 5 - 48 ч, предпочтительно 10 - 20 ч.

Соединение (IX) может быть получено известным способом (Journal of Heteroсyclic Chemistry, Vol. 21, c. 961 - 968 (1984), Journal of Organic Chemistry, Vol. 36, с. 3356 - 3361 (1971) или Chemische Berichte, Vol. 100, с. 2719 - 2729) (1967)).

Подобно способу (a), где исходное соединение (VIa) или (VII), представляющее рацемат или оптически активное соединение, определяет будет ли конечное соединение (Il) или (Im) представлять рацемат или оптически активное соединение. Используя в качестве исходного соединения рацемат, конечное соединение (Il) включает 4 оптических изомера, относящихся к транс-конфигурации 3,4-положения пиранового кольца и цис- α или β/ конфигурации атомов водорода, связанных с I' - и 6'-положениями диазабициклоалкенового кольца. Четыре оптических изомера состоят из двух пар антиподов. Рацематы каждой из двух пар антиподов могут быть легко разделены хроматографически на силикагелевой колонке.

С другой стороны, соединение, которое получают исходя из соединения (VIb), включает 2 диастереомера, отнесенных к конфигурации атомов водорода, связанных с 1'- и 6'-положениями. Два диастереомера могут быть легко разделены с помощью хроматографической колонки с силикагелем.

В каждом из способов (a) и (b) заместитель R² конечного соединения может быть заменен, если желательно, другим заместителем, известным способом. Например, соединение, где R² представляет атом водорода, может быть получено из соответствующего соединения, где R² представляет обычно применяемую освобождаемую группу, например n-метоксибензильную группу, реакцией с освобождающим реагентом, например 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (ДДБХ). Кроме того, соединение, где R² представляет атом водорода, может быть превращено в соответствующие соединения, имеющие различные заместители, такие как R², взаимодействием с различными галоидными соединениями.

Способ (c):

где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, X, A и n представляют значения, как они определены выше в формуле (I);
R¹⁷ представляет низшую алкильную группу;
R¹⁸ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
V представляет атом галоида.

То есть соединение (Io) получают взаимодействием соединения (In), получаемого способом (a) или (b) с ацилирующим агентом в соответствии со способом, раскрываемым в патенте JP-A-3-20275. Соответствующие ацилирующие агенты, которые могут быть использованы, включают предпочтительно ангидриды низших алкилкарбоновых кислот, галоиды низших алкилкарбоновых кислот и муравьиную кислоту. Реакцию ацилирования проводят в инертном растворителе (например, метиленхлориде, тетрагидрофуране (ТГФ) или (ДМФА), предпочтительно метиленхлориде, в присутствии неорганического основания (например, карбоната калия) или органического основания (например, пиридина или триэтиламина), предпочтительно триэтиламина в качестве катализатора при 20 - 150^oC, в течение 1 - 48 ч, предпочтительно 3 - 20 ч.

В способе (c), где в качестве исходного соединения используют соединение (Ij) или (Im) получают соединения формулы (I), где R¹ имеет структуру формулы (III).

Соединение настоящего изобретения могут быть получены в виде чистых оптических изомеров способами (a) - (c), где в качестве исходного соединения используют оптически активное соединение или рацемат и образующуюся изомерную смесь делят соответствующей комбинацией способов выделения, таких как колоночная хроматография, оптическое разделение с помощью оптических разделяющих агентов, используя различия двух диастереомеров по растворимости в растворителе и жидкостной хроматографией высокого давления.

Соединения формулы (I) иногда выделяют в форме гидрата или сольвата или в виде аморфного соединения, и все эти модификации включаются в объем настоящего изобретения.

Таким образом, соединение формулы (I) обладает превосходной активностью повышения калиевого обмена и поэтому является эффективным для лечения различных болезней, вызываемых сужением кровеносных сосудов, гладких бронхиальных мышц и т.д., например ишемической болезни сердца, примером которой является грудная жаба, астма, поллакиурия, осложнение субарахноидального кровотечения, периферический артериоинфаркт и т.д. Соединение обладает потенциальной и продолжительной антигипертензивной активностью с медленным наступлением действия и показывает превосходную активность в увеличении почечного кровяного потока. Кроме того, соединение обладает высокой стабильностью. Таким образом, соединение является особенно полезным в качестве агента для лечения гипертензии.

Соединение настоящего изобретения может вводиться орально или неорально в любом желаемой дозированной форме, такой как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, растворы, сиропы, масляные или водные суспензии и тому подобное. При приготовлении дозированных форм и композиций, содержащих соединение, могут быть добавлены обычно используемые связующие или адъюванты, такие как смазки, растворители и поверхностно-активные агенты.

Обычно доза соединения представляет 0,001 - 1,0 мг, более предпочтительно 0,01 - 0,5 мг в день на взрослого человека при оральном введении, хотя в какой-то степени изменения зависят от пути введения, симптомов и периода применения.

Настоящее изобретение будет проиллюстрировано более детально относительно сравнительных примеров, примеров и контрольных примеров, но понятно, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Ссылочный пример 1. (±)-3-бензил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-дион.

В 150 мл ацетонитрила растворяют 42 г (374 ммоль) ангидрида 1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и к раствору по каплям добавляют раствор 45,8 г (374 ммоль) бензилгидразина в 50 мл ацетонитрила и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят на хроматографической колонке с силикагелем. Кристаллизация их этилацетата дает 24,1 г (29,7%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 186 - 188^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ м.д.: 1,15 (1H, м), 1,69 (1H, м), 2,10 (1H, м), 2,28 (1H, м), 4,66 (1H, д, J=15,6 Гц), 4,84 (1H, д, J=15,6 Гц), 7,32 (5H, с).

Ссылочные примеры 2 - 24. Соединения, приведенные в табл. 1 ниже, получены таким же способом? как в ссылочном примере 1.

Ссылочный пример 25. (±)-3,7,7-триметил-3,4-диазабицикло /4.1.0/гептан-2,5-дион.

В 5 мл этилового спирта добавляют 949 мг (6,77 ммоль) ангидрида 3,3-диметил-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и 0,36 мл (6,77 ммоль) метилгидразина и смесь нагревают при кипячении в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, остаток чистят хроматографически на силикагелевой колонке. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан дает 312 мг (27,3%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 151 - 154^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,21 (3H, с), 1,34 (3H, с), 1,98 (1H, д, J = 7,3 Гц), 2,10 (1H, д, J = 7,3 Гц), 3,24 (3H, с).

Ссылочный пример 26. (±)-3-/4-гидроксибензил/-3,4- диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-дион.

К 5 мл метиленхлорида добавляют 462 мг (1,87 ммоль) (±)-3-/4-метоксибензил/-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона, полученного в сравнительном примере 19. Смесь охлаждают в бане с сухим льдом/метанолом и затем по каплям добавляют 0,1 мл (1,1 ммоль) трибромидатора. Температуру повышают до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду к реакционной смеси и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этанол/хлороформ до получения 120 мг (29,6%) указанного в названии соединения.

