Способ получения (r)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида

 

Изобретение касается замещенных пирролидина, в частности получения (R)-о(-эт т2-оксо-1 -пирролидин ацетамида , обладающего мнезической активностью . Цель - создание правовращающего энантиомера абсолютной R-конфигурации, обладающего высокой активностью при малой токсичности. Его синтез ведут из (К)-с -этил-2-окса-1-пирролидинуксусной кислоты, которую последовательно подвергают обработке сначал-а этилхлорформиатом, а затем аммиаком. Процесс ведут в присутствии триэтиламина в среде СН2С1 при и перемешивании. Выход 66%; т.пл. 115-117 С; Со(, ацетон ); брутто-ф-ла CgH . Мнези- . ческая активность достигается при дозе 0,17 мг/кг (у рацемата 1,7 мг/кг) и токсичности LDjQ 5603 мг/кг (для мыши ) и 500 мг/кг (для крысы). i СО С

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ВС1:(:l "

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУД*РСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3892951/23-04 (22) 14. 05. 85 (31) 8412358 (32) 15.05.84 (33) СВ (46) 15.08.88. Бюл. ¹ 30 (71) ЮЦБ С.А. (BE) (72) Жан Гобэр, Корнели Журжа, Жан-Пьер Жерт и Ги Бодзон (BE). (53) 547. 745.07(088.8) (56) Патент Великобритании № 1309692, кл. С 2 С, 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (К)-АЛЬФА-ЭТИЛ-2-ОКСО-1-ПИРРОЛИДИН АЦЕТАМИДА (57) Изобретение касается замещенных пирролидина, в частности получения (R)-o(-этил2-оксо-1-пирролидин ацета„„SU„„1417799 А 3 (50 4 С 07 D 295/18 // А 61 К 31/40 мида, обладающего мнезической активностью. Цель — создание правовращающего энантиомера абсолютной R-конфигурации, обладающего высокой активностью при малой токсичности. Его синтез ведут из (R) -e(-этил-2-окса-1-пирролидинуксусной кислоты, которую последовательно подвергают обработке сначала этилхлорформиатом, а затем аммиаком. Процесс ведут в присутствии триэтиламина в среде СНгс1 при

-13 C и перемешивании. Выход 66Х; т.пл. 115-117 С; $o() г 90,7 (с=1, ацетон); брутто-ф-ла СОН иИгОг. Мнеэическая активность достигается при дозе 0,17 мг/кг (у рацемата 1,7 мг/кг) и токсичности LDz<> 5603 мг/кг (для мыши) и 500 мг/кг (для крысы) .

1417799

Изобретение относится к способу получения правовращающего энантиомера и -этил-2-оксо-T-пирролицин ацетамида, обладающего менезической активностью, Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения правовращающего энантиомера, имеющего абсолютную конфигурацию R 10 и обладающего высокой фармакологической активностью при слабой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. 15

Пример.,А. Получение соли (S)с -метил-бензиламина (К) -at-этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты.

В колбе емкостью 4 л суспендируют

513 г (3 моль} рацемической (+) -о(- 20 этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кис"лоты в 1,26 л безводного бензола. К этой суспензии добавляют раствор, содержащий 181,5 г (1,5 моль) (S)-е(метил-бензиламина .и 151,8 г (1,5 моль) 25 триэтиламина в 2 л безводного бензола. Затем смесь кипятят с обратным холодильником вплоть до полного растворения. Охлаждают и оставляют кристаллизоваться в течение нескольких часов.30

Отфильтровывают кристаллы и промывают их два раза 400 мп бензола. Таким образом получают 337 r соли (S)-е метил-бензиламина (R)-Ы-этил-2-оксо1-пирролидинуксусной кислоты. Т.пл.

145-149 С. Выход 76,9Х.

Эта соль может быть очищена кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч в 3 л бензола, затем охлаждают и отфильтровывают. Таким обра- - 40 зом получают 297,7 г целевой соли.

Т.пл. 149-152 С. Выход 68Х.

Б. Получение (К}-с-этил-2-оксо-1пирролидинуксусной кислоты.

297,.7 г полученной в примере 1А со-@5 ли растворяют в 0,6 л воды. В этот раствор медленно добавляют 147,3 r

30 -ного раствора гидроксида натрия. рН раствора 12,6 и температура не превышает 25ОС. Перемешивают раствор еще „ в течение 20 ьин и вьделившийся at— метил-бензиламин экстрагируют 7 раз

150 мп бензола, Водную фазу затем подкисляют до значения рН 1,1 путем добавления 188 мл,б н. соляной кислоты.

Смесь перемешивают в течение 45 мин,, и вьделиыпуюся кислоту экстрагируют

5 раз 200 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, сушат их над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Получают 1 70, 5 г (R} —, -э тил-2-ок-. со-1-пирролидинуксусной кислоты.

Т,пл, 126 С. (Ы} =+27,3 (с=1,ацетон) .

Выход 98%.

В. Получение (R)-at-этил-2-оксо-1пирролидин ацетамида.

