Способ получения пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)

 

1. Способ получения пиперазиновых производных общей формулы I 0. РПМ1Д Р14 РП-Т 3/ СН2. (J:H-CO- ; )NR2 RjOOC н СН(СВД2 где R - атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода; алкильная группа с прямой цепью, содержащая 1-4 атома углеродаj R, -Ш2 ( 1 Г Д 2 п 0-3, где R и R имеют указанные значения. циннамил, дифенилметил,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕаЪБ ЛИК

-(19) а) АЗ

1 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

3Qf /fan>ac,"" н о ссон

R300c Н нн -сн-со-я -R,, СН2

CH(CHg) 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3419752/23-04 (22) 09.04.82 (31) 56-53116 (32) 10. 04. 81 (33) JP (46) 15.06.87. Бюл, Р 22 (71) Ниппон Кемифар Ко, Лтд. (JP) (72) Томох Масаки, Тосиро .Камисиро, Такаси Окадзае, Коити Кумакура и

Митсуо Масаки (JP) (53) 547.892.07 (088,8) (56) Патент США Р 4370329, .кл. С 07 D 295/08, опублик. 1983..(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения пиперазиновых производных общей формулы I сонн-сн-со-н ыр

/ 2 воос н сн(сн,, rpe R„- атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода;

R — алкильная группа с прямой

Z цепью, содержащая 1-4 атома углерода;

-сн -©-(Осн где и = 0-3, циннамил, дифенилметил, (2-пиридинил), (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, (511 4 С 07 D 295 08 А 61 К 31/495 что оптически активное или рацемическое соединение общей формулы II где R — алкильная группа с прямой

3 или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R имеет указанные значения, в присутствии конденсирующих агентов — N-оксисукцинимида и N,N -ди,циклогексилкарбодиимида в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метиленхлорида и этилацетата с получением соединений общей формулы IV

СОЖ вЂ” CH-CO- Мц

I I

В,ООС Н 2

С®СЮ2. В где R и R3 имеют укаэанные значения, с последующим, в случае необходимости, удалением сложноэфирного остатка.

2. Способ по п. 1, о т л.и ч а юшийся тем, что в качестве исходного соединения общей формулы II используют оптически активное соеди-.

1318161

НХ Х вЂ” Я

RООС Н кение общей формулы II содержащее эпоксигруппу, или его калиевую соль.

3.. Способ получения пипераэиновых производных общей формулы Ia н о сожн-сн-со-мог-в, снг

В ООс ц сн(сн,д, где R — алкильная группа, содержа4 щая 1-4 атома углерода, К вЂ” 2,3,4-триметоксифенилметил, (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы V

Изобретение относится к способу получения новых пипераэиновых производных общей формулы I к о собак-сн-со z gR,, I Нг

СН(СН Яg, где R —, водород. алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода, R алкильная группа с прямой

2 цепью, содержащая 1-4 атома углерода, -СН - 3 (ОСНЗ)„, где п=0-3, циннамил, дифенилметил, (2-пиридинил), (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся эффективными средствами предотвращения и лечения ин25 фаркта миокарда.

Целью изобретения является разработка способа получения производных пипераэина, обладающих новым. видом активности, а именно ингибирующим действием при лечении или профилактике инфаркта миокарда, а также низкой токсичностью.

H C0NH— - СН вЂ” C00H

О

В„ООС Н С г сн(Ю, где R„ имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы VI где R имеет укаэанные значения, в присутствии конденсирующих агентов — N-оксисукцинимида или И-оксибенэотриаэола и N,N -дициклогексилкарбодиимида в этилацетате.

Пример 1. В 100 мл метиленхлоридного раствора, содержащего

9,96 r трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и 4,6 r N-оксисукцинимида, по каплям добавляют 50 мл раствора 8,24 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в метиленхлориде в течение 1 ч при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь вновь охлаждают льдом и по каплям в нее в течение 20 мин добавляют

50 мл метиленхлоридного раствора

10,08 г 1-(дифенилметил)-пипераэина.

Далее смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель удаляют перегонкой в вакууме под давлением и добавляют этилацетат, После повторного удаления фильтрованием всего нерастворившегося материала фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом маг ния и перегоняют в вакууме для удаления растворителя, Полученный реакционный остаток очищают хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель для проявления — хлороформ, а затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении

50: 1) . Получают 16,5 г (897) трет3 13181

-бутилового эфира (Б) -1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества, ЯИР-спектр (CDC1g),d : 0,86 (ÇH, 5

d (Сн ) СН-), 0,92 (ÇH,d, (СН з)д (СН-);

1,38 (9Н, s (СН z) С-), 1,3-1,9 (ЗН, m, -СН -СН); 2, 3 (4Н, m, СН,-СН2 — (gg y — 3,5 (4Н, m, СН,-СН, d

СН вЂ” СН

-%„ 0N ф — 4, 12 (1Н, s, 15

СН,-СН, -СНАг ); 4,48 (1Н, m, NH-СН-СО-)

5,18 (1Н, br, -NH); 7,0-7,3 (1ОН, m, ароматические протоны).

При охлаждении льдом с пропускакием тока газообразного хлористого водорода готовят его насыщенный раствор в 300 мл этилацетата и в этот раствор добавляют по каплям в течение 10 мин 80 мл этилацетатного раствора 16,5 г полученного трет-бутилового эфира (S) 1 †(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбу30 тилкарбамиковой кислоты. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, перегонкой под пониженным давлением непрерывно удаляют растворитель и остаточный хлористый водород, в результате чего получают 15,6 г (100%) 4-дифенилметил-1-,(L) †лейцилпиперазиндигидрохлорида в виде. светло-желтых кристаллов, Раствор 7 31 г N N -дициклогекУ 1

40 силкарбодиимила в 50 мл хлористого метилена при охлаждении льдом в течение 1 ч прибавляют к раствору

5,68 г.моноэтил-трансэпоксисукцината и 4,08 v N-оксисукцинимида в 100 мл

45 хлористого метилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь вновь охлаждают льдом, после чего добавляют 15,6 r полученного 4-дифенилметил-1-L-лей50 цилпиперазиндигидрохлорида, Далее по каплям в течение 5 мин добавляют

7,9 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления раство55 рителя отгонкой под пониженным давлением к остатку добавляют 250 мл этилацетата. Реакционную массу фильтруют, фильтрат промывают вначале вод61 ным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насыщением раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под пониженным давлением. Полученную реакционную смесь очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель для проявления — хлороформ, затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), получают 13,3 r (74%) этил-транс-3-((Б)-1 †(4 †дифенилметилпипе-, разин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого аморфного вещества.