ЯМР (DMCO-d₆, ТМС) δ (м.д.): 0,87 - 0,91 (1H, м), 1,56 - 1,62 (1H, м), 1,97 - 2,02 (1H, м), 2,07 - 2,12 (1H, м), 4,43 (1H, д, J = 15,1 Гц), 4,57 (1H, д, J = 15,1 Гц), 6,71 (2H, д, J = 8,3 Гц), 7,05 (2H, д, J = 8,3 Гц), 9,01 (1H, бр, с).

Ссылочный пример 27. (±)-3-изобутил-3,4-диазабицикло /4.1.0/гептан-2,5-дион.

К 40 мл этилового спирта добавляют 2,03 г (11,28 ммоль) (±)-3-метил-2-пропен-1-ил/-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-дион, полученного в сравнительном примере 23 и 230 мг 5% (вес./вес.) катализатора палладий на углероде для проведения каталитического восстановления при нормальном давлении. После окончания реакции катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан до получения 1,6 г (80%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 150 - 152^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 0,91 (3H, д, J = 6,4 Гц), 0,95 (3H, д, J = 6,8 Гц), 1,17 (1H, м), 1,71 (1H, м), 2,05 (1H, м), 2,13 (1H, м), 2,25 (1H, м), 3,23 (1H, дд, J = 6,8 Гц, 14,2 Гц), 3,68 (1H, дд, J = 7,8, 14,2 Гц), 10,14 (1H, бр, с).

Ссылочный пример 28. (±)-3,4-диазабицикло/4.1.0/- гептан-2,5-дион.

В 1 л метилового спирта растворяют 20,0 г (92,5 ммоль) (±)-3-бензил-3,4-диазабицикло/4.1.0/-гептан-2,5-диона, полученного в сравнительном примере 1, и к смеси добавляют 29,2 г (462 ммоль) формиата аммония и 29,2 г (10%) (вес. /вес.) катализатора палладий на углероде с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении с выходом 12,33 г (100%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 193 - 195^oC.

ЯМР (ДМСО-d₆, ТМС) δ (м.д.): 0,99 (1H, м), 1,59 (1H, м), 1,91 (2H, м), 10,05 (2H, бр, с).

Ссылочный пример 29. (±)-2-амино-4-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/-гептан-2-ен-5-он.

В 25 мл бензола растворяют 13,77 г (97 ммоль) хлорсульфонилизоцианата и к раствору добавляют 12,7 г (88 ммоль) цис-метил, водородциклопропант-1,2-дикарбоксилата, который получают известным способом (Journal of Organic Chemistry, Vol. 36, стр. 3356-3361 (1971)). Смесь перемешивают на масляной бане при 60^oC в течение 30 мин. После охлаждения к смеси добавляют 13,6 мл (176 ммоль) ДМФА с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К смеси добавляют воду и реакционную смесь экстрагируют бензолом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток разгоняют при пониженном давлении до получения 6,14 г (55,7%) метил-цис-2-цианциклопропанкарбоксилата.

Температура кипения: 94 - 98^oC (4 мм Hg столба).

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,43 (1H, м), 1,69 (1H, м), 1,86 (1H, м), 2,15 (1H, м), 3,80 (3H, с).

В 150 мл метилового спирта растворяют 2,2 г (96 ммоль) натрия и к раствору добавляют раствор 6,01 г (48 ммоль) полученного выше соединения в 5 мл метилового спирта и раствор 2,21 г (48 ммоль) метилгидразина в 5 мл метилового спирта, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 67 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и концентрат чистят хроматографированием на силикагелевой колонке. Перекристаллизация из этилового спирта дает 557 мг (8,6%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 197 - 200^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 0,84 (1H, м), 1,54 (1H, м), 1,97 (1H, м), 2,17 (1H, м), 3,18 (3H, с), 4,18 (2H, бр, с).

Ссылочный пример 30. 3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2H-1- бензопиран-6,7-дикарбоксиимид
1) Диметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-оксо-2H-1-бензопиран-6,7- дикарбоксилат:
В 100 мл ацетона растворяют 4,2 г диметил 4-ацетил-5-гидроксифталата, полученного в соответствии со способом, описанным в Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 57, с. 3221 (1984). К раствору добавляют 1,0 мл пирролидина и небольшое количество молекулярных сит (3A) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. Любое нерастворимое соединение удаляют фильтрованием и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на силикагелевой колонке до получения 4,6 г (86,3%) желтого маслообразного вещества.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,48 (6H, с), 2,77 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,09 (1H, с), 8,41 (1H, с).

2) Диметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-гидрокси-2H-бензопиран-6,7- дикарбосилат:
В 4 мл метилового спирта растворяют 0,15 г (0,51 ммоль) соединения, полученного выше в (1), и к раствору добавляют 23 мг боргидрида натрия при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь выливают в воду, слегка подкисленную разбавленной соляной кислотой, и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют отгонкой при пониженным давлением до получения 0,141 г (93,8%) бледно-желтого маслообразного вещества.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,30 (3H, с), 1,45 (2H, с), 1,86 (1H, дд, J = 9,5, 13,4 Гц), 2,19 (1H, дд, J = 6,4, 13,4 Гц), 3,85 (3H, с), 3,88 (3H, с), 4,83 (1H, дд, J = 6,4, 9,5 Гц), 6,96 (1H, с), 7,99 (1H, с).

3) Диметил-2,2-диметил-2H-бензопиран-6,7-дикарбосилат:
В 5 мл бензола растворяют 0,14 г (0,475 ммоль) соединения, полученного выше в (2), и к раствору добавляют 10 мг п-толуолсульфоновой кислоты, с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После того как позволяют реакционной смеси охладиться, к ней добавляют этилацетат и реакционную смесь промывают последовательно насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Удаляют отгонкой растворитель, получая 0,123 г (93,5%) бледно-желтого маслообразного вещества.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,44 (6H, с), 3,85 (3H, с), 3,88 (3H, с), 5,71 (1H, д, J = 9,8 Гц), 6,32 (1H, д, J = 9,8 Гц), 6,96 (1H, с), 7,45 (1H, с).

4) Ангидрид 2,2-диметил-2H-1-бензопиран-6,7-дикарбоновой кислоты:
В 10 мл этилового спирта растворяют 2,0 г (7,2 ммоль) соединения, полученного выше в (3), и к раствору добавляют 10 мл (20 ммоль) и 2 N водного раствора гидроокиси натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Этиловый спирт удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток подкисляют 50 мл 10% (вес./вес.) соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении до получения 2,2 г коричневого маслообразного вещества, которое затем растворяют в 10 мл уксусного ангидрида и раствор нагревают при кипячении в течение 7,5 ч. Затем реакционной смеси позволяют охладиться, удаляют растворитель отгонкой при пониженном давлении до получения 1,62 г (79,4%) желтого твердого продукта.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,51 (6H, с), 5,90 (1H, д, J = 10,2 Гц), 6,43 (1H, д, J = 10,2 Гц), 7,26 (1H, с), 7,54 (1H, с).

5) 2,2-диметил-2H-1-бензопиран-6,7-дикарбоксиимид:
К раствору 0,50 г (2,17 ммоль) соединения, полученного выше в (4), в 10 мл диоксана добавляют 5 мл концентрированного водного раствора аммиака, с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 7,5 ч. Затем реакционной смеси позволяют охладиться, растворитель удаляют отгонкой и остаток чистят хроматографически на силикагелевой колонке до получения 0,23 г (46%) белых кристаллов.

