Способ получения 1-(2-арил-2-гало-1-этинил)-1н-азолов
Изобретение касается 1-(2-арил- 2-гало-1-этинил)- Н-азолов формулы: СН Q-NK-CH N, где К - C(R)CXAr; X - галоген; Q - СН или N; R-H, низший алкил, арил низший алкил или галоид; Аг - нафталенил, тиенил, замещенный галоидом; фенил, неили замещенньш от одного до трех фенилом, галоидом, низшим алкилом, низшей алкокси группой, CF,, NOj, низшим алкилом, замегденным фенилом, или активных нетоксичных кислых аддуктов смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Применяемых в медицине как противосудорожные средства. Для выявления активности в ряду азолов получены новые соединения. Их синтез ведут галогенированием соответствующего азола или его кислого аддукта при необходимости в подходящем растворителе с выделением целевого продукта в виде терапевтически активного нетоксичного кислого аддукта или свободного основания, смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Испытания показывают, что новые азолы обладают противосудорожной активностью и могут быть использованы при лечении распространенных форм эпилепсии. 6 табл. СО оо ND ГО СО 00 см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СО!.!ИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (1% !11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ,Ф (p4
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3805474/04 (22) 02 ° 1!.84 (31) 549127; 630158 (32) 07.11.83; 12.07.84 (33) ПЯ (46) 07.07.87.Бюл. 1!> 25 (7l) Жансен Фармасетика Н.В.(BE) (72) Ян Херес (МТ.) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в орГанической химии.
M. Химия, 1968, с.225. (54) CIIOCOB ПОЛУЧЕНИЯ 1 †(2-АРИЛ-2ГАЛО-1-ЭТИНИЛ)-IН-АЗОЛОВ (57) Изобретение касается !†(2-арил2-гало-!-этинил)-IН-азолов формулы:
СН= Q-NK-CH=N, где К вЂ” С(R)=CXAr
Х â€” ; »! — СН или N; R H, низший алкил, арил низший алкил ипи галоид; Ar — нафталенил, тиенил, замещенный галоидом; фенил> не- или (5I )4 С 07 D 233/56, 249/08 //
// А 61 К 31/415, 3.1-44.1 замещенный от одного до трех фенилом, галоидом, низшим алкилом, низшей алKOKCH r »»»»oH> CF»> N0 > HH3EIHM алкилом, замещенным фенилом, или активных нетоксичных кислых аддуктов, смеси изомеров или индивидуальных иэомеров, Применяемых в медицине как противосудорожные средства. Для выявления активности в ряду аэолов получены новые соединения. Их синтез ведут галогенированием соответствующего азола или его кислого аддукта при необходимости в подходящем растворителе с выделением целевого продукта в виде терапевтически активного нетоксичного кислого аддукта или свободного основания, смеси изомеров или индивидуальных иэомеров.
Испытания показывают, что новые азо— лы обладают противосудорожной активностью и могут быть использованы при лечении распространенных форм эпилепсии. 6 табл.
1322
Изобретение относится к новым
l — (?-арил-2-гало- I -ýòèíèë) — I Н-азолам, обладающим противосудорожными свойствами.
Цель изобретения — способ получения новых аэолов, обладающих ноными для данного ряда соединений свойствами.
Пример I. Смесь иэ 10 ч ! †(2,4-дихлорфенил)-2-(IН-имидаэол- 10
I èë)-этанонмоногидрохлорида и
I0 ч пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают ледяной водой. Все нейтрализуют карбонатом калия и продукт экстрагируют дважды 2,2 -оксибиспропаном. !
Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превраща- 20 ют в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне.Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, что дает 5.1 ч (407) мононитрата (Z) — 1 — (2-хлор-2(2,4-дихлорфенил)этенил) -IH-имидаэола; т.пл.161,4 (соединение T).