При охлаждении льдом по каплям

0,48 н. раствор гидрата окиси натрия в этаноле (54,2 мл) добавляют к 70 мл этанольного раствора 13,2 r этил-транс-3-((S)-1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата.После перемешивания при комнатной температуре в течекие 3 ч растворитель удалили перегонкой под пониженным давлением и реакционную смесь дополнительно высушили под пониженным давлением с получением 12,4 г (95%) транс-3— (S)-1 †(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата натрия в виде светло-желтого порошка.

Полученную таким образом натриевую соль добавляют к эквивалентному количеству 0,1 н, раствора соляной кислоты, Выпавшие белые кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают под пониженным давлением с получением соответствующей свободной кислоты с

О температурой плавления 129-132 C (с разложением).

ИК вЂ спек (КВг): 1640, 890 см

ЯМР (CDgCD), о": 0,90 (бн, d, — СН(СН )„ ), 1,4 — 1,7 (ЗН, п, -СН,СН (СН ) ); 2,5 (4Н, сн,— си, CON Q — 3, 3-3, 8 (6Н, m, СН2-СН2

-сом- % О

СН -СН б (-Hx СН1 — сн — сн—

4,36 (1Н; з, — СН(C H ) ); 4,8 (1Н, m, 11 — СН-СО-); 7, 1-7, 3 (10Н, ш, -СН(С, Н,),) .

Масс-спектр (тп/е): 480 (М +1), 479 (М+); 167 (100%).

Вычислено, %: С 67,62; Н 6,94;

N 8,76 .

Найдено, %: С 67„45; Н 7,05;

Ы 8,55.

Пример 2, Реакцию конденсации 8,92 r моногидрата трет-бутоксикарбонил-L-лейцина и 6,30 г 1-бензилпиперазина проводят аналогично процессу получения трет-бутилового эфира (S) -1-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил-карбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты. Получают 8,06 r (58%) трет-бутилового эфира (S) — 1-(4

-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества, ЯМР (СРС1з) 0 92 (6Н m (СН э)» СН ) 1 1 1ь9 (12Нв mþ (СН )зС

-СН1-СН -) 2,28-2,52 (4Н, m, 1318161 6

-СН Аг, -NH-СН-CO-), 7,44 (5H, s, ароматические протоны).

Реакцию конденсации 4,03 r моноэтил-транс-эпоксисукцината и 9,12 г

4-бензил-1-L-лейцилпиперазиндигидрохлорида проводят аналогично процессу получения этил-транс-3-t(S)-1-(4-дифенил-метилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)10 -оксиран-2-карбоксилата, в результате чего получают 6,89 г этил-транс-3-I(S) 1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата в виде свет15 ло-желтого аморфного вещества (выход 63%).

ИК-спектр (без примесей): 1755, 1690, 1640, 900 см " .

ЯМР (CDCly): 0,92 (6Н, m (СН ) СН-); 1,1-1,7 (6Н, m, -СН -СН-, СО СНг СН 3); 2,38 (4Н, m, ген ;СН2.. ® N 3,3-3,7 (8Н,т, СНг — СН2,сн -сн, -со Я вЂ” 3,30-3, 72 (6Н, сн,— си,,, СН -Сн СИ вЂ” СИ вЂ” CON « — СН, Аг О

m, -СН,Ar,— CON X+- 4,52 СН СН ° СН,— СН2г м 2 (Н СН

t (1Н, m, -NH-CH-СО-), 5,20 (1Н, m, -NH), 7,20 (5H, s, ароматические протоны).

Аналогично получают 10,7 r (94%) 35

4-бензил-1-L-лейцилпиперазингидрохлорида, исходя из 12,3 г трет-бутилового эфира (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты. 40

Небольшое количество указанного продукта обработали двумя эквивалентами триэтиламина с получением соответствующего основания, которое, как это установили ЯМР-спектроско- 45 пическим анализом, представляло собой 4-бензил-!-L-лейцилпиперазин.

ЯМР (CDC .g), о": 0,94 (6Н, d, I-7Hz, (СН ) СН вЂ ), 1,36 (2Н, m, -СН -СН вЂ );

1,90 (1Н, m, — СН -СН-), 50 ск.;сн, 6Н, щ 1Н вЂ” СЖ, сн<-сн

3,40-4,00 (7Н, m, (()ц —сн -сн, сн -си, 4,,15 (2Н, d, I=7Hz, -СН СН1СН3); 4,82 (1Н, m, -NH-СН-CO-); 6,5-6,9 (1Н, m, -NH); 7,12 (5H, s, ароматические протоны) .

Исходя из 6,38 г этил-транс-3— КБ)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата,. получают как в примере 1 6,25 г (99%) натрий†тра-3-(($) †1 †(4-бензилпиразин-1—

-илкарбонил-)-3-метилбутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата.

Пример 3. Реакцию конденсации 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L

-лейцинмоногидрата и 6,18 г 1-(4-метоксифенилметил)-пиперазина проводят как описано в примере 1, поу ."чают 12,0 (95%) трет-бутилового эфира (S) — 1 — (4-(4-метоксифенилметил)—

-пиперазин-1-илкарбонил|-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бес- цветного аморфного вещества, из которого получили 11,2 г 1-1.-лейцил-4-(4-метоксифенилметил)-пиперазиндигидрохлорида.