Температура плавления: 201-202^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,48 (6H, с), 5,79 (1H, д, J = 9,9 Гц), 6,40 (1H, д, J = 9,9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,43 (1H, с).

6) 3,4-транс-3-бром-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-гидрокси-2H- 1-бензопиран-6,7-дикарбоксиимид:
В смешанном растворителе 3 мл диметилсульфоксида и 0,1 мл воды растворяют 99,6 мг (0,43 ммоль) соединения, полученного выше в (5), и к раствору добавляют 150 мг (0,84 ммоль) N-бромсукцинимида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и затем разбавленной соляной кислотой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток промывают хлороформом и фильтруют до получения 0,114 г (80,5%) белых кристаллов.

Температура плавления: 230-232^oC.

ЯМР (DМCO-d₆, ТМС) δ (м.д.): 1,42 (3H, с), 1,58 (3H, с), 4,34 (1H, д, J = 8,3 Гц), 4,88 (1H, дд, J = 8,3, 6,8 Гц), 6,50 (1H, д, J = 6,8 Гц), 7,13 (1H, с), 7,83 (1H, с).

7) 3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2H-1-бензопиран-6,7-дикарбоксиимид;
В 20 мл ДМФА растворяют 1,02 г (3,13 ммоль) соединения, полученного выше в (6), и к смеси добавляют 0,27 г (6,75 ммоль) 60% (вес./вес.) (масло) гидрида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь насыщенного водного раствора хлористого аммония в этилацетат, с последующим перемешиванием. Органический слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат, растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток промывают гексаном до получения 0,62 г (80,8%) указанного в названии соединения.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,32 (3H, с), 1,63 (2H, с), 3,59 (1H, д, J = 4,4 Гц), 4,02 (1H, д, J = 4,4 Гц), 7,24 (1H, с), 7,86 (1H, с).

Соединение, полученное в каждом из примеров от 1 до 19, описанные далее, представляет рацемент соединения (Ip), показанного ниже, где конфигурация в положениях 3-, 4-, 1'- и 6'- представляет S, R, S и R соответственно и их органические антиподы или рацемат, составляющий соединение, показанное ниже, где конфигурация в 3-, 4-, 1' и 6'- в положениях представляет S, R, R и S соответственно и их оптические антиподы. Соединения, полученные в каждом из примеров 21-57, описанных далее, представляют оптически активное соединение (Ip), где конфигурация в положениях 3-, 4-, 1'- и 6' -представляет S, R, S и R соответственно или S, R, R и S соответственно

где R², R³, R⁴, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A n и X представляют значения, как они определены выше.

Пример 1. 3.4-транс-4-/3-бензил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/ 3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил
В 100 мл этилового спирта добавляют 3,0 г (13,8 ммоль) (±)-3-бензил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона, полученного в ссылочном примере 1, 2,79 г (13,8 ммоль) (±)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2H-1- бензопиран-6-карбонитрила и 1,1 мл (13,8 ммоль) пиридина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и к остатку добавляют этиловый спирт. Перекристаллизация нерастворимых неочищенных кристаллов из метилового спирта дает 1,41 г (24,3%) указанного в названии соединения.

Температура плавления 242-245^oC (с разложением).

Величина R_f = 0,50 (тонкослойная хроматография на силикагеле (ТЛС), растворитель для проявления: хлороформ /метиловый спирт = 20:1 (объем/объем).

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,01 (1H, с), 1,25 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,73 (1H, м), 2,18 (1H, м), 2,33 (1H, м), 3,00 (1H, д, J = 4,3 Гц), 3,76 (1H, дд, J = 4,3, 7,3 Гц), 4,75 (1H, д, J = 14,4 Гц), 4,85 (1H, д, J = 14,4 Гц), 5,60 (1H, д, J = 7,8 Гц), 6,88 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,30 (5H, м), 7,48 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,52 (1H, с).

Примеры 2-8. Соединения, показанные в табл. 2 ниже, получены таким же образом, как в примере 1. Температуры плавления (т.пл.), величина R_f по данным ТСХ на силикагеле и ЯМР данные соединений также показаны в табл. 2. ЯМР спектры снимали с CDCl₃, за исключением отмеченных. В табл. 2 EtOAc обозначает этилацетат и MeOH обозначают метиловый спирт (далее то же самое).

Пример 9. 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-/3-метил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/6-трифторметокси-2H-1- бензопиран-3-ол.

В 20 мл этилового спирта растворяют 1,0 г (3,84 ммоль) (±)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-6-трифторметокси-2H-1-бензопирана, который получен согласно способу патента JP-B-1-151571 (термин "JP-B", как он используется здесь, обозначает "прошедшая экспертизу опубликованная японская заявка") и к раствору добавляют 0,6 г (728 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона и 0,35 мл (4,34 ммоль) пиридина. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на силикагелевой колонке и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан до получения 0,32 г (20,6%) указанного на названии соединения.

Температура плавления: 189-190^oC.

Величина R_f:0,33 (CHCl₃) MeOH=20:1 об./об.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 0,99 (1H, м), 1,32 (3H, с), 1,51 (3H, с), 1,68 (1H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,90-3,96 (2H, м), 5,71 (1H, д, J = 7,3 Гц), 6,85 (1H, д, J = 9,3 Гц), 7,10 (1H, д, J = 9,3 Гц), 7,15 (1H, с).

Пример 10. 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-/3-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло /4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-6-фенилсульфонил-2H-1-бензопиран-3-ол.

В 15 мл этилового спирта суспендируют 0,96 г (3,03 ммоль) (±)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-6-фенилсульфонил-2H-1- бензопирана, который получен согласно способу JP-B-1-287083 и 0,81 г (5,78 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан- 2,5-диона и к суспензии добавляют 0,3 мл (3,9 ммоль) пиридина. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на силикагелевой колонке. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан дает 0,181 г (13%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 118-121^oC.

Величина R_f: 0,24 (CHCl₃) MeOH=20:1 об/об.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.) : 0,99 (1H, м), 1,32 (3H, с), 1,51 (3H, с), 1,66-1,72 (1H, м), 2,14-2,26 (2H, м), 3,23 (3H, с), 3,92 (1H, дд, J = 3,4, 7,3 Гц) 4,23 (1H, бр, с), 5,76 (1H, д, J = 7,3 Гц), 6,91 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,48-7,58 (3H, м), 7,74 (1H, дд, J = 2,4, 8,8 Гц), 7,88-7,94 (3H, м).

Пример 11. 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид.

К 20 мл ДМФА добавляют 2,5 г (7,44 ммоль) транс-3-бром-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-гидрокси-2H-1-бензилпиран- 6-сульфонамида, который получен согласно способу JP-B-2-300182 и 0,75 г (18,75 ммоль) 60% (вес./вес.) гидрида натрия добавляют к смеси, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония и доводят до pH 5 соляной кислотой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого аммония и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Удаляют растворитель отгонкой при пониженном давлении и получают 2,6 г бледно-коричневого маслообразного вещества. Маслообразное вещество растворяют в 40 мл этилового спирта и добавляют 1,05 г (7,50 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона и 1,0 мл (12,3 ммоль) пиридина к смеси, с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на силикагелевой колонке, и перекристаллизация из хлороформа дает 0,262 г (8,9%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 236-238^oC.