Пример 2. К перемешанной смеси 20,2 ч мононитрата (Z)-1 — (2-хлор2-(2,4-дихлорфенил)этенил) — 1Н-имидаэола, 100 ч воды и 70 ч 2,2 -окси) биспропана добавляют 5 ч гидроксида аммония, Все перемешивают в течение
5 мин. Слои отделяют. Жидкую фазу ! экстрагируют 35 ч 2,2 -оксибиспропа- 35 на. Объединенные органические слои промь!вают водой, высушивают, отфильтровьп ают и вьп аривают, что дает
1 5, 9 ч (Z) -1 — (2-хлор-2 — (2,4-дихлорфенил) этенил 1-! Н-имидазола; т.пл. 40
59,1 С (соединение 2) .
Пример 3. К перемешанной смеси 12,76 ч мононитрата (Z) †I †(2хлор-2-(2,4-дихлорфенил)этенил) — 1Н- 45 имидазола, 120 ч воды и 70 ч 2,2 оксибиспропана добавляют 3,5 ч гидроксида аммония. Все перемеп!ивают до однородного состояния. Слои отделяют.
Жидкую Лазу экстрлгируют 35 ч 2,2 оксибиспропанв. Объединенные органические слои промывают водой, высушиваюT отфильтровываюT H выпаривают в вакууме. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 64 ч 2-пропа- д5 нова. Соль отфип|ьтроввгвлют, промывают 2 — пропаноном и сушат в вакууме, что дает 8, 5- ч мс>ногпдрохлорида (Z) — 1 — (2 — хлор-2 — (2,4-дих:юрфенил) эте978 2 нил1 -IН-имидазола; т.пл.178,8 C (соединение 3)
Пример 4. Смесь 10 ч моногидрохлорида 1 — (2,6-дихлорфенил) -2(I Н-имидаэол-1-ип) этанон и 20 ч пентах.яорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавляют дихлорметаном и 300 ч воды добавляют по каплям за 1 ч. Все нейтра" лиэуют карбонатом калия. Продукт экстрагируют дважды дихлорметаном. Экстракт сушат, фкпьтруют и выпаривают.
Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан. Чис" тые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,2
I окс ибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4-метил-2-пенI танона, что дает 4,6 ч (40X) мононитрата (F+Z) — 1 — (2-хлор-2-(2,6дихлорфенил)этенил)-IH-имндазола; т.пл.122,3 С (соединение 4) .
Таким же образом получают соединения, приведенные в табл.l..
Пример 5. К перемешанной смеси 1,9 ч мононитрата (Е)-1 †(2хлор-2-(2,4-дихлорфенил)этенил)-IНимидаэола, 50 ч воды и 75 ч трихлор метана добавляют 1,0 ч карбоната калия. Все перемешивают до получения прозрачного раствора (рН 8-9).
Органический слой отделяют, высушива-. ют,фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,2 оксибиспропане и 2-пропаноле ° Соль отфильтровывают и высушивают, что дает 1,5 ч (867) моногидрохлорида (F) — 1 — (2-хлор-2-(2,4-дихлорфенил) этенил) — IН-имидазола; т.пл.203,2 С (соединение 24) .
Пример 6. Смесь 30 ч хлористоводородного !†(2-метоксифенил)-2(IН-имидазол-1-ил)этанона и 60 ч. пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником н течение 3 ч. Реакционную смесb разбавляют 600 ч. дихлорметана и доба .лявт 100 ч. карбоната калия.
Затем воду по каплям добавляют в течение 2 ч. Продукт экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, ис1 122978 4 пользуя трихлорметRII II KAчс стне 3JII) ента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристалI лизуют из 2,2 -оксибиспропана, что дает 7 ч . (221) — (1, 2-дихлор-2- (2метоксифенил)этениз1) -IH-имидазола; о т.пл.101,4 С (соелинение 25) .
Таким же способом получают соединения, приведенные в табл.2.