Аналогично примеру 1 проводят реакцию конденсации 4,8 г моноэтил-транс-эпоксисукцината и 11,2 г 1риэтиламина. Затем, в течение .ночи ературе. После уда ида отгонкой под ем к остатку дои реакционную ильтрат вначале аствором бикарбоем водным насыхлористого натрия, м натрия, раствовакууме. Полученвязкий продукт очиеской обработкой в лем (растворитель смесь хлороформа тношении 20:1)

7) трет-бутиловоил-1-(4-(2,3,4тил)-пипераэин-1карбаминовой кисетного вязкого ве0 92 (6Н, m, 84 (12Н, ш, ; 2,30-2,60 (4Н, m, — СОМ

35 m, Ar-ОСН х 3); 4,56 (1Н, m,-N CH— СО-); 5,24 (1Н, m, -CONH-) 6,56 (1Н, d, I=8Hz, ароматические протоны)-; 6,90 (1H, d, I=8Hz, ароматические протоны) °

40 - При охлаждении льдом пропускают ток газообразного хлористого водороСН -СН

3,3-3,7 (8H m -CON

N-CH г

СН -СН

«2 2

-ОСН ); 4,9

3,80 (ЗН, з

-СН Щ- (1Н, ш, -N-CH-СО-); 6,94 (2Н, d

ОСН ) 7,32 (2Н, а, 3

7 1318161 8

-L-лейцил-4-(4-метоксифенилметил)- хлорида и 8,5 мл т

-пиперазиндигидрохлорида, в резуль- смесь перемешивают тате чего в виде бесцветного аморф- при комнатной темп ного вещества получают 5,0 г (387) ления метиленхлор этил-транс-3-(($)-1-(4-/4-метоксифе- 5 пониженным давлени нилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- бавляют этилацетат

-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2- смесь фильтруют. Ф

-карбоксилата. промывают водным р

ИК-.спектр (KBr): 1750, 1630, ната натрия, а зат

900 см t0 щенным раствором

Масс-спектр (m/е): 461 (N+), 318, сушат над сульфато

121 (100X) . ритель отгоняют в

Из 5,0 r этил-транс-3-((S)-1-(4 ный маслообразный.

-/4-метоксифенилметил/-пиперазин- щают хроматографич

-1-илкарбонил) -3-метилбутилкарба- 15 колонке с силикаге моил)-оксиран-2-карбоксилата по- для проявления лучают 4,8 r (977) натрий-трансс метанолом в соо

-3-((Б)-1-(4-/4-метоксифенилметйл/- Получают 9,5 г (99

-пиперазин-1-илкарбонил)-3-метил- го эфира (S)-3-мет карбамоил3-оксиран-2-карбоксилата в 20 -триметоксифенилме виде белого порошка. -илкарбонил) -бутил

ИК-спектр (KBr): 1630, 900 см" . лоты в виде бесцв (CD OD): 0,94 (6Н, d, (СН) ) СН-); 1,6 (ЗН, m, -СН2-СН-); 3MP (CDCly ), d : (СН2) CH-); 1,13-1, — (--,), —,-", - -)

П 2 Н2 си — сн осн

) Пример 4. При охлаждении льдом 30 мл метиленхлоридного раствора 41,2 г N,N -дициклогексилкарбодиимида по каплям добавляют к 70 мл метиленхлоридного раствора 4,98 г трет-бутоксикарбонил-Е-лейцинмоногидрата и 2,30 r N-оксисукцинимида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее вновь при охлаждении льдом в смесь по каплям добавляют 6,79 r 1 †(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазиндигидро-

55 да в 200 мл этилацетата до получений насыщенного раствора, в который далее добавляют 50 мл этилацетатного раствора 9,5 г трет-бутилового эфира (S)-3-метил-1-(4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазин-1-илкарбонил1-бутилкарбаминовой кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и избыток хлористого водорода удаляют отгонкой под пониженным давлением.

Получают 8,6 r (957) 1-L-лейцнл-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазиндигидрохлорида в виде светложелтых крис2аллов.

Небольшое количество этого продукта обработали двумя эквивалента1318 ми триэтиламина с получением свободного основания, которое, как это было, установлено ЯМР -спектральным анализом, представляло собой 1-L-лейцил-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пипераэин, SIMP (CDC1 ), с": 0 93 (6Н, d, I 7,5Hz, (СН ) СН-); 1,35 (2Н, m, -/Hz- Н-); 1,90 (1Н, m, -СН -СН-); 2,43 (4Н, m, СН вЂ” СН . — СОМ вЂ” );3,3-3,7 (6Н, т, СН2 — С и

СНг — С,, -сом Ь! СН -);3, 84

СН2 — СН г я, Аг-ОСН х 3); 3,93-4,23 (ЗН, т

NEI (1Н, d, I=9Hz, ароматические протоны)„ 6,93 (1Н, d, I=9Hz, ароматические протоны).

f5 (9Н, После охлаждения льдом 10 мл метиленхлоридного раствора 1,60 r N,N — 25

-дициклогексилкарбодиимида по каплям добавляют к 20 мл метиленхлоридного раствора, содержащего 1,24 г моноэтилтрансэпоксисукцината и 0,89 г

N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. При последующем повторном охлаждении льдом к смеси добавляют 3 52 г 1-1,-лейцил-4-(2,3, 4-триметоксифенилметил)-пиперазин дигидрохлорида, затем и нее вводят

4,4 мл триэтиламина и реакционную массу перемешивают н течение ночи при комнатной температуре. После удаления метиленхлорида отгонкой под пониженным давлением добавляют этилацетат и нерастворившийся остаток отфильтровывают. Фильтрат вначале промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насыщен- 45 ным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растноритель отгснкой под пониженным давлением. Получают 4 r маслообразного оранжевого вещества, которое очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель для проявления — смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), Затем выделяют 3 05 r (75,37) этил-транс-3-((S) -3-метил-1—

-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата в виде

161 10 бесцветного маслообразного нязкого вещества.

М (m/å): 522 (М++1), 18 1 (1007) .

При охлаждении льдом к 20 мл этанольного раствора 2,38 r этил-транс-3-((Б)-3-метил-1.-(4-/2,3,4-.триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата добавляют .9,48 мл 0,48 н. раствора гидрата окиси натрия в этаноле, после чего смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После удаления этанола отгоякой под пониженным давлением добавляют воду, нерастнорившийся остаток отфильтровывают с использованием Sellaite. Фильтрат упаривают и сушат под пониженным давлением, получают 2,31 r (987) найтрий-транс-3— ((S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-

-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбокси- . лата в виде светложелтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1620, 1390, 900 см "

ЯМР (CDgOD): 0,92 (6Н,d, I= 7ÍãО, (СНз) СН-); 1,3-1.,7 (ЗН, m,-СН -СН-); сч — сн

2,4 (4Н,m, -СОМ N-); 3, 2-3, 6 (8Н,m, Сн -СН l Т

СН вЂ” СН

ГON ГЪ СН7 ХО

СНг — СН, СН д„—, 3,74 (9Н, m, Ar-ОСН х 3); 4,8 (1Н, m, -N — CH-CO-), 6,60 (1Н, d, I=8Hz, ароматический протон), 6,88 (1Н, d, I=8Hz, ароматический протон), 8,04 (1Н, m, -HNCO-) (н DMCO-0)

Полученную таким образом натриевую соль добавили к эквивалентному количеству 0,1 н. соляной кислоты и смесь упаринают до половины перноначального объема. Выпавшие в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают вначале холодной водой, а затем этанолом и сушат под пониженным давлением. Получают соответствуницую свободную кислоту с температурой плавления 190-192 С (с разложением).