Величина R_f: 0,40 (CHCl₃) MeOH=10:1 об/об.

ЯМР (ДМСО-d₆, ТМС) δ (м.д.): 0,86 - 0,92 (1H, м), 1,27 (3H, с), 1,40 (3H, с), 1,62 - 1,67 (1H, м), 2,15 - 2,24 (2H, м), 3,13 (3H, с), 3,78 (1H, дд, J = 5,4, 6,4 Гц), 5,73 (1H, д, J = 5,4 Гц), 5,88 (1H, д, J = 5,4 Гц), 6,95 (1H, д, J = 8,3 Гц), 6,65 (1H, дд, J = 8,3, 2,0 Гц), 7,72 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Пример 12. 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4/3- метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/-гепт-4-ен-5-илокси-7-нитро-2H-1- бензопиран-6-ацетамид.

К 20 мл этилового спирта добавляют 556 мг (2,0 ммоль) (±)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-7-нитро-2H-1-бензопиран-6- ацетамида, который получен согласно способу JP-B-59-1475, 280 мг (2,0 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона и 0,16 мл (2,0 ммоль) пиридина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем с последующей перекристаллизацией из этилацетата с образованием 123 мг (14,8%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 239 - 240^oC.

Величина R_f: 0,34 (CHCl₃) MeOH = 20:1 об/об.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,17 (1H, м), 1,32 (3H, с), 1,56 (3H, с), 1,70 (1H, м), 2,21 (2H, м), 2,25 (3H, с), 3,25 (3H, с), 3,75 (1H, д, J = 3,4 Гц), 3,96 (1H, дд, J = 3,4, 7,8 Гц), 5,79 (1H, д, J = 7,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,76 (1H, с), 10,00 (1H, бр, с).

Пример 13. 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-/3-метил-2- оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-7-нитро-2H-1- бензопиран-3-ол.

К 20 мл этилового спирта добавляют 442 мг (2,0 ммоль) (±)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-7-нитро-2H-1-бензопирана, который получен согласно способу J. Med. Chem., Vol. 26, с. 1582 - 1589 (1983), 280 мг (2,0 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона и 0,16 мл (2,0 ммоль) пиридина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из этилового спирта до получения 127 мг (17,5%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 236 - 237^oC.

Величина R_f: 0,29 (этилацетат).

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,00 (1H, м), 1,34 (3H, с), 1,54 (3H, с), 1,69 (1H, м), 2,21 (1H, м), 2,28 (1H, м), 3,25 (3H, с), 3,84 (1H, д), J = 3,4 Гц), 3,97 (1H, дд, J = 3,4 7,3 Гц), 5,78 (1H, д, J = 7,3 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,71 (1H, д, J = 2,0 Гц), 7,78 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц).

Пример 14. 3,4-транс-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2,2,3-триметил-2H-1- бензопиран-6-карбонитрил.

К 10 мл этилового спирта добавляют 266 (1,23 ммоль) (±)-3,4-дигидро-3,4-эпокси-2,2,3-триметил-2H-1-бензопиран-6- карбонитрила, который получен согласно известному способу (J. Med. Chem., Vol. 34, с. 3074 - 3085 (1991)), 133 мг (1,23 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона и 0,1 мл (0,13 ммоль) пиридина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 дней. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем. Перекристаллизация из этилацетата дает 125 мг (28,4%) указанного в названии соединения.

Температура плавления 226 - 227^oC.

Величина R_f: 50,21 (этилацетат).

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,03 (1H, м), 1,24 (3H, с), 1,42 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,73 (1H, м), 2,22 - 2,31 (2H, м), 3,24 (3H, с), 3,95 (1H, с), 5,83 (1H, с), 6,90 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,51 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,65 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Пример 15. 3,4-транс-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2,2-тетраметилен-2H-1- бензопиран-6-карбонитрил 1/2 гидрат.

Указанное в названии соединение получают таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что используют (±)-3,4-дигидро-3,4-эпокси-2,2-тетраметилен-2H-1-бензопиран-6- карбонитрил, полученный согласно способу JP-B-294677.

Температура плавления: 207 - 210^oC.

Величина R_f: 0,30 (CHCl₃) MeOH = 20:1 об/об.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ: 0,99 - 1,03 (1H, м), 1,64 - 1,98 (8H, м), 2,08 - 2,28 (3H, м), 3,24 (3H, с), 3,87 (1H, д, J = 3,9 Гц), 4,13 (1H, дд, J = 3,9, 6,8 Гц), 5,73 (1H, д, J = 6,8 Гц), 6,91 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,50 (1H, дд, J = 8,3, 2,0 Гц) 7,62 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Пример 16. 3,4-тран-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-/3-метил-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/2H-пирано/3,2-с/пиридин-3- ол.

Указанное в названии соединение получают таким же способом, как в примере 1, за исключением того, что используют (±)-3,3-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2H-пирано/3,2-с/пиридин, полученное согласно способу JP-B-61-293984 вместо (±)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2H-1-бензопиран-6- карбонитрила.

Величина R_f: 0,46 (CHCl₃) MeOH = 10:1 об/об.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ: 0,97 - 1,01 (1H, м), 1,32 (3H, с), 1,54 (3H, с), 1,67 - 1,73 (1H, м), 2,24 - 2,37 (2H, м), 3,26 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J = 2,0, 7,8 Гц), 4,82 (1H, д, J = 2,0 Гц), 5,66 (1H, д, J = 7,8 Гц), 6,77 (1H, д, J = 5,4 Гц), 8,36 (1H, д, J = 5,4 Гц), 8,50 (1H, с).

Пример 17. 3,4-транс-4-/3-/2-аминоэтил/-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К 10 мл ТГФ добавляют 303 мг (0,8 ммоль) 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-/3-/2-гидроксиэтил-2- оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1-бензопиран-5- карбонитрила, полученного в примере 6, 456 мг (1,6 ммоль) дибензилимидодикарбоксилата и 419 мг (1,6 ммоль) трифенилфоефина и раствор 278 мг (1,6 ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 2 мл ТГФ по каплям добавляют к смеси. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан до получения 312 мг (61,1%) 3,4-транс-4-/3-/2-N,N-бис/бензилоксикарбонил/аминоэтил/-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-4-карбонитрила.

Температура плавления: 148 - 149^oC.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 0,91 (1H, м), 1,37 (3H, с), 1,47 (3H, с), 1,54 (1H, м), 1,91 (2H, м), 3,46 (1H, м), 3,79 (1H, дд, J = 6,4, 6,8 Гц), 3,85 (1H, д, J = 6,8 Гц), 3,91 (1H, м), 4,14 (1H, м), 4,26 (1H, м), 5,18 (2H, д, J = 12,2 Гц), 5,25 (2H, д, J = 12,2 Гц), 5,71 (1H, д, J = 6,4 Гц), 6,90 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,26 (10H, м), 7,44 (1H, д, J = 2,0 Гц), 7,49 (1H, дд, J = 2,0, 8,8 Гц).

В 20 мл метилового спирта растворяют 291 мг (0,455 ммоль) соединения, полученного выше, и 30 мг (10% (вес./вес.) катализатора палладий на углероде добавляют к смеси для проведения гидрогенолиза при нормальном давлении. После окончания реакции катализатор удаляют фильтрованием и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении до получения 168 мг (100%) указанного в названии соединения.

