Способ получения бициклических соединений или стереоизомеров этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами

 

Способ получения бициклических соединений общей формулы I . --N t/ н -3 1 N-K / где R и R - метилили этилгруппа; R, - этерифицированная гидроксильная группа формулы OR , rfleiR - фенил , незамещенный или замещенный галогеном, бензгидрил, или стереоизомеров этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийс я тем, ыулы о что соединения общей форя -/1: г I он / где R и R имеют указанные значения,- в среде диметилформамида вводят во взаимодействие с гидридом н&трия и соединением общей формулы Щ R X где R имеет указанные значения; X - галоген, и в случае необходимости, соединения общей формулы Т превращают в фармацевтически приемлемые соли. § § IS Ю СО -а

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (11 4 С 07 0 471/08, А 61 К 31/495

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ д/

К ПАТЕНТУ

i. — С

Ь ,,Н (21) 3465423/23-04 (22) 19.07,82 (31) 2112/81 (32) 20.07,81 (33) HU (46) 30.03.86.Бюл, Ф 12 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (тш) (72) Карой Надор, Габор Крайшш, Каталин Шинко, Маргит Пароцаи, Эгон Карпати и Ласло Спорни (HU) (53) 547.861:3(088.8) о (56) Патент ФРГ 9 2428798, кл. С 02 9 471/08, опублик, 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ ЭТИХ

СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ:.

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ, (57) Способ получения бициклических сорцинений общей формулы 1

3 2 где R u R — метил- или этилгруппа

Э

R, — этерифицированная гипроксильная группа формулы OR, где,R — феЦ нил, незамещенный или замещенный галогеном, бенэгидрил, или стереоизомеров этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения общей формулы

R N ъ ц

ОН е где R1 и R2 имеют укаэанные значения, в среде диметилформамида вводят во взаимодействие с гидридом натрия и С соединением общей формулы Ш

R Х где R имеет указанные значения;

М Й

Х вЂ” галоген, ЬФ и в случае необходимости, соединения фф общей формулы Т превращают в фармаце-. ф втически приемлемые соли. в ай

1 12221

Изобретение относится к способу получения новых бициклических соединений формулы 1

Ъ

1 rH 2 5 где R и R — метил- или этил-группа

4 з I

R — этерифицированная гидрокеильная группа формулы OR, где R — не ч 4 замещенный или замещенный галогеном фенил, бензгидрил, -или стереоизомеров этих соединений или их,фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих антиаритмическим действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых замещенных по положению 9 бициклононанового кольца производных биспидина, обладающих более высоким уровнем антиаритмического действия по сравнению со структурными аналогами — про25 изводными биспидина, незамещенными в положении 9.

Пример 1. К раствору 5,0 г

3 7-диметил-3 7-диазабицикло(3.3.!)Э Э

30 нонан-9-ола в 50 мл сухого диметилформамида прибавляют в атмосфере азота 1,08 r гидрида натрия, Когда спонтанное выделение водорода прекращается, реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 30 мин, после чего прибавляют одной порцией 4,8 r фторбензола. Далее реакционную смесь выдерживают при 60-100 С в течение

30 мин до завершения реакции. Когда реакция прекратилась, реакционную смесь разбавляют 10 мл метанола для разложения избытка гидрида натрия, после чего смесь подкисляют 7 мл и соляной кислоты и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды . и полученный раствор дважды экстрагируют 50 мл диэтилового эфира с целью удаления вещества неосновного характера..Затем к водной фазе добавляют карбонат калия до выделения осадка маслянистого вещества, кото-. рое экстрагируют в делительной воройке диэтиловым эфиром (3 раза IIQ

50 мл). Эфирные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха, после чего полученное свободное основание превращают в

97 г фумарат обработкой эквивалентным количеством фумаровой кислоты. Указанная соль получена с выходом 71,9Х в расчете на свободное основание.

Полученный таким образом фумарат

3,7-диметил-9-фенокси-3,7-диазабицикло (3 .3.1) нонана имеет т.пл.196о

197 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира).

Соответствующее свободное основание представляет собой бесцветное масляо нистое вещество с т,кип, 121-122 С при остаточном давлении 10 Па; показатель преломления п =1,5472 °

Использованный в качестве исходного вещества 3,7-диметил-3,7-диазабицикло (3.3.1)нонан-9-ол был получен из известного соединения 3,7-диметил-3,7-диазабицикло(3,3.1) нонан9-она путем каталитического гидрирования. 3.7-Диметил-3,7-диазабицикло (3.3.1)конан-9-ол представляет собой кристаллическое вещество с т.пл,130О

131 С (после перекристаллизации из гексана).

