Способ получения 1-алкилимидазолов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25. 08. 78 (21) 2652351/23-04 (5l) М. Кл.

С 07% D 233/56

А 61 К 31/415

32 01. 02. 78

08.08.78 (23) Приоритет

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (3! ) 3983/78; 32536/78 (33)Великобритания

Опубликовано 30.07.82. Бюллетень№ 28

Дата опубликования описания 30. 07. 82 (53) УДК-547.781..785.07 (088.8) Иностранец

Питер Брайан Торогуд (Великобритания) (72) Автор изобретения (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЛКИЛИМИДАЗОЛОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Z — А - R

У вЂ” А — г

Изобретение относится к способу получения новых 1-алкилимидазолов общей форму п1 7/ где А — низший алкил, содержащий 1-3 атома углерода;

R — - циклоалкильный и циклоалкенильный остаток, содержащий

4-9 атомов углерода, незамещенный или замещенный метилом при условии, что когда А является метилом, R не должно быть незамещенным циклогексилом или к их солям, которые могут найти применение в медицине.

Известно, что алкилирование в положении 1 легко протекает при действии обычных алкилирующих агентов таких, как галоидных алкилов (1 1.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладаю:х ценными фармакологическими свойствамй.

Поставленная цель достигается согласно способу получения соединений общей формулы, основанному на известной реакции алкилирования и заключающемуся в том, что имидазол или его соль подвергают взаимодействию с w килирующим агентом формулы где А и R имеют значения, указанные выше, и Z является хлором или бромом в присутствии алкоголята щелочного металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

П р е р 1. 1-Цикло-октилметилимидазол.Циклооктанметилбромид (5,5 r, 0,027 моль) по каплям добавляют к раствору имидазола, кипящего при температуре кипения с обратным холодильником (2,0 г, 0,03 моль) в растворе натрия (0,7 г, 0,03 моль) . и абсолютном этаноле (50 мл). После этого полученную смесь кипятят еще в течение 15 ч с обратным холодильником.

Твердый продукт отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в вакууме.

Остаток помещают в 2н. соляную кислоту (100 мл) и.промывают простым эфиром (25 мл). ВодньФ слой подщелачивают, добавляют 10 н. водный рас948290 твор гидроокиси натрия, затем экстрагируют хлороформом (Зх50 мл).Объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и хлороформом отгоняют под вакуумом. Полученный маслянистый остаток чистят на колонке с силикагелем, элюируя его смесью этилацетат/метанол (9:1), полученный продукт разогнали под вакуумом. Точка кипения 120-122 С (при 0,2 мм рт.ст.). 10

Пример 2. Получение 1-(циклопентилметил)имидазола, Раствор этилата натрия получают, растворяя натрий (2,3 г, 0,1 моль) в абсолютном этаноле (100 мл). Имидазол15 (6,8 г, 0,1 моль) добавляют после этого. Затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодиль ником, после чего по каплям добавляют циклопентилметилбромид (16,3 г, 0,1 моль). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную смесь оставляют охлаждаться.

После 3Torо отфильтровывают твер- 25 дый продукт и полученный фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток помещают в 2н.НС1 (150 ) и промывают простым эфиром (50 мл). Полученный ,раствор подщелачивают избытком 10н.

NaOH, .полученный продукт экстраги30 руют хлороформом (Зх 50 мл) . Объединенные экстракты высушивают над безводным MgSO4, а затем хлороформом отгоняют под вакуумом, в результате чего получают желтоватое масло.

Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем, элюируя его

EtOAc/MåOÍ (9:1). Фракции полученного продукта объединяют и выпаривают под вакуумом, в результате чего ос- 40 тается 1,9 г слегка желтоватого масла. его перегоняют под вакуумом.

Точка. кипения 68-69 С/0,125 мм рт.ст.

Выход 0,95 r.