Величина R_f: 0,15 (CHCl₃) MeOH = 4:1, об./об.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,03 (1H, м), 1,32 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,73 (1H, м), 1,60 - 2,70 (3H), 2,21 (1H, м), 2,30 (1H, м), 3,00 (2H, м), 3,54 (1H, м), 3,88 (1H, д, J = 7,3 Гц), 3,89 (1H, м), 5,82 (1H, д, J = 7,3 Гц), 6,90 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,50 (1H, дд, J = 2,0, 8,8 Гц), 7,63 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Пример 18. 3,4-транс-4-/3-/2-ацетамидоэтил/-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К 10 мл метиленхлорида добавляют 108 мг (0,29 ммоль) 3,4-транс-4-/3-/2-аминоэтил/-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-5-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрила, полученного в примере 17, и 0,04 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и к смеси по каплям добавляют раствор 23 мг (0,29 ммоль) ацетилхлорида в 2 мл метиленхлорида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаляют растворитель отгонкой при пониженном давлении, с последующей очисткой хроматографически на колонке с силикагелем и перекристаллизацией и этилацетата до получения 55 мг (45,8%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 230 - 231^oC.

Величина R_f: 0,58 (CHCl₃) MeOH = 5:1, об./об.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,08 (1H, м), 1,37 (3H, с), 1,54 (3H, с), 1,73 (1H, м), 1,95 (3H, с), 2,25 (2H, м), 3,09 (1H, м), 3,22 (1H, м), 3,85 (1H, дд, J = 7,3, 7,8 Гц), 4,13 (1H, м), 4,32 (1H, м), 4,64 (1H, д, J = 7,3 Гц), 5,75 (1H, бр, с), 6,06 (1H, д, J = 7,8 Гц), 6,89 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,48 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,56 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Пример 19. 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-/3-метил-2- оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-6-пентафторэтил-2H-1- бензопиран-3-ол.

К 1,5 л диэтилового эфира добавляют 12,63 г (33,67 ммоль) 3-бром-3,4-дигидро-2,2-диметил-6-пентафторэтил-2H-1-бензопиран-4- ола, полученного согласно способу JP-B-2-237985, и 30,2 г гидроокиси калия добавляют к смеси, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 54 ч. Нерастворимое соединение удаляют фильтрованием и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении с выходом 9,5 г (96,2%) 3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-6-пентафторэтил-2H-1-бензопирана.

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,30 (3H, с), 1,60 (3H, с), 3,54 (1H, д, J = 4,4 Гц), 3,94 (1H, д, J = 4,4 Гц), 6,90 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,46 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,57 (1H, д, J = 2,0 Гц).

К 100 мл этилового спирта добавляют 2,50 г (8,50 ммоль) соединения, полученного выше, 1,20 г (8,56 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона и 0,672 г (8,50 ммоль) пиридина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Очищают остаток хроматографически на колонке с силикагелем до получения 1,22 г (33,0%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 190 - 191^oC.

Величина R_f: 0,31 (этилацетат).

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 0,99 (1H, м), 1,35 (3H, с), 1,53 (3H, с), 1,69 (1H, м), 2,17 - 2,30 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,79 (1H, д, J = 3,4 Гц), 3,96 (1H, дд, J = 3,4, 7,3 Гц), 5,75 (1H, д, J = 7,3 Гц), 6,95 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,53 (1H, с).

Пример 20. 3,4-транс-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-/4-/3- метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1- бензопиран-6,7-дикарбоксиимид.

Соединение, полученное выше, идентифицируется как рацемат, состоящий из соединения (1q), показанного ниже, где конфигурации в положении 3-, 4-, 1'-, и 6' - представляют S, R, S и R соответственно, и их оптические антиподы или рацемат, состоящий из соединения (1q), где конфигурация в положениях, указанных выше, представляет S, R, R и S соответственно и их оптические антиподы.

В 20 мл ДМФА растворяют 0,76 г (3,10 ммоль) 3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2H-1-бензопиран-6,7- дикарбоксиимида, полученного в сравнительном примере 30, и 0,44 г (3,14 ммоль) (±)-3-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона и к раствору добавляют 0,6 мл (7,43 ммоль) пиридина. Смесь перемешивают при 90^oC в течение 38 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к смеси добавляют этилацетат и воду, с последующим перемешиванием. Органический слой отделяют, а водный слой далее экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из смешанного растворителя метиловый спирт и изопропиловый эфир до получения 62 мг указанного в названии соединения.

Температура плавления: 250 - 253^oC.

Величина R_f: 0,40 (CHCl₃) MeOH = 20:1 об/об.

ЯМР (ДМСО-d₆, ТМС) δ (м.д.): 0,8 - 1,1 (1H, м), 1,30 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,5 - 1,9 (1H, м), 2,0 - 2,4 (2H, м), 3,14 (3H, с), 3,85 (1H, т, J = 5,4 Гц), 5,77 (1H, д, J = 7,0 Гц), 5,98 (1H, д, J = 5,3 Гц), 7,16 (1H, с), 7,65 (1H, с), 11,23 (1H, с).

Пример 21. /3S,4R,1'S,6'R/-4-/3-бензил-2-оксо-3,4-диазабицикло /4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1- бензопиран-6-карбонитрил.

К 20 мл этилового спирта добавляют 800 мг (3,7 ммоль) (±)-3-бензил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гептан-2,5-диона, полученного в ссылочном примере 1, 774 мг (3,7 ммоль) -(-)-/3S,4S/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-2H-1-бензопиран-6- карбонитрила и 0,4 мл пиридина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из изопропилового эфира до получения 490 мг (31,7%) указанного в названии соединения.

Данные рентгеноструктурного анализа подтверждают S и R конфигурацию в положениях 1'- и 6'- соответственно.

Температура плавления: 118 - 120^oC.

Величина R_f: 0,50 (CHCl₃) MeOH = 20:1 об/об.

[α]²_D⁵:-212,8° (с = 1, MeOH).

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 1,01 (1H, м), 1,25 (3H, с), 1,44 (3H, с), 1,73 (1H, м), 2,18 (1H, м), 2,33 (1H, м), 3,00 (1H, д, J = 4,3 Гц), 3,76 (1H, дд, J = 4,3, 7,3 Гц), 4,75 (1H, д, J = 14,4 Гц), 4,85 (1H, д, J = 14,4 Гц), 5,60 (1H, д, J = 7,8 Гц), 6,88 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,30 (5H, м), 7,48 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,52 (1H, с).

Примеры 22-46. Соединения, показанные в табл. 3, получены таким же способом, как в примере 21. Показаны также температуры плавления (т.пл.), величина R_f по данным тонкослойной хроматографии на силикагеле, удельное вращение и данные ЯМР спектров, полученные в CDCl₃, за исключением отмеченных. Удельное вращение измерено при 25^oC, за исключением отмеченного.

Пример 47. /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-4-/2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5- илокси/2H-1-бензопиран-6-карбонитрил.