Пример 2. 1 моль-экв 3,7-диметил-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан9-ола подвергают взаимодействию с

1,5 моль-экв. 4-хлорфенилфторида, как описано в примере 1, с целью получе.— ! ния фумарата 3,7-диметил-9-(4-хлорфенокси)-3,7-диазабицикло-(3.3.1)нонана, выход целевого продукта 51% от о теории; т.пл,211 С (после перекристаллизации из смеси метанола и диизопропилового эфира).

Пример 3. 10 г 3,7-диметил3,7-диазабицикло(3,3.1)нонан-9-ола подвергают взаимодействию с 24,7 г бензгидрилбромида по методике, описанной в примере 1. Полученный в виде свободного основания продукт превращают в фумарат, соль растворяют в метаноле и осаждают метилэтилкетоном.

Целевой фумарат 3,7-диметил-9-бензгидрилокси-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонана получают с выходом 50Х; т.пл. 1

200-201 С.

Пример 4. 10 г 3-метил-7 этил-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан-9ола растворяют в 50 мл сухого диметилформамида и подвергают взаимодействию с 8,93 r фторбензола, как описано в примере l. Продукт очищают вакуумной дистилляцией, Целевой 3-ме-:i тил-7-этил-9 (-фенокси-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан получается с выходом

69,3%; т.кип. свободного основания

3 1

132-134 С при остаточном давлении

18 Па; показатель преломления n =

=1,5412.

Дигидрохлорид, полученный из этого основания, имеет т.пл.230-231 С (после перекристаллизации из смеси изопропанола и метилэтилкетона).

З-Метил-7-этил-3,7-диазабицикло (3.3 ° 1)нонан-9-ол, используемый в качестве исходного вещества в описанной реакции, получают в соответствии со следующей методикой.

З-.Метил-7-этил-3,7-диазабицикло (3,3.1)нонан-9-он получают из 1-метил-4-пиперидона, параформальдегида и этиламина, т.кип. 96-97 С (3 Па) п 1„4971.

18,2 r полученного 3-метил-7-этил3,7-диазабипикло(3.3.1)нонан-9-она растворяют в 150 мл этанола и раствор гидрируют примерно 4 ч при начальном давлении водорода 4 МПа в присутствии 1 r окиси платины (IV) ис1 пользуемой в качестве катализатора.

Реакционная смесь содержит по завершении реакции два возможных изомера в соотношении 50:50. Изомер, в структуре которого гидроксипьная группа в положении 9 находится на стороне

К-этильной группы, именуется о -изомером, тогда как изомер, в котором гидроксильная группа в положении 9 находится по одну сторону с N-метильной группой, именуется Р --изомером, Указанную смесь изомеров обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода в среде изопропанола. с) -Изомер, который осаждается в виде дигидрохлорида, отделяют от маточного раствора н дважды перекристаллизовывают из изопропанола. В итоге получают солянокислую соль весом

7,7 r (выход 60 ), т.пл, 250 С (с разложением), 222) 97 ф объединяют и упаривают, после чего полученную в остатке соль весом 18 г растворяют в 50 мл воды. Раствор насыщают карбонатом калия и выделившееся свободное основание экстрагируют хлороформом (5 раз по 60 мл), Хлороформенные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют от осушителя и фильтрат

10 упаривают в вакууме досуха. Кристаллизация остатка из петролейного эфира (т.кип,120 С) приводит к получению стереохимически чистого 3-метил-7-этил-3,7-диазабицикло(3.3 ° 1)но15 нан-9ф-ола, который. представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с т.пл, 98-99 С. Выход этого продукта после четырех стадий перекристаллизации 2,7 г (30%). Однородность полученного таким обра"ом — изомера доказана тонкослойной хрома- тографией; пространственное положение 9р -гидроксильной группы подтверждено данными )Н ЯМР-спектроско25 пни, Пример 5. Ç-Метил-7-этил-3, 7-дна забицикло (3, 3, 1) нонан-9 А-ол, полу- ченный как описано в примере 4, превращают в следующие 9с(-арилоксипроЗО изводные, следуя методике, описанной в примере 1: . а) дигидрохлорид З-метил-7-этил-, 1

9d-(4 -хлорфенокси)-3,7-диазабицикло(3,3.1)нонана, выход 51,5 ; т.пл. а

139-141 С (после перекристаллизации из смеси изопропанола и диэтилового эфира); б) дигидрохлорид 3-метил-7-этилf

9 - (2 -хлорфенокси) -3, 7-диазабицик40 ло(3,3,1)нонана; выход 40Х; т.пл,24) о

242 С (после перекристаллизации из смеси этанола, ацетона и диэтилового эфира).