Пример 7.Смесь 23 ч. 1 — (2бром-4-хлорфенил) -2 — !! Н вЂ” имидаэол-1— ил) — этанона, 23 ч. пентахлорфосфорана и 17 ч. фосфорилхлорида перемешивают и нагревают н сосуде с обратным холодильником н течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют
260 ч. дихлорметана. этот раствор добавляют по каплям н течение 2 ч к раствору 300 ч. карбоната калия н 20
500 ч. воды. Все перемешивают н течение ночи при комнаТной температуре. Продукт экстрагируют дважды (2,2 -оксибиспропаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают н нитрат) I ную соль в этилацетате и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтронынают и очищают обращенно-фазовой хроматографией над gi Chroper RP 18, исполь- 30 зуя смесь метанола, содержащего 0,17.
N-(1-метил-этил)-2-пропанамина и воды, содержащей 0,57, ацетата аммония, ;65:35 по объему) в качестве элвента.
Первую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратнув соль в смеси этилацетата и
2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтI ровывавт и кристаллизуют из 4-метил- 40
2-пентанона, что дает 2,9 ч (107.) мононитрата (Е) †1 (2-(2-бром-4-хлорфенил)-2-хлорэтенил1-IH-имидазола; т.пл.162>9 С (соединение 36).
Вторую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в смеси этилацетата и
2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и кристаллиэуют из 4-метил-2пентанона, что дает 3,3 ч. (117) мононитрата (Z) â€ вЂ (2 †(2-бром-4-хлорфенил) -2 — хлорэтенил) — 1Н-имидазола; т.пл.167,8 С (соединение 37).
Таким же способом получают: мононитрат (Z) -1 - (2-хлор-2-(2,4дибромАенил)этенил) — IH-имидазола; т.пл.162,4 С (соединение 38); мононитрат (Е) -1 - (2-хлор-2 — (2,4дибромАенил) этели I) — I Н вЂ” имида зола; т.пл. 70,4 С (соединение 39); мононитрат (Z) -1- j? - ((1, 1-биЛенил) -ч — ил1-2-хлорэтенил3 — 1H-имидазола; т.пл. 186,5 — 187,2 С (соединение 40); мононитнат (Е) -1-(2- (1,1 -бифенил4-ил) -2-) хлорэтенил — 1Н-имидазола; т. пл. 55,7 — I 56, 0 С (соединения 41); мононитрат (7) -1 — 1?-хлор-2- (2хлс р-4-метилфенил) этенил) - I H-имидазола; т. пл. 153,6 С (соединение 42); мононитрат (E) -1- (?-хлор-2-(2хлор — ч — метилАенил) этенил) — I H-имидазола; т.пл.144,ч С (соелинение 43). !
Н р и м е р 8. Смесь 20 ч. 1 — (4бром-2-хлорфенил)-2-(IН-1,2,4-триазол-l-ил)эталона, 40 ч. пентахлорфосфорана и 300 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником н течение ночи., 1обанляют 300 ч. карбоната калия и
650 ч. дихлорметана и осторожно по каплям добавляют воду до объема приблизительно 1500 ч. Водную фазу экстрагирувт дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очип„ают обращенно-фазоной хроматографией (жидкостная хроматография под высоким давлением
ЖХВЛ) над f i Chroper RP 18, используя смесь 757. метано.<а, содержащего
0,17. N-(1-метилэтил) -2-пропанамина и
257 воды, содержащей 0,57. ацетата аммония в качестве элюента.
Первую фракцию (F, — изомер) отбирают и элвент выпаривают. Остаток крисо таллизувт из гексана при О С. Продукт отфильтроньпзавт и высушивают в вао, кууме при 60 С, что дает 7,9 ч. (377) (F.) â€ вЂ (2-(4-бром-2-хлорфенил)2-хлорэтенил)-IН-1,2,4-триазола; о, т.пл. 84,0 С (соединение 44) .
HTopvIII Фракцию (? иэомер) отбирают и .. лвент выпаривают. Остаток о крист аллиз уют из геке ана при 0 С.
Продукт отАильтрoâüIIIàвT и высуо шинавт н вакууме при 60 С, что дает 0,36 ч. (1) -1- (." — - -бром2-хлорАенил) — 2-х:Iol; wc н,vIJ — I H-1,2, о.