17, 1 г (О, 1 моль) (R)-a -этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты суспендируют в 100 мп дихлорметана, охлажденного до -13ОС. В эту суспензию прикапывают 13,9 мп триэтиламина. К полученному раствору добавляют 9,56 мп этилхлорформиата, причем не превьппают температуру -13 С. Перемешивают в течение получаса, затем в течение примерно 2,5 ч пропускают поток аммиака.

Температуру суспензии повьппают до комнатной и образовавшиеся соли аммония удаляют фильтрацией и промывают дихлорметаном. Растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из этилацетата в присутствии 10 r молекулярных сит (0,3-0,4 нм) в виде порошка. Получают 11,2 г (R)-at-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида. Т.пл . 115-117 С .(ot } 1= +90,7 (с.=1, ацетон). Выход 66Х.

Рассчитано, : С 56,45; Н 8,29;

И 16,46.

С8Н ИИ202

Найдено, %: С 56,38; Н 8,36;

N 16,43.

Используемая,в этом синт езе . рацемич еская (+) -at-этил-2-оксо-1-пирр олидинуксусная кислота может быть полу" чена описанным образом.

В колбу емкостью 20 л, содержащую

3,65 кг (18,34 моль) (этил)- (+)-о этил-2-оксо-1-пирролидинацетата, в течение 2 ч, при температуре, не превышающей 60 С, добавляют раствор, содержащий 788 г (19,7 моль) гидроксида натрия в 4,35 л воды. Температуру смеси доводят до 80 С и образующийся спирт отгоняют до тех пор, пока температура в среде не достигнет

100 С. Охлаждают до О С и в течение

2,5 ч добавляют 1,66 л (19,80 моль)

12 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают его 2 л толуола и перекристаллизуют его из изопропилового спирта, Таким образом получают 2,447 кг рацемической (+)-о(этил-2-оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, плавящейся при 155-156 С. Выход 78%. Рассчитано, Х: С 56,12 Н 7 65;

М 8,18.

141

Активная доза, мг/кг

1,70

50 мг/КГ

Мышь, Крыса

1790 1500

Составитель И.бочарова

Редактор M.Håäîëóæåíêo Техред Л.Олийнык Корректор С.Черни

Заказ 4081/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

09

Найдено, Е: С 55 82; Н 8,10;

N 7,97.

Фармакологические испытания, Рацемический ol -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт А) и (К)— Ы-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид (продукт В) согласно настоящему изобретению подвергают фармакологическим тестам..

Мнезическая активность. Действие на память показывается тестом антагонизма амнеэирующего эффекта электротока.

Принцип теста следующий. Наблюдают реакцию сжатия лапы крысы, подвергаемой возрастающему давлению. Давление, при котором возникает реакция, называется "порогом реакции". Последний выражается числом градуирований, читаемых прямо на шкале аппарата (анальгеэиметр UGO BASILE, Милан) и, следовательно, соответствует минимальному давлению, которое, прилагаемое к лапе животных, вызывает сжатие (сеанс "обучения") .. Осуществляют 3 измерения в интервал 30 мин.

Испытанные спустя 24 ч по окончании обучения необработанные животные показывают естественное задерживание предыдущей реакции, которое соответствует порогу порядка 8-11 градуирований. Амнезирующий эффект получается при применении временного сверхмаксимального электрошока (100 мА, 120 Вт, 0,2 с) к крысам спуся 15мин по окончании "обучения".. Амнезирующий эффект, вызванный электрошоком, выражается во время измерения задерж. ки спустя 24 ч в повышении порога

"выхода наружу" (проявления), который соответствует таковому неопытных животных (без обучения), т.е. порогу 14-19 градуирований.

Для каждого испытуемого продукта определяют минимальную активную дозу

7799

4 (мг/кг), которая у животных, подвергнутых электрошоку, спустя 24 ч после

"обучения" восстанавливает нормаль5 ный порог 8-11 градуирований.

Испытуемые пр одукты вводят в виде

107-ного раствора или суспензии подкожно группам из 10 крыс (самка крысы

Вистара весом по 150 r) спустя 5 мин

1р после окончании обучения. В то же время контрольная группа иэ 10 крыс получает только водный 0,9Х-ный раствор хл орида натрия .

В этом тесте правовращающий энан15 тиомер (продукт .В) оказывается в

10 раз более активным, чем рацемат (продукт А), для предохранения животных от амнеэирующего эффекта электрошока.

20 Испытуемый продукт

Б 0,17

2Б Токсичность. Ниже для продуктов.

А и В указаны ЛД при внутривенном о введении определенные у самцов мыши и крысы:

Испьггуемый продукт

В 5á03 5000

Из данных следует, что правовра35 щающий энантиомер (продукт В) в три раза менее токсичен, чем рацемат (продукт А) .

Формула изобр ет ения

Способ получения (К)-альфа-этил-2оксо-1-пирролидин ацетамида, о т л ич а ю шийся тем, что (R)-альфаэтил-2-оксо-1-пирролидинуксусную .кис45 лоту подвергают взаимодействию последовательно с этилхлорфармиатом и затем с аммиаком.