Биологическое действие новых сое45 динений формулы 1 изучали следующим образом.

Крысам вводили сначала внутривенно 1 мг/кг аконитина, с тем чтобы вызвать у них нарушения сердечного ритма, после чего вводили внутривен-. но соединение 1 и определяли дозу, требуемую для восстановления ритма сердечных сокращений у 50Х животных (ЭД, мг/кг).

По данным анализа методом тонкослойной хроматографии на пластинках с тонким слоем адсорбента "Кизельгеля 60" и при использовании в качестве подвижных фаз (элюентов) смесей растворителей, состоящих из этанола и 25 -ного водного аммиака в соотношении от 9:1 до 7:3, указанное соединение отличается однородностью (одно пятно на хроматограммах полученных в разных системах растворителей).

Маточные растворы, полученные в результате кристаллизации at. — èsoìåðà, 55 Острую токсичность этих соединений изучали в опытах на мьппах при внутривенном введении и по результатам этих опытов определяли позы. ко!

222197

Соединение ра ск кс

0,029

39,0

Фумарат 3,7-диметил9- (4 -хлорфенок си)—

3,7-диазабицикло (3.3,1)ноиана

0,017

52,0

0,9

0 ° 057

21,0

1,2 торые вызывали 507.-ную смертность подопытных животных .(ЛД, мг/кг).В обоих тестах в качестве эталонного вещества использовали лидокаин, 5

Результаты фармакологических тестов приведены в таблице, в которой приведены, также терапевтические индексы {ЭДьо/Ë âî) испытанных соединений, а также отношение терапевти- 10 ческих индексов (терапевтический индекс соединения 1: терапевтический индекс лидокаина), Хорошие результаты были получены при изучении антиангинального и антиаритмического действия соединений йа морских свинках, которым предварительно вводили внутривенно 1 мг/Kl

:оуабаина (ouabaina) с целью вызвать нарушения сердечного ритма. 20

Соединения .не обладают блокирующим действием в отношении 1 -рецепторов, хотя по своему местному обезболивающему действию они близки к лидокаину. Особенно благоприятно то, 25 что соединения 1 обладают также свойствами антагонистов ионов кальция.

Антагонистический эффект по отношению к ионам кальция (рА ) дигидрохлорида З-метил-7-этил-9д.-(4 -хлорбен- 30 зоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана имеет примерно ту же величину, что и у Верапрамила — соединения, успешно применяемого в терапевтической

Фумарат 3,7-диметил9-фенокси-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана 1,15

Фумарат 3,7-диметил9-бензгидрилокси3,7-диазабицикло (3,3.1)нонана прак тике (4, 33-4, 6 у предлагаемого вещества и 4,58-4,7 у верапрамила).

Было изучено также, каким образом соединения влияют на электрофизиологические параметры сердца. При этом найдено, что новые соединения не обладают раздражающим действием и повышают порог стимулирования, время проведения импульса и рефрактерный период, влияя тем самым на стимул-развивающую и импчльс-пвоводящую систему сердца и устранения нарушения сердечного ритма.

НаИболее вероятные терапевтические дозы соединений 1 при их внутривенном введении, варьируются в пределах 0,5-1,0 мг/кг, а при пероральном введении составляют примерно

10 мг/кг. Это количество активного агента можно вводить пациенту либо однократно, либо в нескольких дозах, в течение дня, в зависимости от характера и тяжести нарушений сердечного ритма.

Дигидрохлорид 3-метил-7-этил-9-И( (4 -хлорбензоилокси)-3;7-диазабицикло(3.3.1)нонана — вещество, дпя которого отношение ЭД при перроральном введении к ЭД при внутривенном введении составляет 16,7 — по-видимому, особенно пригоден для перорального введения, 1222197

Продолжение таблицы дигидрохлорид 3-ме1 тил-7-этил-9 -(4 хлорфенокси)-3,7диазабицикло(3.3.!) нонана

41,0

1,25

0,030

Дигидрохлорид 3-меI. тил-7-этил-9 - (2 — . хлорфенокси)-3,7диаэабицикло(3,3.1) нонана

1,15

28,0

0,041

Структурный аналог

N N -дибензилбиспидин

0,351

28,5

10,0

Лидокаин

Заказ 1623/61 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, л.Проектная, 4

Составитель И.Корсакова, Редактор M.Öèòêèíà Техред Г.Гербер Корректор Л;Патай