Пример 3. Получение 1- (3-циклопентилпропил1имидазола. Раствор этилата натрия получают, растворяя натрий (0,34 г, 0,0148 моль) в абсолютном этаноле (30 мл). Затем добавляют 1,0 r имидазола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, по каплям добавляют 3-циклопентилпропилбромид (2,94 г, 0,0153 моля). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 20 ч после добавления циклопентилпропилбромида. Полученную смесь оставляют охлаждаться.

Твердый продукт отфильтровывают, а фильтрат выпаривают под вакуумом. 60

Остаток помещают в 2н.HCl (50 мл) и промывают простым эфиром (25 мл).

Полученный раствор подщелачивают избытком 10 н.NaOH, продукт экстрагируют хлороформбм (3 25 мл). Збь- 65 единенные экстракты высушивают над безводным М 504, хлороформ отгоняют под вакуумом, в результате чего получают 2,1 r золотисто-желтого масла.

Сырой продукт очищают на колонке

c cH H areIIeM a IoH a его смесью

EtOAc(MeOH) (9 1). Полученные фракции продукта объединяют и выпаривают под вакуумом, в результате чего получают 1,25 г слегка желтоватого масла.

Это масло перегоняют под вакуумом.

Точка кипения продукта 69-90 C (0,1 мм рт.ст.). Выход 0,78 г. !! p и м е р 4. Получение 1-(цик— лопентилметил)имидазола.

Трет-бутилат калия 3, 1 г О, 0277 моль

Имидазол 1, 90 r, О, 0279 моль

Циклопентилметилбромид 5, 3 г, О, 02775 моль

Сухой н.бутанол 50 мл

Сухой азот

Циклопентилметилбромид по каплям добавляют (5,3 r, 0,2775 моль) к смеси трет-бутилата калия (3,1 г, 0,0277 моль) и имидазола (1,9 г, 0,0279 моль) в сухом н.бутаноле, причем температура масляной бани о составляет 120 С. После добавления (спустя около 20 мин) температуру реакционной смеси повышают до кипения, а кипячение с обратным холодильником при непрерывном перемешивании продолжают в течение 7 ч, после чего проверка с помощью ТСХ, показывает, что реакция закончена.

Нерастворимый чродукт отфильтровывают, а бутанол отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают светло-желтое масло.

Полученное масло растворяют в

100 мл 2н.НС1, кислый раствор промывают простым эфиром (100 мл).

Кислотный раствор подщелачивают

10н.NaOH, а полученное масло экстра гируют (хлороформом 3 50 мл). Хлороформовые экстракты объединяют и высушивают.

После выпаривания хлороформовоro раствора получают 2,0 г светло-желтого масла. Тонкослойная хроматография показала, что в масле все еще присутствует имидазол. Масло вводят в колонку с силикагелем и элюируют его смесью EtOAc(MeOH) (9:1). После выпаривания фракций, содержащих чистый 1-(циклопентилметил )имидаэол получают 1,3 г светло-желтого масла.B результате разгонки масла при пониженном давлении получают бесцветное масло. Точка кипения 92-94 O/

/0,1 мм рт.ст. Выход 0,63 г.

Пример 5. (а) Получение 2— циклооктенилметанола.

948290

80 C/24 мм рт.ст.

80-110 C/24 мм рт.ст.

110-130 С/0,5 мм рт.ст.

110-116 С/0,3 мм рт.ст.

116-130 С/0,3 мм рт.ст.

130-170 С/0,3 мм рт.ст.

Фракция

°

Il

11

II

1 — т.кип.

2 — т.кип.

3 — т.кип, 4 — т.кип.

5 — т.кип. б — т.кип.

Объединены по ТСХ

Выход 21,5 г

Объединены по ТСХ

Выход 45,3 r ную воду (50 см ) и экстрагируют простым эфиром (3+50 см З) . Объединенные экстракты высушивают над безвод2О ным MgSO4и простой эфир удаляют под вакуумом, в результате осталось бесцветное масло (выход 8,1 г), которое отгоняют под вакуумом, в результате чего получают следующие фракции:

128 C/23 мм рт.ст.

128-130 С/23 мм рт.ст.

