Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4- дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты,обладающая антиаритмической активностью

 

Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты формулы у1 / 1 NaOOC(CH)2--CH- COOTsia CONH H5CaOOC.J COOC2H5 н I обладающая антиаритмической активностью . S (Л to о 05 ГЧЭ ел

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) 114 С 07 9 211/90, А 61 К 31/44 (21) 3505378/23-04 (22) 25.10.82 (46) 23.01.86. Бюл. № 3 (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН ЛатвССР (72) Э.А.Бисениекс, Г.Я.Дубур, Я.Р,Улдрикис, M.M.Âåâåðèñ> А.А.Кименис и Е.В.Иванов (53) 547.822.1(088.8) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. М.: Медицина, т. 1, 1977, с. 372.

Там же, с. 370.

Дубур Г.Я., Улдрикис Я.P. Получение 2,6-диметил-3,5-дикарбэтокси-1,4-дигидроиэоникотиновой кислоты и 2,.6-диметил-3,5-диацетил-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты и их солей. — ХГС, 1969, ¹ 6, с. 1015.

Зидермане А.А., Дубур Г.Я. и др.

Противоопухолевое действие производных дигидропиридина и дигидропирими. дина. — Известия АН Латв. ССР, 1971-, № 4, с. 77.

Гончарова Р.И., Кужир Т.Д. и др.

Сравнительное, изучение антимутагенного действия соединений дигидропиридинового ряда в связи с их антиоксидантной активностью. — Доклады

АН СССР, 1980, т. 255, ¹ 6, с. 14831486., (54) ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-(2,6 — ДИМЕТИЛ-3 5-ДИЭТОКСИКАРБОНИЛ-1, 4 — ДИГИДРОПИРИДИН-4-КАР БОКСАМИДО ) ГЛУТАРОВОЙ

КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ AHTHAPHTMH×ÅСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глу-. таровой кислоты формулы

1 /

1000С(СН ) СН вЂ” Сааба !

С0ЪН

Н

НцС ООС СООС Н5

HsC

Н обладающая антиаритмической активностью, 1206275

Изобретение относится к органи\ ческой химии, конкретнее к динатриевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты формулы

М ООС(СИ Вг — CH — СООЩа (1)

СОЖН

Н

Н С ООС СООС2И5 (1)

I 4С я нз

I обладающей антиаритмическим действием. Указанное свойство позволяет предполагать возможность ее применения в медицине.

Известно, что антиаритмической активностью обладает хинидин jl), а также новокаинамид (прокаинамид) (2) .

Оба препарата применяются в клиниках как в СССР, так и за рубежом.

Наиболее близкой по химической структуре к предлагаемому соединению является натриевая соль 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизонпкотиновой кислоты (31, обладающая противоопухолевой активностью (41 и проявляющая антимутагенные свойства (5).

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм и выявление в ряду замещенных 1,4-дигидропиридинов веществ с выраженной антиаритмической активностью.

Цель достигается предлагаемой динатриевой солью 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты приведенной формулы, обладающей антиаритмической активностью.

Указанное соединение получают из 2,6- диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизоникотиновой и глутаминовой кислот с помощью комплекса пентафторфенола и дициклогексилкарбодиимида комплекс Ф ) или дициклогексилкарбодиимида в диметилформамиде (ДМФА), нли методом смешанных ангидридов в хлороформе, Исходная 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизоникотиновая кислота является доступным

2-(2,6-Днметил — 3 5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксиамидо)глутаровой кислоты.

К охлажденному до 0 С раствору о

5,56 г (0,012 моль) пентафторфенилового эфира 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты в ДМФА добавляют

4,1 мл (0,024 моль) ди-изо-пропилэтиламина и 2,1 г (0,014 моль) пудрообразной глутаминовой кислоты.

Суспензию перемешивают при комнатной температуре 48 ч. Реакционную

55

35 соединением, которое получают из глиокснловой кислоты и ) -аминокротонового эфира j4) .