4-триазола; т . пл . 96, 0 С (соединеIIIIe- 451, Аналоги гн, используя экниналентш Ie количес тна подходящих исходных материалов, получают гneлинения, приведенные н табл. 3.
5 13229
Таким *e способом приготанливают (Z) 1 — (2-хлор-l-(2,и-дихлорфенил)2-(4-фторАенил)этенил) †)H- a o ; т.пл .104,4 С (соединение 54);
Вторую фракцию (E èçîìåð) собирают и элюент выпаривают. Остаток обрабатьвают актинированным древес«и «м углем. Последний отфильтровывают II фильтрат выпаривают. Остаток превращают н нитратную соль в не( больп«ом количестве 2,2 -оксибиспропана и гексана. Осажденный продукт перемешивают всю ночь. Fro отфильтpoIIbIBQIoT (фильтрат отнодят в сторону) и сушат в пистолетной сушилке
5 (E) — 1 — $2-хлор-1 — (2,4-дихлоРфенил)2-(4-@торфенил) этенил) — I Н-имидаэол; т.пл.)46,2 С (соединение 55) .
Пример 9. Смесь 18,7 ч. 2(1H-имидазол-1-ил)-l-фенилэтанона, !Р
37,4 ч. пентахлорида фосфора и 240 ч.
1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником. Смесь разбавляют дихлорметаном. Этот раствор по каплям в тече- !5 ние 2 ч добавляют к раствору 350 ч карбоната калия н 500 ч. воды. Перемешинание продолжают нсю ночь. Органическ««й слой отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объе- 20 диненные органические слои промывают водой, нысушинают«фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне.
Соль отфильтронынают, раст««рают в порошок н 2-пропаноне, отф««льтровынают ч кристаллиэуют из 2-пропанола.
Продукт отфильтровывают, основание высвобождают раствором карбоната калия и экстрагируют трихлорметаном. 30
Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматограЬией над силикагелем, используя смесь метилбензола и эта,нола (98,5:),5 по объему) в качестВр элюента. Чистые ApBKllH«I отбирают и элюент выпаривают. Остаток превращают н нитратную соль в 2,2 оксибиспропане. После перемешивания н течение ночи соль отфильтроньвают и 40 кристалттизуют из этанола. Всему дают отстояться в течение ночи. Продукт отфильтроньвают и сушат в вакууме при 60 С, что дает 4 ч. (! 47.) мононитрата (Z) — ) (2-хлор-2 — Аенилэтенил) — 45
l H-имидазола, т.пл. 144,0 С (соединение 56) .
Таким же способом получают соединения, приведенные н табл.4.
5Р
Пример )0. Смесь 35 ч. !в (22,4-дибромАе««ил) -2 — (! Н-),2,4 — триаэол-l-ил)этанона, 70 ч. пентахлорфосфорана и 180 ч. ),2-дихлорэтана переме««тинают и нагревают н сосуде с обратным холодильником в течение
4 ч. После ох:;а:оценил добавляют дихлорметан. i e;I«.II»oIIIIую смесь по каплям н течение ч добавляют к растно78 6 ру 350 ч. карбоната калия в 500 ч. воды при перемешинании в течение ночи. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают до сухого состояния. Остаток превращают в нитратную соль в
«
2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают (и отгребают в сторону) и фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют небольшое количество азотной кислоты. Осажденнь««! продукт отфильтровывают (фильтрат отводят в сторону) и очищают вместе с солью, которая была отделена в сторону, путем обращенно-*аэоной хроматографии (ЖХВД) над(Ь|)С)тгорег RP 18, используя смесь 707 метанола, содержащего
0,)Т N-(1-метил-этил)-2-пропанамина и 307 воды, содержащей 0,57 ацетата аммония. Чистую фракцию отбирают и выпаривают элюент. Остаток кристал/ лиэуют из 2,2 -оксибиспропана ° Продукт отфильтровывают и фильтрат, вместе с фильтратом, который бып отведен н сторону, нейтрализуют карбонатом калия. Продукт экстрагируют трихлорметаном.Экстракт сушат, фильтРуют и выпаривают.!)аслянистый остаток очиг«ают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь метилбензола и этанола (99:1 по объему) в качестве элюента.