130-132 С/23 мм рт.ст.

Объединены по ТСХ

Выход 6,7 r

Фракция 8 — т. кип

9 — т.кип

10 — т.кип

Спектр ЯМР фракции 9 показал наличие небольшого количества примесей: возможно это были следы циклооктан метанола или гексаметилендиоксана. (Ь) Получение 2-цилооктенилметил-. бромида. Раствор трехбромистого фос- 35 фора (1,02 смз, 0,0105 м) в 40-60 см петролейного эфира по каплям добавляют к раствору.2-циклооктенилкарбинола (2, 8 r, 0,02 м)(вышеуказанная фракция 9) и АК. Раствор пиридина 40 (0,104 r, 0,0013 м) в петролейном эфире (15 см ) перемешивают и охлаж-о дают до — 10 С. После добавления смесь оставляют нагреваться до- комнатной температуры и при этой температуре 45 оставляют на 2 дня. Реакционную смесь обрабатывают водой (50 GM ) и выделяют органический слой. Водный слой экстрагируют петролейным эфиром в количестве 40-60 см (3 25 смз) пос50 ле чего объединенный органический слой и петролейные экстракты промывают 2N-NaOH (25 см ) и водой (25 см 1

3 Ъ

Петролейные экстракты объединяют и высушивают над безводным MgSQ, а после удаления растворителя под вакуумом получают 2,3 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт перегоняют и получают О, 7 г чистого продукта с т.кип.48-50 при 0,25 мм рт.ст. (с) Получение 1-(циклооктанилме- 60 тил)имидазола. Полученный таким образом 2-циклооктенилбромид (0,7 г, 0,0035 моль) по каплям добавляют при кипячении с обратным холодильником к раствору имидазола (0,24 г, 65

К перемешиваемой суспензии параформальдегида (24 r, 0,64 моль) в

98% муравьиной кислоте (100 см) по каплям добавляют при неремешивании циклооктан (69 г, 0,64 моль). После этого добавленИя полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. После добавления воды (100 см) и простого

Фракции 1 и 2 объединяют и 10 г обрабатывают щелочью Клайзена . КОН (10 г), MeOH/31,2 смз), воды (8 cM )j . Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

2 ч, после чего по данным ТСХ уже не было видно изменений. Полученную смесь охлаждают, выливают на ледяэфира (50 см полученную смесь разделяют. Эфирный слой промывают насыщенным раствором NaHC03(5 50 см ), водой (2 50 мл) и высушивают над безводным MgSO . Эфир удаляют под вакуумом, и полученный остаток перегоняют. В результате получают шесть фракций и остаток.

0,0025 моль) и трет-бутилата калия (0,39 r, 0035 моль) в сухом бутаноле в атмосфере азота. После добавления смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Чистый продукт получен по описанию примера 4, т.кип.108-110 С о при 0,02 мм рт.ст.

Пример б. Получение 1-(4-метилциклогексилметил)имидазола. 4-метилциклогексилметилбромид (3,1 г, 0,0164 моль) по каплям добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору имидазола (1,12 г, 0,0165 моль) в растворе трет-бутилата калия (1, 85 г, 0,0165 моль) в н.бутаноле (50 см1); Реакционную смесь хранят в атмосфере азота. После добавления смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение еще 2 ч и выстаивают в течение ночи при комнатной температуре. Метод тонкослойной хроматографии показал, что реакция прошла наполовину.

Тогда смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 8 ч, и оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография показала, что реакция больше не протекает.