ИК-спектр (KBr): 1650, 900 см, Вычислено, 7.: С 53,4 1; Н 7,15;

N 8,51.

24 35 Э 8

Найдено, 7: С 58,37; Н 7,23

N 8,40 °

1! 13!81

Пример 5. Проводят конденсацию 7,47 r трет-бутоксикарбонил-Ь-лейцинмоногидрата и 3,42 г 1-этилпиперазина как в примере 1. Получают

6,4 r (657) трет-бутилового эфира (S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветной вязкой жидкости.

ЯИР (CDC1))., т : 0,88 (3H, d, (СН!) СН-); 0,94 (ЗН, d, (СН )г СН-); f0

1,04 (3H, t, 1=7Hz,, -ИСН СН ); 1,38 (9Н, s, (СН )зС-); 1,3-1,8 (3H, m, -СНг-CH-); 2,30 (6Н, m, сн — сн,, -СЩ N — СН -;3,40 (4H,m, сн,— сн, 61 !2

Пример 6. Проводят конденI сацию 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и 6,06 r 1-циннамилпиперазина, как в примере в результате получают 10,7 г (867) трет-бутилового эфира (S)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества.

ЯМР (CDC1 ), P 0,88 (ЗН, d, СН СИ-), o 96 сн

Сн

;СН вЂ” СК- 1,42 (9Н, s, (Снз)з С-); сн, -NH-CH-СО-); 5, 10 (1Н, bn, -NH-) .

Аналогично примеру 1 получают

6 0 r (1007) 4-этил-1-L-лейцилпипеЭ 25 разиндигидрохлорида в виде, белых кристаллов.

Проводят конденсацию 3,13 г моноэтил-транс-эпоксисукцината и 6,0 r

4-этил-1-L-лейцилпиперазиндигидро30 хлорида, как это описано в примере

1, получают 5,9 r (827) этил-транс-3-((S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкар— бонил)-3-метилбутилкарбамоил"!-оксиран-2-карбоксилата в виде светложелтого аморфного вещества.

M (m/е): 369 (М ), 228, 113, 84 (1007).

Как в примере 1, из 5,9 г этил-транс-3- t(S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкарбонил)-з-метилбутилкарбамоил,140

-оксиран-2-карбоксилата получают

5, 1 г (887) натрий-транс-3- C(S)-1—

-(4-этилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-кар45 боксилата в виде белого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1620, 900 см -", SIMP (CDg0D), с": 0,96 "(СН, d, СН ь)г СН-); 1,12 (3H, t, 1=8Hz,, СНгСн3) 1 6 (3H, m, -СН;

-СН-); 2,5 (6Н, ш, 35 СН . сн2, -СИ4, N — Cn ôз, з-з,7

Сн, — сн2г

СН7, СН1 0 (6H,ш,— CoN

СН,-СИ . СН СН

- 4,9 (1Н, m -NH-CH-CO-) .

1,3-1,9 (3H, m, -CH -CH -),2,44 (4Н, 2 СН2,— CON Я-),3,08 (2н, СН,-СН

I=7Hz, -NCH CÍ=); 3,54 (4Н, и, сн,-сн, — C0N Q-)4,54 (!Н, ш, СН;СН

-NH-Сн-CO-); 5,28 (1H, br, -NH);

6,10 (1Н, dt, I=16H=, 7НТ, -СН СН=

=CH-); . 6,42 (1Н, d, ?=!6нг, -СН=

=СН-Ar); 7,2 (5H, m, ароматический протон).

Как описано в примере 1, получают 10,0 г 4-цианнамил-1-лейцилпиперазиндигидрохлорида в виде светложелтых кристаллов исходя из 10,7 r трет-бутилового эфира (S)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилкарбаминовой кислоты.

Реакцию конденсации 10,0 г 4-цин-, намил-1-1.-лейцилпиперазиндигидрохлорида и 4,13 r моноэтил †тра-эпоксисукцината проводят аналогично примеру 1, в результате получают 8,1 г (697) этил-транс-3 )(S)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил) -оксиран-2 — карбоксилата в виде светло-желтого аморфного вещества.

ИК-спектр (KBr): 1750, 1630 см

Аналогично изложенному в примере

1, из 8,0 г этил-транс-З-((Б)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил7-оксиран-2-кар- " боксилата,получают 7,6 г (967) натрий-транс-3-((S)-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил 13 13181

-оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1620, 890 см .

ЯМР (CDg 00), с : 0, 94 (6Н, d, (СН )у СН-), ° 1,4 — 1,7 (ЗН, m, -сн,-7н-); 2,48 (4н, m, Сн,— СН

- С(Щ, . К-)3,12(2Н,Й,1-»< сн,— сн, -NCHyCH=) 3,2 — 3,6 (6Н, m, -СООТГ "1 СИт. О ); 4,8 (1Н, бЖ;б, СН вЂ” СН, ., Н С.„,»

m, -NH-СН-СО-); 6,12 (1Н, dt, 1=16Hz, 7Hz, -СН -CH=CH-); 6,48 (1Н, d, I 1бН х, - CH=CH-Аг); 7,1-7,3 (5Н, тп, ароматические протоны) °

Пример 7. При охлаждении льдом 40 мл этилацетатного раствора

10,3 г N,N -дициклогексилкарбодиимида о каплям добавляют к 150 мл этилацетатного раствора 12,5 r трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и

5,76 г N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. При повторном охлаждении льдом добавляют 8,16 r

1-(2-пиридил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают вначале водным раствором карбоната нат- 35 .рия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель для проявления — метиленхлорид и метанол в соотношении

10: 1), Выделяют 16, 1 г (85,6 ) трет-бутил-(S)-3-метил-1-54-(2-пиридил)- 45

-пиперазин-1-илкарбонил) -бутилкарбамата.

ИК-спектр (без примесей): 17 10, 1640, 1600, 775, 730 см " .