Пример 1. Пентафторфениловый эфир 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты, К охлажденному до 0 С раствору

7,43 r (0,025 моль) 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонид-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты в 50 мл

ДМФА добавляют 28,8 г (0,038 моль) комплекса Ф в 30 мл ДМФА. Перемешивают при комнатйой температуре

48 ч. Выпавший осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме ° Остаток выкристаллизовывается из сухого эфи- ра. Осадок фильтруют и высушивают в вакууме над КОН и P O .

Выход пентафторфенилового эфира

2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил— l,4-дигидроизоникотиновой кислоты

6,5 г 1,54,5%). Т.пл. 135 С.

Найдено, %: С 50,9, Н 4,1, N 3,2

Вйчислено, %: С 51,8; Н 3,9;

N 3,0

Спектр ПМР в ДМСО- 36, : 1,20 (6Н, т., Л =7,0 Гц, CH — 3,5-сложноэфирных заместителей), 2,28 (6H, с., 2,6-СН, 3,5-сложноэфирных заместителей}, 2,28 (6Н, с., 2,6-СН ), 4,12 (4Н, кв., д =7,0 Гц, СН вЂ” 3,5-сложнозфирных заместителей), 5,04 (1Н, с., 4-Н), 9,21 м.д. (1H, с., NH).

I смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают 5%-ным раствором NaHS04 и во.дой. Зтилацетат упаривают, остаток высушивают в вакууме, получают желтоватый мелкокристаллический продукт.

Выход 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-41206275

-карбоксамидо) глутаровой кислоты

3,26 r (64X). Т.пл. 212 С.

Найдено, 7: С 53,1, Н 5,9

N 6,8

Вычйслейо, 7: С 53,5, Н 6,2, N 6,6

Спектр IlMP в ДМСО-J, 8: 1,24 (6Н, т., 3 =7,0 Гц, СНз-3,5-сложноэфирных заместителей), 1,652,15 (4Н, м., — СН СН -), 2,22 (6Н, с., 2,6-СН ), 3,95-4,25 (IН, СН -3,5-сложноэфирных заместителей), 4,36 (IН, с., 4Н), 6,90 (IH, д., 3 =8,0 Гц, CONH), 8,70 м.д. (IН, с., NH).

Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4вЂ,дигидропиринид-4-карбоксамидо) глутаровой кислоты.

К суспензии 2,98 г (0,007 моль)

2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбо- . нил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты в 10 мл воды при перемешивании добавляют

14 мл Iн. раствора NSOH (0,014моль)

Прозрачный раствор упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта.

Выход динатриевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4- дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты 2,8 г (86X). Т.пл.

270 С (с разл.).

Найдено, X: С 47,9, Н 5,3, N 6,1

С„Н„й,о,иа, Вйчислено, : С 48,5, Н 5,1, N 6,0

Спектр ПМР в ДМСО-д, 6: 1,20 (6Н, т., Ю =7,0 Гц, СН -3,5-сложноэфирных заместителей), 1,65-1,85 (4Н, м., - СН СН -2,206 (6Н, с., 2,6-СН ), 3,675 (IH, д.,J =8,0 Гц, þñ-CH), 4,07 (4H, кв., =7,0 Гц, СН—

3,5-.сложноэфирных заместителей), 4,376 (IН, с., 4Н), 7,066 (IH, д.,J =6,2 Гц, CONH), 8,951 м.д. (IН, с., NH).

Пример 2. 2-(2,6-Диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,5-дигидропиридин-4-карбоксамидо) глутаровой кислоты.