Нерастворимый продукт отфильтровывают, а растворитель отгоняют в вакууме. Полученный остаток помещают в 2н.НС1 (100 см ) и промывают простым эфиром (50 мл). Водный слой подщелачивают избыточным количеством 10 н.йаОН и экстрагируют хлоро8

Продолжение таблицы

1-Циклогекс-3-энилметилимидазол

1-Циклобутилметилумидазол

iO

1-Циклопентилимидазол

50 + - -+

125 +++

1-Циклопентилметилимидаэол

10,5

1-Циклогептилметилимидазол

4, 7 ++++

ЭД о ) Селектиt

t ! мг/мл вность

I (3, - CПt1 НeНИe

Имидазол

200

1-14етилимидазол

1-Циклогептилимицаэол

6, 1.

1-Цикле-;ентилметили11идазол

5 1- 1-+

1-Цикпогексилимидазол

1-Циклооктил— имидаэол формом (З 50 см) . Обьединенные экстракты высушивают над безводным

Мд804 и растворитель отгоняют в вакууме. Маслянистый остаток вводят в колонку с силикагелем и элюируют

Е10Ас(MeOH) 9:1 0,8 г продукта, полученного на колонке, перегоняют, в результате чего получают 0,28 г чистого продукта с т.кип.80 С при

0,125 мм рт.ст.

Пример 7. Результаты биологических испытаний.

Дифференциальным центрифугированием из полной лошадиной крови получили лошадиные тромбоциты. Приблизительно 10 тромбоцитов гомогенизировали в "; мл 100 мм трисбуфера рН 7,4.

Добавили различные концентрации активного =îåäèíåíèÿ„.. реакционные дозы инкубировали в течение 5 мин при окружающей температуре. Затем в каждую тубу добавили 20 мм эрахидоновой кислоты, — содержащей 10" (число распадов в минуту) меченой зрахидоновой кислоты, и туб-. инкубировали в теО чение 3 мин при 37 С во встряхиваемой водяной бане, После инкубирования радиоактивные продукты экстрагировали из подкисленной водной фазы этила ацетатом, после центрифугирования разделили с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, смесью хлороформ (IicT

:уксусная кислота: aoJIa (90: 8: 1: 0 8) в качестве разрешающего растворителя. Коли гество образовавшегося тромбокса-.а было измерено путем соскабливан-IJ; радиоактивной зоны, соответствующей тромбоксану Б и путем

oIIE нки радиоактивности в жидкости

СЦИНТИЛЛЯЦИОННЬ1М, C 1CT×ÈÊOÌ.

13-:ределили концентрацию активногo соединения, которое снижало активность фермента На 50% (ЭД 1 .По50 лученные результаты приведены в таблице. — — - — 1.

500 0 до

1-(4-Метилциклогексилметил)— имидазол б, б +++

Селективность активных соединений определяли аналоги чным образом и определяли вырабатываемые количества PGE, PGP u PGD. Чем больше селективность, тем больше вырабатывается простегландинов, что указывает на более низкий уровень ингибирования циклооксигенаэы.

В таблице(приведены ЭД ои селективность, причем 0 означает отсутствие селективности; + означает низ35 кую селективность; ++ среднюю селективность, +++ высокую селективность и ++++ особенно высокую селективность.

Формула изобретения

Способ получения 1-алкилимидаэолов общ и формулы где А — С„-С вЂ” низший алкил;

R — С -С вЂ” циклоалкил или

4 циклоалкенил, Hoзамеценный или замещенный метилом, при условии, что, когда А — метил, R не должен быть незамещенным циклогексилом, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что имидазол или его соль подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом общей формулы

Z — А — R где А и К имеют укаэанные значения; хлор или бром в присутствии алкоголята щело IHOI O металла, с выделением целевого про10

948290

Составитель Г.Жукова

Редактор А.Мотыль Техред М. Рейвес Корректор О. Билак

Заказ 5678/79 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 дукта в свободном виде или s виде соли.

Приоритет по прианакам:

01.02.78 при А - метил;К - циклогексил, циклогексенил.

08,08.78 при А — метил;К - цнклооктил, циклопентил, циклогептил, циклооктенил, метилциклогептенил, метилциклогептил, циклогексеннл, циклогексил, циклобутил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения.М., "Иностранная литература", 1954, Т.5, с.167.