Первую фракцию (Z-изомер) собирают и выпаривают элюент. Остаток обрабатывают актинированным древесным углем. Последний отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток превращают н нитратную соль в небольшом количестве 2,2 -оксибиспропана и гекI сана. Осажденный продукт перемешивают нсю ночь. Его отфильтровывают и сушат в пистолетной сушилке при комнатной температуре, что дает
4,4 ч. (9 ) мононитрата (Z)-1 — (1,2дихлор-2 †(?,4-дибромфе«тил} этенил1—
1Н-l,2,4-триазола. т.пл.98,1 С (соединение 62).
1! 322978 при комнатной температуре, что дает первую фракцию 3,7 ч. (77) мононитрата (F)-1 в (1,2-дихлор-2-(2,4-дибромфенил)этенил) — IН-1,2,4-триазола, т.пл. 126,3 С (соединение 63).
Пример 11. Смесь 29,0 ч. моногидрохлорида 1 †(2-бром-4-метоксифенил)-2-(1Н-имидазол-l-ил)этанола, 58,0 ч. пентахлорида фосфора и
360 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают и сосуде с обрат»1ым холодильником н течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют дихлорметаном. Полученньп» раствор по каплям добавляют в течение 2 ч к
»»еремеп»анному раствору 300 ч. карбоната калия и 500 ч. воды. Перемешивание продолжают н течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают.
Маслянистый остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь метилбензола и трихлорметана (75:25 по объему) н качестве элюента. Первую фракцию отбирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратную соль н этилацетате,и 2,2 -оксибиспропане.Соль ,отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата,что дает после сушки при ь
83 С в вакууме в течение ночи 0,7 ч. (1 7) мононит рата 1 — (2- (2-бром-4метоксифенил)-1,2-дихлорэтенил)-IHо имидазола, т.пл.124,9 С (соединение 64).
П риме р !2. Смесь 30,0ч.
2- (1 H-имидазол-1-ил) — 1 — (2-нафталенил)- этанона, 60,00 ч. пентахлорфосфорана и 40 ч. 1,1,2,2-тетрахлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч, После охлаждения реакционную смесь разбавляют 260 ч. дихлорметана и добавляют 300 ч. карбоната калия. Затем 250 ч. воды добавляют по каплям за 2 ч. и последовательно добавляют больше воды.
Перемешивание продолжают н течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток переводят в нитратную соль н 2-пропаноле
I и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллиэуют из этанола!
О !
55 (акти«иронаниый древес»»ьпй угoJ»h) что дает 7,9 ч. (207) мононитрата (Z) — 1(—
2-хло р-.2- (2-наАтале «ил) э тени») — 1 Димидазола, т . пл. 1 50, 1 С (соединение 65).
Пример 13, Смесь 30 ч. 2(1H-имидазол-1-ил)-1-(2-нафталенил)этанона,60,0 ч.пентахлорида фосфора и 40 ч. 1,1,2,2-тетрахлорэтаиа перемешивают и нагревают н сосуде с обратным холодильником н течение 4 ч.
После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Добавляют карбонат калия и по каплям ноду н течение 2 ч. До занершения добавляют еще 500 ч воды и переме»пивание продолжают в течение ночи. Продукт экстрагируют метилбензолом. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь метилбензола и трихорметана (75:25 по объему) н качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент ныпаривают. Остаток пренращают н нитратную соль в
4-метил-2-пентаноне н 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и растирают н порошок и 2-пропаноле. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанона, что дает 1,3 ч. мононитрата (F, I-1 — t2 — хлор-2-(2-нафталенил)этенил) — IH-имидазола, т.пл.
131,0 С (соединение 66).