ЯМР (CDC1 g), d : О, 96 (6Н, ш, (СНт)gСН-); 1,46 (9Н, s, (СНg) yС-), 1,4-1,8 (ЗН,m, -CH -CH-); 3,64 (8H,m, сн;сн, -СОЯ. Ю,),4 65 (1Н, т 55

СН вЂ” СН, -NH-CH-СО-); 5, 28 (1 H, br, - THCO-);

6,62-8,08 (4Н, m, ароматические протоны).

61 l4

При охлаждении льдом через 200 мл этилацетата пропускают ток газообразного хлористого водорода.

К полученному насыщенному раствору добавляют 16,0 r трет-бутил-(S)-З-метил-1-(4-(2-.пиридил)-пипераэин-1-илкарбонил )-бутилкарбамата. Приготовленную смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель и хлористый водород удаляют отгонкой под пониженным давлением и к полученному таким образом белому порошку добавляют 200 мл воды для растворения в ней порошка. После промывки этилацетатом прибавляют водный раствор бикарбоната натрия до рН 8 и хлористый натрий, после чего раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют отгонкой под пониженным давлением. Получают .9,16 г (78 ) 1-T. — ëåéöèë-4-(2-пиридил)-пиперазина.

ИК-спектр (без примесей): 3350, 2950, 1635, 770, 725 см " .

ЯМР (CDC1 )), К: 0,96 (6Н, ш, (СН q) СН-); 1,4 (3Н, m, -СН -(H-);

2,7 72Н, Ьг, -МН ); 3,64 (9Н, тп,,.(-Hg — СН . — СЯ4 «Я —, -ЫН-СН-СО-);

Сн -Сн

6, 68-8, 20(4Н, в, а роматические протоны.

При охлаждении льдом 10 мл этилI ацетатного раствора 3,90 г N,N --ди-. циклогексилкарбодиимида по каплям добавляют к 75 мл этилацетатного раствора 3,03 г моноэтил-транс-эпоксисукцината и 2,18 г И-оксисукцинимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

При повторном охлаждении льдом добавляют 10 мл этилацетатного раствора 5,22 н. 1-L-лецил-4-(2-пиридил)-пттперазина и всю смесь перемешивают при комнатной .температуре в теч,:— ние ночи. Осадок удаляют фильтрованием и фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрий, а затем водным насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме.- Далее полученный реакционный остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель — этилацетат). Выделяют 7,01 г (92,0 ) этил-транс-315 13181 — ((Б)-3-метил-1-(4-/2-пиридил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил|-оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого вещества.

ИК-спектр (КВг): 1740, 1640, 900, 770 см

ЯМР (CDC1>), d : 0,96 (6Н, m, (Сн )т СН-); 1,34 (ЗН, t, 1=7Н, -СО СН СН $,1,6 (ЗН, m, -СН -СН-);3,56

1О сн,— сн, 3,74 (1ОН,m,— (:P= . ЯСН,-CH, ) 4,24 (2Н, m, -СО СН -);

О

-СН Сн—

5, 08 (1Н, ш, -NH-CH-CO-)., 6, 68, 7, 18, 7,62.и 8,30 (5H, m, -NHCO-, ароматические протоны). 20

Как описано в примере 1, из

6,70 r этил-транс-3- ((S)-метилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата получают 6,8 r (1007) транс-3- P(S)-.1-(4-/2-пиридил/-пиперазин-1-илкарбо25 нил)-3-метилбутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата натрия в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1660-1590, 300, 770 см " . 30

Пример 8. Реакцию конденсации 12,5 г трет-бутоксикарбонил

-L-лейцинмоногидрата и 8,21 г 1-(2-пиримидинил)-пиперазина проводят аналогично изложенному в примере 7, 35 получают 13,4 г (717) трет-бутилвЂ(S)-3-метил-1(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутил-кар бамата.

HK-спектр (KBr): 1710, 1630, 1590, 40

800 см-"

ЯМР (CDC1 ),1: 1,00 (бН, m, (Сн >) 2 СН-); 1,5 (9H, s (СНз) C-);

1,4-1,8 (ЗН, тп, -CH >-СН-); 4, О (8H,m, СНг-СН, СО Ж Я вЂ” ;, 4,84-5,47

СН -CH2 (2Н, br, - CONH-, -NH-СН-СО-); 6,88,68 (ЗН, m, ароматические протоны).

Как описано в примере 7, из 13,3 г трет-бутил-(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамата и получают 9,76 г (100X) 1-L-лейцил-4-(2-пиримидинил)—

-пиперазина.

ИК-спектр (KBr): 2960-2940, 1630, 1590, 800 см

61 16

ЯМР (СЭС1 ), : 099 (6Н, m, (СН1) СН-), 1,4 (3H, m, -CH — ÑÍ вЂ” );

1,70 (2Н, m, НН4-); 3,92 (9Н, щ, сн,-сн, — СΠ— — —, NH-СН-СО-);

«сн -сн,г

6,75, 8,59 (3Н, тп, ароматические протоны).

Реакцию конденсации 3,52 r моноэтил-транс-эпоксисукцината и 6, 10 r

1-L-лейцил-4-(2-пиримидинил)-пиперазина проводят аналогично изложенному в примере 7, получают 8,50 г (9?, 17) этил-транс-3-((S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата.

Как описано в примере 7, из

8,00 г этил-транс-3-L(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата получают 7,60 г йатрий-транс-3- Y(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил7-оксиран=2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка, ИК-спектр (KBr): 1680-1600., 1580, 900 и 800 см-" .

Полученную натриевую соль (518мг) нейтрализуют добавлением эквивалентного количества 0,1 н. соляной кислоты, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Приготовленный экстрактный раствор су- шат над сульфатом магния и растворитель удаляют отгонкой. Получают

449 мг (927) соответствующей свободной кислоты в виде белых кристаллов о с температурой плавления 83,5-86 С (с разложением).

ИК-спектр (KBr) 1740, 1630, 1590, 900, 800 см

ЯМР (CDC1>) d 0,96 (6Н, ш, (СН ь) тсн-); 1,54 (ЗН mнсН СН-);13, &8

Сиг-СН, Ъ/ О

СНг СНг — СН С /

4,96 (1Н, m, -NHCHCO-); 6,46, 8, 10 (ЗН, m, ароматические протоны) ; 7,24 (1Н, тп, -NHCO-); 9,90 (1Н, br,-со н).

Масс-спектр (m/е): 391 (М+),347, 122, 86 (1007), Вычислено, 7: С 55,23; Н 6,44, И 17,89.