Способ А:
К 500 мл этанола добавляют 12,33 г (97 ммоль) (±)-3,4-диазабицикло-/4.1.0/гептан-2,5-диона, полученного в ссылочном примере 28, 18,6 г (92,5 ммоль) /3S, 4S/-3,4-дигидро-2,2- диметил-3,4-этокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрила и 7,5 мл (92,5 ммоль) пиридина, с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем и жидкостной хроматографией высокого разрешения до получения 2,4 г (7,9%) указанного в названии соединения.

Величина R_f: 0,29 (этилацетат).

[α]²_D⁵:-168,1° (c=1, MeOH).

ЯМР (CDCl₃, TMC) δ (м.д.): 1,18 (1H, м), 1,33 (3H, с), 1,52 (3H, с), 1,60-2,10 (1H, бр, с), 1,81 (1H, м), 2,21 (2H, м), 3,92 (1H, д, J = 7,3 Гц), 5,71 (1H, д, J = 7,3), 6,91 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,50 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,59 (1H, д, J = 2,0 Гц), 7,71 (1H, с).

Способ Б:
К 450 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 5,91 г (13,2 ммоль) (3S,4R,1'R^*, 6'S^*/-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-4-/3-/4-метоксибензил/-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-Ен-5-илокси/-2H-1-бензопиран-6- карбонитрила, полученного в примере 40, и 17,7 г (78 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона и к смеси добавляют 0,9 мл (50 ммоль) воды с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Хроматографическая очистка на колонке с силикагелем дает 2,81 г (65,1%) указанного в названии соединения.

Пример 48. /3S, 4R, 1'R^*,6'S^*/-4-/3-цианометил-2- оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К 3 мл ацетона добавляют 200 мг (0,61 ммоль) /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси- 4-/2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2H-1- бензопиран-6-карбонитрила, полученного в примере 47, и 85 мг (0,61 ммоль) карбоната калия с последующим перемешиванием. К смеси добавляют раствор 147 мг (1,22 ммоль) бромацетонитрила в 2 мл ацетонитрила с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. К смеси далее добавляют 585 мг (4,88 ммоль) бромацетонитрила и 170 мг (1,22 ммоль) карбоната калия с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем до получения 81 мг (36,3%) указанного в названии соединения.

Величина R_f: 0,47 (этилацетат).

[α]²_D⁵:-168,4° (c=1, MeOH).

ЯМР (CDCl₃, TMC) δ (м.д.): 1,18 (1H, м), 1,39 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,82 (1H, м), 2,26 (1H, м), 2,34 (1H, м), 2,82 (1H, д, J = 5,4 Гц), 3,97 (1H, дд, J = 5,4, 6,9 Гц), 4,36 (1H, д, J = 17,1 Гц), 4,79 (1H, д, J = 17,1 Гц), 5,82 (1H, д, J = 6,9 Гц), 6,93 (1H, д, J = 8,8 гц), 7,52 (1H, дд, J = 2,0, 8,8 Гц), 7,60 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Примеры 49-52. Соединения, показанные в табл. 4, получены таким же способом, как в примере 48. Показаны также данные температуры плавления (т.пл), величина R_f по данным тонкослойной хроматографии на силикагеле, удельное вращение и данные ЯМР соединений. ЯМР спектры сняты в CDCl₃, за исключением отмеченных случаев. Удельное вращение измерено при 25^oC за исключением отмеченных случаев.

Пример 53. /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4- ен-5-иламино/-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил.

В 25 мл диметилсульфоксида растворяют 557 мг (4,0 ммоль) (±)-2-амино-4-метил-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-2-ен-5-она, полученного в ссылочном примере 29, и к раствору добавляют 160 мг (4 ммоль) 60% гидрида натрия и 885 мг (4,4 ммоль) /3S, 4S/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3,4-эпокси-4H-1-бензопиран-6- карбонитрила с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из этилацетата до получения 152 мг (11,1%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 157-158^oC.

Величина R_f: 0,24 (CHCl₃) MeOH = 10:1 об/об.

[α]²_D⁵:-217,0° (с=1, MeOH).

ЯМР (CDCl₃, TMC) δ (м.д.): 1,00 (1H, м), 1,28 (3H, с), 1,52 (3H, с), 1,66 (1H, м), 2,00 (1H, м), 2,21 (1H, м), 3,22 (3H, с), 3,73 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 4,39 (1H, д, J = 7,8 Гц), 4,82 (1H, д, J = 2,0 Гц), 4,91 (1H, дд, J = 7,8, 8,3 Гц), 6,90 (1H, д, = 8,3 Гц), 7,49 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,67 (1H, бр, с).

Пример 54. /3S,4R,1'S,6'R/-3-ацетокси-4-/3-бензил-2-оксо- 3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2- диметил-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К 10 мл метиленхлорида добавляют 0,31 г (0,74 ммоль) /3S,4R,1'S,6'R/-4-/3-бензил-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен- 5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6- карбонитрила, полученного в примере 21, и в смеси по каплям добавляют 0,16 мл (2 ммоль) пиридина (0,16 мл) (2 ммоль) ацетилхлорида, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из диизопропилового эфира до получения 0,145 г (42,6%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 149-151^oC.

Величина R_f: 0,74 (этилацетат).

[α]²_D⁵:-92,9° (c=1, MeOH).

ЯМР (CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 0,94 (1H, м), 1,35 (3H, с), 1,42 (3H, с), 1,64 (1H, м), 1,99 (3H, с), 2,06 (1H, м), 2,29 (1H, м), 4,62 (1H, д, J = 14,1 Гц), 4,97 (1H, д, J = 14,1 Гц), 5,34 (1H, д, J = 5,9 Гц), 5,74 (1H, д, J = 5,9 Гц), 6,92 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,25-7,35 (5H, м), 7,50 (1H, дд, J = 2,0, 8,3 Гц), 7,52 (1H, д, J = 2,0 Гц).

Пример 55. /3S,4R,1'S,6'S*/-3-ацетокси-4-/3-/2-хлорбензил/-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/-гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-2H- 1-бензопиран-6-карбонитрил.

Указанное в названии соединение получают таким же способом, как в примере 54, за исключением того, что используют /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-/2-хлорбензил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил, полученный в примере 33, вместо соединения, полученного в примере 21.

Величина R_f: 0,64 (CHCl₃) MeOH=20:1 об/об.

[α]²_D⁷:-132,0° (с=1, CHCl₃).

ЯМР CDCl₃, ТМС) δ (м.д.): 0,99-1,03 (1H, м), 1,32 (3H, с), 1,41 (3H, с), 1,64-1,70 (1H, м), 2,05 (3H, с), 2,07-2,12 (1H, м), 2,29-2,35 (1H, м), 4,67 (1H, д, J = 14,6 Гц), 5,22 (1H, д, J = 14,6 Гц), 5,30 (1H, д, J = 5,4 Гц), 5,71 (1H, д, J = 5,4 Гц), 6,69 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,19-7,35 (5H, м), 7,46 (1H, дд, J = 2,06 8,8 Гц).

Пример 56. /3S,4R,1'R^*,6'S^*/-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-/3-метил-2- оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2,2,3-триметил-2H-1- бензопиран-6-карбонитрил.