Пример 14. Смесь 10 0 ч. моногидрохлорида 1 — (2,4-дих»»орфенил)2-(IH-имидазол-l-и«1 эта«она,и 20,0 ч. ° пентабромфосфорана перемешивают и нагревают н сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Доба«ляют 30,0 ч. карбоната калия с последующей добавкой по каплям воды и течение 2 ч. Добавляют больше воды и «се нейтрализуют карбонатом калия. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаиом. Объеди ненные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя н качестве элюента дихлорметан.Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток превращают н нитратиую соль н 4-метил-2I пентаноне и 2,2 -оксибиспропане.
Соль отфильт роны«ают и яр»»сталлизуют из 4-метил-2-TI» I»T;il»AII;», что дает
)322978
5
3,5 ч. j277.) мононитрата (F+Z) — 1— (2-бром-2- (2, 4-дихлорфенил) этенил)—
I Н-имида зола, т. пл. 137, 9 С (соединение 67) .
Пример 15. Смесь 15,6 ч хлористоводородного !†(2,4-дихлорфенил)-7-(IH-имидазол-I-ил)этанола и
3I,2 ч. пентабромида фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником за 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют дихлорметаном. Этот раствор добавляют к раствору 100 ч. карбоната калия в воде за 2 ч. Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метилбензола (50:50 по объему) в качестве элюента. Первую фракцию собирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в соль этандиоата в 4-метил-2-пентаноI не и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 4метил-2-пентанона, что дает 1,9 ч. (87.) (Z) -1 в (2-6роМ-2-(2,4-дихлорфенил)этенил) — IÍ-имидазолэтандиоата (I:I), т. пл. 183,4 С (соединение
68) .
Пример 16. Смесь 35,0 ч.
1 †(2,4-дихлорфенил)-2 †(IH-имидазол1-ил)-этанон-4-метилбензолсульфоната (1:1) и 70,0 ч. пентлбромпда фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси дают остыть и разбавляют трихлорметаном.
Этот раствор по каплям добавляют в течение 2 ч к раствору 400 ч. карбоната калия в 1500 ч. воды. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента метилбензол. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток преврлщают в ннтратную соль в 4-ме.) I тил-2-пентаноне и 2,2 —.оксибиспропане. Соль отфильтровывают и очищают обрлщенно-фл овей хромлтографией над gi ГЬгорег КГ 18, используя
/ смесь м тлнодл и воды (3):6 по.15
45 объему) н качестве элюента. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Из остатка высвобождают свободное основание и снова превращают в нитратную соль в смеси этилацетата ! и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4-метил2-пентанона, что дает 2,5 ч. мононитрата (E) †1 â€-бром-2 †(2,4-дихлорфенил)этенил) — IН-имидазола, т.пл.
144,4 С (соединение 69).
Приме р17. Смесь 35,0ч. 1(2,4-дихлорфенил) -2-(I Н-имидаэол-I ил)-этанон-4-метилбенэосульфоната (1:I) и 70,0 ч. пентабромида фос— фора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном.
Раствор 400 ч. карбоната калия в
500 ч. воды добавляют по каплям в течение 2 ч при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение ночи. Продукт экстрагируют дихлорметаном (рН 9-10). Органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя метилбенэол в качестве элюента. Третью фракцию отбирают и выпаривают элюент в вакууме, Остаток превращают в нитратную соль в смеси 4-метил-2-пентанона
I и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровивают и очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВД) над, i Chrorer КР 18, используя смесь 70/ метанола, содержащего О,!7. N-(I-метилэтил) -2-пропанамина, и ЗОХ воды, содержащей 0,57 ацетата аммония, в качестве элюента. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, что дает 2,5 ч. мононитрата (Е) ††(2бром-2-(2,4-дихлорфенил)этенил) †!Нимидазола, т.пл. 148,3 С (соединение 70) .
Полезные противосудорожные свойства соединений формулы (1), кислых аддуктов и стереохимически,иэомер " ных форм этих соединений иллюстрируются в испытании на максимальный метразольный припадок.