13181

Найдено, 7: С 55,01, Н 6,51,"

И 17,62.

Пример 9, При перемешивании и охлаждении льдом 100 мл этанольного раствора гидрата окиси калия по каплям добавили к 100 мл этанольного раствора 18,8 r диэтил-(?R,ÇR) -эпоксисукцината. Этот раствор перемешивают в течение ночи и охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом, а затем сушат под пониженным давлением с получением 16,0 г калий-моноэтил-(2R,ÇR)-эпоксисукцината (выход 817).

15 (с()в = -86,4 (С вЂ” 1, в ода) .

15, 0 r калий-моноэтил- (2R, ÇR)-эпоксисукцината растворяют в водном насыщенном растворе хлористого натрия (75 мл) при перемешивании и одновременном охлаждении льдом, после чего добавляют 7,6 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор подвергают экстракционной обработке 100 мл этилацетата, промывают

25 водным насыщЕнным раствором хлористого натрия и фильтруют через стеклянный фильтр с помещенным на его поверхность сульфатом магния, после чего выливают в реакционный сосуд, в который предварительно помещают

8,7 r N-оксисукцинимида. При перемешивании и охлаждении льдом при температуре не выше 15 С по каплям добавляют 60 мл этилацетатного раство- 35

I ра, 15,6 r N,N -дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После этого добавляют по каплям этилацетатный раствор 28,7 г 1-L-лейцил-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор далее вновь охлаждают льдом и осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната на.трия и водным насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, а затем под пониженным: давлением отго50 няют растворитель. Полученный желтый маслообразный вязкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявителя — хлороформ в смеси с метанолом в соотношении 50:1), Выделяют 29,6 r (75Z) этил-(2R, ÇR)—

-3-((S) -3-метил-1-(4-/2,3,4-триме61 I8 токсифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата в виде бесцветного маслообразного вещества. (4в = -51,9 (С вЂ” 1,0, этанол).

26,8 мл. 1 н..серной кислоты добавляют к 50 мл диэтилэфирного раствора 14,0 г этил-(2R, ÇR) -3-((8)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата и смесь перемешивают. После этого водный слой отделяют и перегоняют под пониженным давлением. Получают

15,0 r (987) этил (2R, ÇR)- ((S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-ил)-карбонилбутилкарбамоил,)-оксиран-2-карбоксилат полусульфата в виде бесцветных кристаллов.

ИК-спектр (KBr): 1745, 1645, 895 см-1

ЯИР (DMCO — с1а + D O):. 0,90 (6Н, тп, (СНз) СН-); 1,22 (ÇH, t, I=7H

-C0>СН CÍ Р; 1,3-1,75 (ÇH, m,-СН СН-), 2.6 Çуо (4H,m,— — СΠ— М 1Ч вЂ” 3 сн сн, сн,сн, СН СН

3,2-3,9 (17Н, m, -00-N,И-СН -, "2 С" 2 о с о осн, — СН СН— оси

4,07 (2Н, q, 1=7Н, -СО1СН -); 4,62 (1Н, тп, -ИНСНСО-); 6,62 (1H, 1, E=8H, ароматический протон); 6,92 (1H, d, I=8Hz, ароматический протон);

8,52 (1Нэ dç I=7Hz ИНСО-) ° (о )g = -42,0 (С вЂ” 1,0, 1 н. серная кислота).

При охлаждении льдом 55,6 мл

0,48 н. раствора гидрата окиси натрия Н этаноле добавляют к 100 мл этанольного раствора 14,0 г этил-(2R, 3R) -3- ((S)-3 †мет-1-(4-/2,3, 4-,триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-3-карбоксилата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, Этанол удаляют отгонкой под пониженным давлением и добавляют воду. Нерастворившийся оста.ток отфильтровывают, фильтрат концентрируют и сушат под пониженным

СН30 ОСН3 ,тп,—

20 оси, 4,70 (1H, m, -NHCH-CO-); 6,64 (1Н, — ароматический протон);

6,88 (1H, d, I=8Hz, ароматический протон); 8,08 (1H, d, -NHCO-).

2 мл ацетонового раствора 0,25 r дигидрата щавелевой кислоты добавляют в 6 мл ацетонового раствора 1,04 г 30 этил-(2R, ЗК)-3- f(S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)оксиран-2-карбоксилата, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 0,99 г (81%) оксалата этил-(2R, ÇR)-3- P(S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил|-оксиран-2-карбоксилата с тем40 пературой плавления 132-133 С (с разложением). (ol)+ = -37,6 (С вЂ” 0,99, вода) .

Вычислено, %: С 54,98; Н 6,76;

Н 6,87, 45

Сд Н „И О1г

Найдено, %: С 54,80; Н 6,87;

N 6,89.

Пример 10. При охлаждении льдом и перемешивании 35 мл этанольного раствора 1,82 г гидрата окиси калия по каплям добавляют к 35 мл этанольного раствора 6,09 г диэтил-(2S, 3S)-эпоксисукцината. Приготовленную смесь перемешивают в течение ночи и охлаждают, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодными этанолом и диэтиловым эфиром, а затем сушат, получают 4,55 r (71%) каl9 131816 давлением, получают 13,5 г (98%) натрий-(2R, ÇR)-3- (($)-3-метил-1— †(4-/2,3,4-триметоксифенил/-пиперазин-1-ил-карбонил}-бутилкарбамоил1оксиран-2-карбоксилата в виде светло-:1 желтого порошка.

ИК-спектр (KBr) 1620, 900 см-", ЯМР (DMCO — d ), сг :..:0,90 (6Н, тп, (СН s)гСН-); 1,30-1,70 (ÇH,m,-СН СН-), f0 сн, сн

2,35(4H, m; СО Н" Я- 3,00сн,сн сн сн,, 3 70 (8HpmgQQ, И Сн

2 сн,ен 3,7б (9Н

-CH СН .

1 20 лиевой соли моноэтил-(2$, ÇS) — эпоксисукцината. (,т ) p = +83,2 (С вЂ” 1, вода).