В 15 мл метилового спирта растворяют 300 мг (0,85 ммоль) 3,4-транс-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-/3-метил-2-оксо-3,4- диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/-2,2,3-триметил-2H-1- бензопиран-6-карбонитрила, полученного в примере 14, и делят на энантиомеры с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии ("CHIR AI PAK AD"; Daicel Chemical Industries, LTD., этиловый спирт/гексан = 15:85, об/об). Перекристаллизация из смеси этилацетат (гексан дает 102 мг (34,0%) указанного в названии соединения.

Температура плавления: 192-193^oC.

Величина R_f: 0,21 (этилацетат).

[α]²_D⁵:-162,2° (с=1, этилацетат).

ЯМР (CDCl₃, TMC) δ (м.д.): 1,04 (1H, м), 1,25 (3H, с), 1,42 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,74 (1H, м), 2,22 - 2,35 (2H, м), 3,25 (3H, с), 3,90 (1H, с), 5,83 (1H, с), 6,91 (1H, д, J = 8,30 Гц), 7,51 (1H, дд, J = 1,95, 8,30 Гц), 7,66 (1H, с).

Пример 57. /3S, 4R,1'R^*,6'S^*/-4-/3-/2- хлорбензил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/ 3,4-дигидро-2,2-диметил-3-формилокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрил.

К 15 мл бензола добавляют 1,5 г (3,3 ммоль) /3S,4R, 1'R^*,6'S^*/-4-/3-/2- хлорбензил/-2-оксо-3,4-диазабицикло/4.1.0/гепт-4-ен-5-илокси/ 3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-карбонитрила, полученного в примере 33, и 5 мл (132,6 ммоль) муравьиной кислоты с последующим нагреванием при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем до получения 0,706 г (44,3%) указанного в названии соединения.

Величина R_f: 0,64 (CHCl₃)MeOH = 20 : 1 об./об.

[α]¹_D⁷:-100,6° (с = 1, MeOH).

ЯМР (CDCl₃, TMC) δ (м.д.): 1,00 - 1,04 (1H,м), 1,33 (3H, с), 1,43 (3H, с), 1,65 - 1,71 (1H, м), 2,08 - 2,13 (1H, м), 2,29 - 2,35 (1H, м), 4,70 (1H, д, J = 15,1 Гц), 5,18 (1H, д, J = 15,1 Гц), 5,40 (1H, д, J = 6,3 Гц), 5,78 (1H, д, J = 6,3 Гц), 6,89 (1H, д, J = 8,3 Гц), 7,20 - 7,34 (5H, м), 7,47 (1H, д, J = 8,3 Гц), 8,00 (1H, с).

Пример испытаний 1. Активность в отношении калиевого обмена (открытия калиевых каналов).

1) Активность калиевого обмена испытуемых соединений показана ниже в табл. 5, определялась согласно известному способу (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Vol. 338, с. 319 - 326 (1988)). ⁸⁶R_b вводился в сегмент иссеченной аорты крысы Wistar, и сегмент подвергался поверхностной перфузии раствором, содержащим испытываемое соединение в течение 10 мин. Активность калиевого обмена испытываемого соединения выражалась в виде эффективной концентрации, при которой площадь под пиком скорости высвобождения ⁸⁶R_b достигала величины 0,2 (^ECAUCO.2).

Полученные результаты показаны в табл. 5.

2) Двадцатидвухнедельные самцы крыс со спонтанной гипертензией (вес крысы 350 - 420 г) получали внутривенные инъекции 30 мг/кг глибенкламида (Sigma Chemical Compahy), имеющего антагонистическую активность относительно раскрытия калиевых канальцев, или в качестве контроля растворитель. Через 10 мин вводилось внутривенно 0,1 мг/кг соединения примера 1 и наблюдалось изменение кровяного давления через 6 ч после инъекции (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 248, с. 1261 (1989). Полученные результаты показаны ниже в табл. 6.

Из этих результатов видно, что каждое из соединений примеров 1, 22, 23, 47 и 56, обладают активностью в отношении раскрытия калиевых канальцев и калиевого обмена.

Пример испытаний 11. Антигипертензивная активность при спонтанной гипертензии крыс.

Самцы крыс со спонтанной гипертензией (16 - 20 недельного возраста весом: 300 - 400 г), кормленные по потребности, усиленно подвергались оральному введению испытываемого соединения, суспендированного в 0,5% (вес/объем) водном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Систолическое давление крови измеряли через 1, 2, 4, 6, 8, 24, 30 или 48 ч после приема методом пережатия хвоста (Arzneimittel-Forschung, Vol. 18, стр. 1285 - 1287 (1968)).

Антигипертензивная активность испытываемого соединения была получена как доза эффективная для снижения кровяного давления на 50 мм рт.ст. (ED_{50 мм рт.ст.}). Кроме того, измерялось время наступления максимальной активности и максимальное увеличение сердцебиения при дозе снижения кровяного давления на 50 - 60 мм рт.ст. Полученные результаты показаны ниже в табл. 7.

Статистическое различие между испытываемым соединением и ЕМД 57283 анализировалось по данным т-тестов Student.

Каждое из соединений примеров 21, 24, 32, 33, 36, 37 и 56 показывает высокую антигипертензивную активность, по сравнению с лекарством сравнения более медленное наступление действия и снижение побочного эффекта в увеличении сердцебиения. Кроме того, эти соединения обладают продолжительной активностью.

Пример испытаний 3. Влияние на почечный кровяной поток.

20-недельные самцы крыс со спонтанной гипертензией (вес 350 - 430 г) были подвергнуты анестезированию пентобарбиталом (30 мг-кг, вн. брюш.). Надрез был сделан в левой части брюшной полости, и зонд Доплера на измерение потока крови был установлен на левой почечной артерии, и кодовый зонд (проволочный ввод) проходил под кожей спины и выводился из задней части шеи. Через неделю после операции кодовый зонд связывался с Доплер-метром потока крови и начинались измерения почечного кровяного потока. После того как почечный кровяной поток достигал стационарного состояния, испытываемое соединение вводилось орально, и наблюдались изменения почечного кровяного потока вплоть до 9 ч. Испытываемое соединение использовали в дозах, которые снижают кровяное давление на 50 мм рт.ст. Полученные результаты показаны ниже в табл. 8.

Как можно видеть из табл. 8, каждое из соединений примеров 2, 21, 33, 36 и 47 обладают более мощной активностью в увеличении почечного кровяного потока, чем лекарство, выбранное для сравнения.

Пример испытаний 4. Острая токсичность.

Испытываемое соединение суспендируют в 1% (вес/объем) водном растворе метилцеллюлозы и вводят орально трем самцам мышей в одной дозе 2 г/кг и наблюдают выживаемость и общее состояние в течение 14 дней для получения величины LD₅₀. Полученные результаты показаны ниже в табл. 9.

Таким образом, каждое из соединений примеров 1, 2 и 33 показывают высокую безопасность.

Пример испытания 5. Антиангинозная активность.

Испытания проводили в соответствии с методом Hiramatsu и др. (Japanese Journal of Pharmаcology, Vol. 20, с. 313 (1970)).