Защита от различного рода припадков, вызываемых петразолом (пентилентетразол), оказывается хорошим методом количес вЂ,âåííîé оценки проти1322978
5тормулаиз обре тения подвергают голоду в течение ночи, имея воду ad libitum. Каждой крысе внутрибрюшинно вводят йодную смесь, содержащую испытуемое соединение. Через 1 ч после лекарственной обработки максимальные метразольные припадки (МЧП ) вызывают быстрой инъекцией
80 мг/кг живого веса пентилентетра-. эола в объеме 0,4 мл/100 r веса тела в хвостовую вену. Нижайшая эффективная зона испытуемого соединения, способная антагонизировать КЛО (распространенные клонирующие припадки), ТПЛ (тоническая обратная экстенэия передних лап), ТЗЛ (тоническля эксте- 20 зия задних лап), приводится в табл.5, соответственно в первой, второй и третьей колонке.
ll gI
Аг.С=С
НаМ
N
О
II
R -СИ- С-Av
45 иэомеров
Все соединения, укаэанные в габл. 5, испыт.,»в лют при максимальной дозе 40 мг/кг живого веса на минимум трех крысах. Все двенадцать укавосудорожного потенциала испьггуемых соединений.
Максимальное метразольное испытание (ММИ)
Самки крыс Mistar весом 11535 г
Соединения, перечисленные в табл.5, даны в качестве примеров полезного Фармацевтического действия всех соединений, охватываемых формулой (»).
С точки зрения противосудорожных
"войств, соединения формулы (I), их .ислые аддукты и стереохимически изомерные формы очень полезны при лечении конвульсий и, более конкретно, при лечении распространенных форм эпилепсии. В дополнение к антиконвульсионному действию соедине-. ния формулы (I), обладают полезным антигипоксическим действием.
Результаты испытания известных соедйнений даны в табл. 6.
Укаэанные пять соединений, подвергшихся максимальному метраэольному испытанию, не проявили в нем никакой активности, в то время как предлагаемые соединения в этом тесте проявили такую активность.
Предлагаемые соединения обладают антиконвульсивной активностью в противоположность известным соединениям, которые такой активности не »роявляют. эанных соединений не вызг<лли лета»ив ного исходи при укл занной дозе ни на одной крысе.
Способ получения 1 — (2-арил-гало1-этинил) -1Н-азолов общей формулы где Q - СН или N — водород, низший алкил, арилнизп»»п алкил или галоид;
Ar — арил, в котором арил — фенил, замещенный фенил, нафталенил, тиенил, эамещеннь»»» rалоидом, а упомянутый фенил является фенилом, имеющим от I до 3 заместителей, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из фенила галоида, низшего алкила, низшего алкокси, трифторметила, нитрогруппы, низшего алкила, эаме— щенного фенилом, отличающийсятем,что, азол общей формулы где радикалы имеют указанные значения, или era к исль»»» аддук т подв ерг ают r алогенировании при необходимости в подходящем растворителе с выделением целевого продукта в виде терапевтически активного нетоксичного кислого аддукта. или свободного основания, смеси изомеров или индивидуальных