4,22 r калиевой соли моноэтил-(2$, ÇS)-эпоксисукцината растворяют в 21 мл водного насьгщенного раствора хлористого натрия при одновременном перемешивании и охлаждении льдом, после чего в раствор добавляют 2,14 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь подвергают экстракционной обработке 28 мл этилацетата, органический слой промывают водным насыщенным раствором хлористого натрия, фильтруют через стеклянный фильтр с помещенным на его поверхность сульфатом магния и помещают в реакционный сосуд, в который предварительно вводят 2,45 г N-оксисукцинимида. При охлаждении льдом и перемешивании по каплям добавляют 17мл этилацетатного раствора И,И -дициклогексилкарбодиимида, причем температура не должна превьппать 15 С, и затем о перемешивают при комнатной темпера.туре 2 ч. После этого по каплям добавляют 17 мл этилацетатного раствора 8,07 r 1-L-лейцил-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционный раствор вновь охлаждают льдом и выпавший осадок удаляют фильтрованием, Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, затем растворитель упаривают под пониженным давлением. Полученный желтый маслоподобный вязкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявления — смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Выделяют 7,40 г (67%) этил-(2$, ÇS)-f3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил 1-оксиран-2-карбоксилата °

ИК-спектр (KBr): 1755, 1685, 1630, 900 см .

ЯМР (DMCO — dg), сг : 0,90 (6Н, ш, (СНз) СН-); 0,08-1,80 (6Н, m,-СН :Н-, -СО СН СН j) . 2, 38 (4Н, ш, сн,сн» вЂ” (;QQ Я-)3,20-4,00 (17H)m, СН,CH, 21 I 318 Снгсвг

-СОИ Ю-СНг- О

СН2Снг — сH CH—

СН30 сНЗО

4,22 (2Н, q, I

l ОСНМ;

ОСНЗ . — ) 4, 24 (2Н, q, I=7Hg, ОСИ

-СО СН -); 4, 84 (1Н, ш, -NHCHCO-);

6,93 (1Н, d, I=9Hz, ароматический протон); 7,22 (1Н, d, I=9Hz, ароматический протон),: 8,84 (IH, d, 8Н, -NHCO-). Ъ (of) g = +47,3 (С вЂ” 1,0,вода) .

При охлаждении льдом 4,15 мл

0,47 н. раствора гидрата окиси натрия в этаноле добавляют к 7,5 мл этанольного раствора 1,04 г этил50

7: 5H -CO СН -); 4,84 (1Н, m, -HCHCO-); 6,78 (1Н, 1, =8Н Р> матический протон); 7,03 (1Н, d, I=8H, ароматический протон); 8,72 (1Н, d I=8Hz, -NHCH-). (о ) =. +48,2 (С - 1,0, этанол), 15

6,13 мл 1 н. серной кислоты добавляют к 11 мл диэтилэфирного ра створа 3,20 r этил-(2$, ÇS) — 3-(($)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- 20

-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата, смесь перемешивают. После этого водный слой отделяют и перегоняют под пониженным давлением, получают 3,32 r (95%) полусульфата этил25

-(2$, 3$)-3- f(S) 3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата в виде белого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1745, 1645, 895 см

ЯИР (DNCO — д + Э О), o : 0,88 (6Н, ш, (СН ) СН-), 1,24 (ÇH, I=7Hz, -СО СН z CH з); 1, 3-1, 75 (ЗН, 35 . m, -СН СН-), 2, 6-3,0 (4Н, m, СНгСНг

-СО٠— + );3,2-З,9 (17Н...

СН2 СНг щ сигСнг, — C0Ж -С - Π— СНг-СНг- — СН СН

161 22

-(2$, 3$)-3- Г($)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удаления этанола отгонкой под пониженным давлением добавляют воду и нерастворившийся" остаток отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении, получают 1,00 г (97%) натрий-(2S, ÇS)-3 †($) -3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1625, 895 см

ЯИР (DNCO — d <), 0: 0,86 (6Н, m, (СН ) СН-); 1,20-1,70 (ÇH,m,-СН СН-), СН,СНг

2, 34(бН,m; t0 )Я вЂ” ); 3, 00СНгСН2

3,60(8Н, СНгСНг ш — СОМ Ъ вЂ” СНГ1 снгснг 0

Сн) 3,70 — 3,95 (9Н, СЦ,О ОСН вЂ” ); 4,75 (1Н, m, ОСН

-NH5H-СО-); 6,72 (1Н, d, I=8Hz ароматический протон); 6,96 (1H, с1, I:=8Н, ароматический протон); 8,12 (1H, 1, -NHCO-). (с ) p = +29,3 (С вЂ” 0,99, вода).

2 мл ацетонового раствора 0,25 г дигидрата щавелевой кислоты добавляют к 6 мл ацетонового раствора этилвЂ(2$, ÇS)-3- (($) †3 †м-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата (1,04 г), выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат, получают 1,03 г (84%) оксалата этил-(2$, ÇS)-3-(($)-3-метил-1 †(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата с о температурой плавления 132,5-133,5 С (с разложением), (2)р — 15 = +46,2 (С вЂ” 1,01, вода).

Вычислено, %: С 54,98, Н 6,76;.

N 6,87. 13181

С Н,г.„N gO z

Найдено, 7.: С 54,87; H 6,69;

iN 6,76.

Пример 11. 6,5 r моноизобутилового эфира эпоксиянтарной кислоты 5 растворяют в 40 мл этилацетата, после чего в раствор добавляют 4,0 г N-оксисукцинимида. При одновременном перемешивании смеси и ее охлаждении льдом в нее по каплям добавляют 25 мл 10 этилацетатного раствора 7,5 r N,N —

:-дициклогексилкарбодиимида, причем чтобы температура не превышала 15 С., а затем смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Далее"по 15 каплям к смеси прибавляют 25 этилацетатного раствора 13, 1 r 1-L-лейцил-4-(2,3.,4-триметоксифенилметил)-пиперазина и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вновь охлаждают льдом и выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и водным насыщен25 ным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют под пониженным давлением, получают желтый маслоподобный вязкий продукт. Этот продукт подвергли очистке хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (ра,:створитель для проявления — смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50: 1). Получают 10,5 (557) изобутил-транс- f(S)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата в виде светложелтого маслообразного вещества.

ЯИР (CDC1 ), d : 0,84-1,04 (12Н, m, -СН х 4); 1,36-2,16 (4Н, ш, (СН )qСН-СН . (СН)2СН-СН -0-); 2,40сн,сн, 3,04-3,12 (10H m, — (Щ

35 СНо СН >

СИ СН 45

2,64 (4Н,ш, СО - 3,40сн,сн, СН2СН1

3,80 (8Н, m,-СО Ы Ж вЂ” СН - 5О сн,сн,"

55 сно

Я );3,88-4, 12 (11Н, m, 0(- HÇ

ОСН -Со,сн;);

61 24

5,04 (1Н, m, -NH-CH-CO-), 6,76 (1H, й, 1=9Н, ароматический протон):, 6 96 (1Й, m, -NHCO ); 7 12 (1Н, d, i=9Hz ароматический протон).