К раствору 5,94 r (0,02 моль)

2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты в 50 мл ДМФА при -5 С добавляют

4 r (0,01 моль)дициклогексилкарбодиимида в 15 мл ДМФА и 2,7 г (0,020 моль) I-гидроксибензотриазола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают и к фильтрату при -5 С добаво ляют 2,76 мл (0,02 моль) триэтиламина и 2,94 г (0,02 моль) глутаминовой кислоты. Реакционную смесь о

1р оставляют на 24 ч при 20 С, упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают

57-ным раствором ИаНБ04 и водой.

Этилацетат упаривают, остаток высушивают в вакууме.

Получают 3,2 г (37,6X) 2-(2,6диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты. Т.пл. 212 С, 2р Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты.

Из 3,2 г 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-I 4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты аналогично примеру 1 получают 3,,0 r (867 ) целевого продукта с т.пл.

270ОC (.c разл.).

Пример 3. бис-триметилсилильный эфир глутаминовой кислоты (раствор А).

К суспензии 1,47 г (0,01 моль) глутаминовой кислоты в 15 мл абсолютного хлороформа добавляют 3,2 r

35 (0,02 моль) гексаметилдисилазана и

50 мл концентрированной серной кислоты. Образование бис-триметилсилильного эфира глутаминовой кислоты в виде прозрачного раствора завершается в течение 45 мин при 50-.

60 С.

Смешанныи ангидрид 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигид45 ропиридин-4-карбоновой и изо-6у, тилового эфира угольной кислот (раствор Б).

К.суспензии 2,97 г (0,01 моль)

2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроизоникотиновой кислоты в 20 мл абсолютного хлороформа, охлажденной до -20 С, добавляют при перемешивании 1,37 r (0,0lмоль) изобутилового эфира хлоругольной кислоты и 1,00 г (0,01 моль) триэтиламина. Смесь перемешивают при

-10 С в течение I ч и образующий-. о ся смешанный ангидрид без выделе25

5 12062 ния используют в последующей реакции.

2-(2,6-Диметил-3,5-диэтоксикар- бонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксf амидо)глутаровая кислота.

К раствору Б, содержащему смешанный ангидрид, при -10 С и перемешивании добавляют раствор А. Получаемый раствор перемешивают в течение 1 ч при — 10 С, выдерживают !0 при комнатной температуре 24 ч, промывают трижды 40 мл воды, фильтруют и сушат над безводным Ma 80 .

Растворитель упаривают в вакууме, остаток высушивают в вакуум-сушиль- !5 о ном шкафу при 20 мм рт.ст. и 40 С в течение 10 ч. Получают 1,5 r (35,2Е ) светло-желтого мелкокрисо таллического вещества. Т.пл. 212 С.

Динатриевая соль 2-(2,6-диметил-3,5-20 диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин4-карбоксамидо) глутаровойкислоты. !

Из 1,5 r 2- (2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо) глутаровой кислоты аналогично примеру 1 получают 1,41 г (86%) целевого продукта с т.пл.

270 С (с разл.).

Исследование действия динатрие30 вой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо) глутаровой кислоты формулы 1 на сердечно-сосудистую систему проведено в опытах на мышах, крысах, морских свинках и кошках. Изучено его специфическое (антиаритмическое) действие и острая токсичность. Для сравнения использованы применяемые в клинике антиаритмические средства — хинидин и ново40 каинамид (прокаинамид) .

В опытах на белых мышах, наркотизированных уретаном, регистрировали ЭКГ во втором стандартном отведении. 27-ный раствор хлористого

45 кальция вводили в хвостовую вену с постоянной скоростью (0,01 мл в течение 2 с). Предварительное введе ние (за 20-30 мин до наркоза) соединения формулы 1 значительно увели.-; чивает аритмогенную и летательную дозы хлористого кальция (табл. 17 .

При этом соединение формулы 1 в дозе 6 мкг/кг вызывает такой же антиарптмический эффект, как новокаинамид в дозе 30 мг/кг.