Электроды для ЭКГ прикрепляли к конечностям самцов крыс HOS-Donryu (вес 300-350 г) при анестезировании пентобарбиталом натрия (50 мг/кг, вн.брюш.) и регистрировалось 11 отведения электрокардиограммы. Канюлю для измерения кровяного давления вводили в левую бедренную артерию, а канюлю для введения лекарства вводили в левую бедренную вену. Через 30 мин после введения соединения примера 47 и через 5 мин после введения нифедипина или хромакалима вводили внутривенно 0,5 U/кг вазопрессина (Sigma Chemical Company). Затем регистрировали ЭКГ каждые 30 с в течение 5 мин для наблюдения снижения ST сегмента. Контрольной группе давали растворитель для лекарства (раствор, в котором 5% диметилсульфоксида, 5% полиэтиленгликоля 200 и 1% кремофора растворялись в физиологическом растворе). Снижение ST сегмента (ΔμV), полученное каждые 30 с, связывали прямой линией и площадь, окруженную конечной кривой (S величина; μV/ мин), выбирали как степень снижения в течение 5 мин. Каждое испытываемое соединение вводили при дозе, которая снижает значение кровяного давления на 30 мм Hg столба.

Как показано в табл. 10, соединение примера 47 значительно снижает S величину, эффективно снижает ST депрессию и, таким образом, показывает антиангиозную активность.

Контрольный пример 6. Расслабляющая активность в отношении расслабления трахеи морской свинки.

Самцов морских свинок умерщвляли обескровливанием и иссекали трахею. Препарирование трахеи осуществляли как описано Takagi и др. (Chemical Pharmacological Bull., Vol. 6, с. 716-720 (1958)).

Препарированную трахею помещали в ванну для органов, наполненную раствором Tyrode (37^oC при аэрировании 95% O₂/5% CO₂ смешанным газом). Трахеальный отклик измеряли изометрически, используя преобразователь "EF-601G" (производства Nihon Kagyo Co., Ltd.) и регистрировали на самописце "R-64GP" (производства Rika benki Co., Ltd.). Начальное давление в препарированной трахее было установлено при содержании 1 г после уравновешивания приготовления через 60 мин, для того чтобы вызвать сокращение, добавляли 30 ммоль хлорида калия. После сокращения, когда давление достигало плато, добавляли испытываемое соединение. Для сравнения использовали хромакалим, который, как известно, обладает релаксирующей активностью для бронхиальных гладких мышц (Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 56, с. 13-21 (1991)).

Релаксирующую активность выражали как концентрацию, индуцирующую 50% релаксацию (EC₅₀), принимая релаксацию 10^-8 г/мл изопротеринола (Sigma Chemical Company) за 100%. Полученные результаты показаны в табл. 11.

Каждое из соединений примеров 23, 29 и 32 обнаруживают большую потенциальную активность в релаксации трахеальной гладкой мышцы, чем хромакалим.

Несмотря на то что изобретение описано в деталях и со ссылками на специфические примеры, любому квалифицированному специалисту будет очевидно, что возможно внести различные изменения и модификации в изобретение без изменения сути и объема изобретения.

В прилагаемых материалах сравнительного эксперимента использованными здесь соединениями изобретения являются (1-1) DY-9708, (2-1) DX-9015 (рацемат) и DX-9348 (соединение с оптическим разрешением), (3-1) DX-9275 (рацемат) и DY-9535 (соединение с оптическим разрешением), а соединениями, использованными здесь в качестве соединений-аналогов, являются (1-2) EMD-NH, (2-2) EMD-57283 (рацемат) и EMD-57283 (соединение с оптическим разрешением и (3-2) EMD-Bzl (рацемат) и EMD-Bzl (соединение с оптическим разрешением). Структурные формулы этих испытанных соединений представлены в конце описания.

Из изложенных результатов сравнения можно видеть, что антигипертензивная активность соединений изобретения является приблизительно равной активности соединений-аналогов, но соединения изобретения намного превосходят соединения-аналоги с точки зрения снижения побочного эффекта увеличения частоты сердечных сокращений. Таким образом, превосходство соединений изобретения над соединениями-аналогами также видно из цифр сравнительных данных максимального увеличения частоты сердечных сокращений (%).

Сравнительный эксперимент был выполнен таким же образом, как в примерах испытаний выше.

Пример рецептуры 1.

Соединение примера 47 - 0,1 мг
Лактоза - 63 мг
Кукурузный крахмал - 16 мг
Стеарат магния - 0,9 мг - ---- - 80 мг
Соединение примера 47, лактоза и кукурузный крахмал смешиваются равномерно и измельчаются во влажном состоянии с использованием крахмала в качестве связующего. Затем добавляется стеарат магния, и композиция прессуется с получением таблеток.

Пример рецептуры 2. Ампулы заполняются следующими ингредиентами, которые после герметизации ампул запаиванием стерилизуются при 115^oC в течение 30 мин:
Состав (на 1 мл)
Соединение примера 47 - 50 мкг
Хлористый натрий - 9 мг
Дистиллированная вода для инъекций - Добавл. до 1 мл
Соединение примера 47 DY-9709 имеет структурную формулу:
т

Формула изобретения

1. Производные диазабициклоалкенов общей формулы I:

где R¹ представляет группу формулы (II) или (III)


где R¹¹ и R¹² каждый представляет низшую алкильную группу или взятые вместе они образуют низшую алкиленовую группу;
R¹³ - гидроксильная группа, низшая ацилокси группа;
R¹⁴ - атом водорода или низшая алкильная группа;
А - атом азота или С-R¹⁶,
где R¹⁶ представляет собой атом водорода, циано, нитро, трифторметокси, пентафторэтил, сульфонил, возможно замещенный арилом, карбамоил-метил или сульфамоил;
R¹⁵ - водород, нитро;
R²¹ и R²² каждый представляет низший алкил;
R²³ - гидроксил;
R²⁴ и R²⁵ каждый - атом водорода;
Х - атом кислорода или N-R³¹, где R³¹ - водород;
R² - водород, низший алкенил, низший алкинил, низший алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из низшей алкоксигруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, алкилкарбониламиногруппы, аминогруппы, карбамоила, пиридила, низшего алкоксикарбонила, фенила, либо R² необязательно замещенный низший алкилфенил, где один или более заместители фенильной части независимо выбраны из сульфамоильной группы, атомов галогена, низшего алкила, CN, OH, низшего алкокси;
R³ и R⁴ каждый - атом водорода или низший алкил;
n =1,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет группу, представленную формулой (II).

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет группу, представленную формулой (II), где А представляет С-R¹⁶; Х представляет атом кислорода; n представляет 1.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно является оптически активным соединением, представленным формулой (Iа), (Ib), (Iс) или (Id) или их рацематом, где R², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, А, Х и n определены в п.1.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивной и антиангинозной активностью, активностью в отношении калиевого обмена, увеличения почечного кровотока и релаксации гладкой мышцы трахеи, включающая диазабициклоалкеновое соединение в качестве активного компонента и целевые добавки, отличающаяся тем, что содержит указанное соединение, представленное формулой (I):





где R¹, R², R³, R⁴, Х и n определены в п.1, в эффективном количестве.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что активным соединением является соединение, представленное формулой (Iа), (Ib), (Ic) или (Id) или их рацемат, как определено в п.4 формулы.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, обладающая антигипертензивным действием.

8. Фармацевтическая композиция по п.5, обладающая действием в отношении грудной жабы.

9. Фармацевтическая композиция по п. 5, обладающая антиастматическим действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35