Приоритет по признакам:
12.07. 84 — при () — СН или N;
R — водород, низший ллкип, арил-низший алK»»ë или гллопд и Лг — лрил, в котором лрил — <»<ен<»<», эль»е«»еHH, Т а б л н ц а 1 Соеди- Q нение Изомерная форма ОсноваТ.пл., оС ние соль 2-С1-С Н 6 4 2,4-С1 -СбН, СН E+Z Ниоз E+Z СН 2 4-С1 — 4-С1-С Н ° 2 6 4 СН Н 2,4-С1 -СбН СН НИО HN0 СН 4-F-О Н 6 Ф 4-С1-С6Н4 Основание СН (СООН) СН СН 4-Br-С Н 6 4 5-С1 -2-Тиенил D СН НМО 2-С1,4-У-С6Н 4 -F-С Н б! СН ННОз СН НХО 2-С1,4-СН ОС Н A+B СН 16 2, 3,4 -С1 з -Сб Нт 4-Br-С Н 2,4-G -СбН СН СН HN0 145,1 HN03 166,1 4-Br 2-01- H Z СН HN0 1е8,7 3,4-С1 СН 150,0 156,9 4-Br,2-С1-С Н Е 2,4,5-С1 -С,Н Е СН HN0 145,6 3,4-С1 -С Н. СН НЫО + 13 132 ся фенилом, имеющим от 1 до 3 заместителей, каждый независимо выбранный иэ группы, состоящей из фенила галоида, низшего алкила, низшего алкоксила, трифторметила, нитро, амино, или низший алкил, замещенный фенилом; 07.lb.83 при Q — СН или N; R водород, низший алкил, арил низший алкил или галоид и Ar — арил, в кото111,4 112 0 16193 145,7 102,2 102,6 125,6 148,6 140,1 156,4 135 3 170,2 163,5 1322978 N (Т.пл., С Изомер- Основание ная или соль форма Соединение 4-СН -С Н 2-С1-С Н 6 Ф С Н26 1 1/2 (СООН), 27 E+Z HNO HN0 HN0 А 33 Н!!О (СООН) 34 HNOэ Та блица 3 Г11 )! (н С1 Соединение Аг Изомерная форма Основание или соль пл,, С 2-Вг-4-СН О-С Н 3 6 Э СН HNO, 2-Вг=4-СН О-С Н 3 6 3 СН HNO 4- (2-Фенилэтил) фенил 4- (2-Фенилэтил) фенил 4- (Фенилметил) фенил 4-(Фенилметил)фенил 2-F 4-СН О-С6Н СН НМО СН HN0 HN0 HNO СН HNO 2-F 4-СН О-С Н э 6 ъ СН 4-F H 6 Ф 5-хлор-2-тиенил 5-хлор-2-тиенил 4-Br-С6Н 2,4-Вг -С6Н 3,4-С1 -С6Н 3,4-СТ,-С,Н, ! Т а б л и ц а 153,0 139,0 130,5 ! 31,4. 143,1 142,3 1 31, 1 136, 2 143,8 148,3 133,8 149,0 183,5 128,5 l40,7 149,l l35,9 <40,5 1322978 Т.пл., С Основание или соль Иэомерная форма Соединение 145,0 124,2 НМО HN03 E+2 2-С1-4-NO. -С Н с 4-С1-2-F- С Н ь СН 92,1 114, 1 Основание mmooç 125,9 HN0 СН Арнл лонг Z 2 ° 5 2 ° 5 2 5 Вг E+Z 10 10 Cl Вг 0,63! 2,5 1,25 Cl lO 65 2 5 Cl lO Cl Cl 2,5 Cl н HNO — соль заев (СООН) - соль кха НС1 " соль N () Аг СН=С С1 2, 4-Вг -Сь Н 2,4-Br -СьНъ 3= Q н-с=с 11аi 2,4-Сl -С Ы, 2,4-Сlк-С Н 2-С1,4-F-Cь Н, 2,4-С1,-С Н, 4-Г-С Н 2,4-Вг -Сьн1 4-Вг,2-С1-С Н 2-Naphthalenyl 2,4 Вг С,Ы, 2-Вг,4-CH ОС Н 2э4. С1 Сснпл Э-CF Ñ, Н, Таблица 4 Таблица 5 аименьmas эффективная за, мг/кг веса тела, я антагонизнрования: О, ТПП"ТЗЛ слон колон а2 каЗ 1322978 Та блица 6 Соль (основание) Точка плавления, С (СООН) 4-Cl (СООН) 4-Br 2,6-С1,С,Н,— СЙ -О- 4-С т Основание 127,2 4-Cl-C H СН -О- 4-Сl а CH э 129,7 НЫО 2-Сl-С Н— 6 % СН -О- 4-Сl 117 Составитель Г.Жукова Редактор И.Николайчук Техред JI.Сердюкова Корректор J1.Пилипенко Заказ 2882/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4 СНО СХН90 N, Я вЂ” C--С 1 рг 118,6 111,6