Сравнительное изучение антиаритмической активности соединений на

75 б аконитиновой модели аритмии проведено на белых крысах, наркотизированных уретаном и хлоралозой (внутрибрюшинно). Регистрировали ЭКГ во

П стандартном отведении. 0,002Х-ный раствор.аконитина вводили в бедренную вену в дозе 40 мг/кг. Установлено, что соединение формулы 1 при предварительном внутрибрюшинном (за 30-40 мин до введения аконити-. на) введении проявляет более высокую антиаритмическую активность по сравнению с хинидином и новокаинамидом (табл. 2) . Так, средняя эффективная антиаритмическая доза соединения формулы 1 на аконитиновой модели аритмии составляет 3,0 мг/кг, в то время, как новокаинамида

45 мг/кг °

Морским свинкам, наркотизированным уретаном и хлоралозой, вводили строфантин и на фоне аритмии внутривенно вводили соединение формулы 1. Учитывали дозы соединения, которые купировали строфантиновую аритмию у морских свинок. Полученные результаты отражены в табл. 2.

Видно, что и на этой модели аритмии соединение формулы 1 по активности не уступает хинидину и значительно (примерно в 25 раз) превосходит новокаинамид.

В острых опытах на наркотизи рованных хлоралозой и уретаном кошках регистрировали артериальное давление, дыхание и электрокардиограмму. Исследовали влияние соединения формулы 1 на артериальное давление, дыхание и на гемодинамическое эффекты ацетилхолина. Водный раствор соединения формулы 1 вводили внутривенно. Установлено, что соединение

1 в дозах 0,1-2,0 мг/кг не вызывает существенного изменения артериального давления, частоты пульса и дыхания и в дозах до 4 мг/кг не уменьшает ответной реакции на ацетилхолин.

Острая токсичность исследована на беспородных белых мышах обоего пола (табл. 2). ЛД, 2000 мг/кг (внутрибрюшинно), т.е, соединение формулы 1 в 12 раз менее токсично, чем хинидин (ЛД =156 мг/кг).

Предлагаемое соединение по сравнению с применяемыми в клинике препаратами — хинидином и новокаинамидом обладает более высокой ак1206275

8 аритмии) действует не во всех случаях возможностью интравенозного применения, обусловленного не только водорастворимостью соединения формулы 1 и большим резервом токсичности, но также и тем, что препа1рат не вызывает резкого падения артериального давления.

Доза СаС1, мг/кг

Доза, мг/кг (внутрибрюшинно) Соединение

Аритмоген-, . Леталь ная ная

98,4

Соединение формулы 1

127,4

130, 5

126,9

120,8

Хинидин

116,0

Новокаинамид

127,0

85,0

Контроль

Таблица 2

Соединение

ЭД, мг/кг

Острая токсичность у белых мышей

АконитиноСтрофантиновая аритмия у морских свинок вая аритмия у крыс при внутрибрюшинном введении

ЛД, мг/кг

3,0+0,5 2,! + 0,3 ) 2000

4,3+0,6 2,3+0,4 156(111,4-218,4) Соединение формулы 1

Хинидин

45,0+5,0 55,0+7,3 290(145-580) Новокаинамид

«Доверительная граница при Р=0,05. рцННПН Заказ 8645/25 Тираж 379 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

7 тивностью на всех видах экспериментальных моделей аритмии (кальциевой, аконитиновой и строфантиновой, низкой токсичностью (в 12 раз меньше, чем у хинидина, и в 7 раз меньше, чем у новокаинамида); более широким диапазон терапевтического действия1 выраженной антиаритмической активностью как для предупреждения, так и для купирования экспериментальных аритмий, стабильным действием на экспериментальную строфантиновую аритмию, что очень важно в клинике, поскольку хинидин (самый эффективный в настоящее время препата для снятия строфантиновой

10 Все это указывает на возможность практического использования динатриевой соли 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты

15;в медицине для лечения и купирования сердечных аритмий.

Таблица 1

105,0

134,5

140,5

136,0

133,5

120,0

138,0

100,0