Как описано в примере 9, получают полусульфат в виде белого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1750, 1645, 900 см, Пример 12. Как описано в примере 9, из моноэтил-(2R, ÇR)-эпоксисукцината и 1-L-лейцил-4-(2-пиримидинил)-пиперазина получают этил-(2R, ÇR) — ((S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбо-, нил)-бутилкарбамоил1 -оксиран-2-карбоксилат. (c0 z> = -52 (С вЂ” 1,0, хлороформ).

Аналогично изложенному в примере

9 этил-(2R, ÇR) — 3-(($)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-пиримидинил/-пиперазин-1-ипкарбонил)-бутнлкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат подвергают гидролизу гидратом окиси натрия, в результате получают натрий-(2R,ЗК)-З-Q(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат °

ИК-спектр (KBr) 1680-1600, 1590, 900 см " .

ЯИР (DMCO — d ), d : О, 90 (6Н, ш, (СН g) СН-); 1,51 (ÇH, гп, -СН zCH-);

CH );4,83 (1Н, m, -ИНСЦСО-); 6,67 . О (1H, m, ароматический протон), 8,40 (ЗН, m ароматический протон,-NHCO-). (g) = -44 (С 1,0, вода).

Пример 13. Как описано в примере 9, из моноэтил-(2S, ÇS)-эпоксисукцината и 1-L-лейцил-4-(2-пиримидинил)-пиперазина получают этилвЂ(2S, 3S) -3- ((S) -3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил1-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат. (oL)р = +78 (С вЂ” 1,0, хлороформ).

Аналогично примеру 9 этил-(2$,3S)-3- (($) -3-метил-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилат подвергают гидролизу гидратом окиси натрия, в результате получают натрий-(2$,3$)-3- г($)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/25 13181

-пиперазин-1-илкарбонил) -бутилкарб амсил 1-оксиран-2-карбоксилат.

ИК-спектр (KBr) 1680-1600, 1580, 890 см .

ЯМР (DMCO - dg) I: 0,91 (6Н, m, (СН ) СН-); 1,51 (ЗН, m, -СН СН-); сн,сн, 3,05-4,06 (10Н, т,— СОК Я

СН СН 1Π— CH, CH — )4,86 (1Н, m, -NHCHCO-);

6,69 (1Н, ш, ароматический протон);

8,29 (1Н, д, Х=8Н, -УНСО-); 8,41 15 (2Н, m, ароматический протон), (3) = +38 (С - 1,0, вода).

Пример 14, 100 г N-(транс-2,3-эпокси-3-этоксикарбонилпропионил)-1-лейцина с данным И!<-спектра 20 (KBr): 1730, 1650, 900 см - и ЯМРспектра (СЭС1з): 0,98 (6Н, m, (C H CH-); 1,32 (3Н, t Х=7Н

СН СН 0-); 1,68 .(3H,m, -СН СН-);

3,42-3,83 (2Н, m, -СНСН); 4,26 (2Н, q, Х=7Н, СНЗ СН О -); 4,60 (1Н, m, -ИНСЦСО-); 6,74 (05Н, с1, Х=8Н

-NHCO-); 6,91 (0,5H, d, I=8H -УНСО-);

9,76 (1Н, s -COH-) растворяют в

15 мл этилацетата, добавляют в этот 30 раствор 0,421 г N-оксисукцинимида, l охлаждая полученный раствор, в него по каплям добавляют 5 мп этилацетатного раствора 0,754 г N,N -дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь далее пе- 35 . ремешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем ее вновь охлаждают и по каплям к ней прибавляют 4,5 мл этилацетатного раствора

0,974 r триметазидина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Затем эту смесь вновь охлаждают и нерастворившийся остаток отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия 45 и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель отгонкой в вакууме, в результате получают светложелтое маслоподобное вещество. Это вещество подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявления — смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Получают 1,7 г (89 ) этил- 55

-транс-3- P(S) -3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1—

-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран61 26

-2-карбоксилата. в виде бесцветного маслообразного вещества.

Пример 15. К 80 мп этилацетатного раствора 5,00 r этил-транс-3- j(S)-1-оксикарбонил-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата и

2,47 r N-оксибензотриазола при охлаждении льдом добавляют при перемеI шивании 3,77 r N,N -дициклогексилкарбодиимида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем реакционный раствор снова охлаждают льдом и прикалывают 20 мл этилацетатного раствора 3,00 г 1-(2-пиримидинил)-пиперазина, причем температуру внутри реактора поддерживают ниже 5 С. Полуо ченный раствор перемешинают при 0 С °

После завершения реакции осадок удаляют фильтрованием, Полученный фильтрат вначале промывают водным раствором карбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем промытый таким образом фильтрат сушат над безводным сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя, в результате чего получают неочищенный продукт. Полученное вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель — этилацетат). Получают

5,52 г (72 ) этил-транс-3- P(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-ил-карбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата, Определяют эффективность .соединений формулы I против экспериментального инфаркта миокарда; Самцам белых кроликов весом 2 кг сделали анестезию внутривенным введением

35 мг/кг пентобарбитала натрия. В стенке ящика для каждого жинотного были предусмотрены вырезы для искусственного дыхания. Передняя нисходящая артерия была перенязана на расстоянии приблизительно 7 мм ниж начального участка. По истечении

24 ч удаляли сердце и производили вырез миокарда между верхушкой сердца и перевязанным участком толщиной

2 мм подверженные инфаркту участки окрашивали посредством фосфорилазной реакции, планиметрическим путем рассчитывали некротический участок. Лекарственные вещестна вводили за 5 мин до перевязки (Т/2 мг/кг внутривенно), непрерывно после перевязки в тече28

Та.блиц а 1

Средняя смертность, +S.Å./

Степень ингибиКоличество случаев

Вводимые количества,(мг/кг внутри-" венно) Соединения ровання, 7

14.9 + 0.7

Контроль

24.8

11.2 + 0.5

20. 1

1,,9 + 0,6

200

20.1

11.0 + 0.8

200

10.5 + 0,9

29 ° 5

200

20.8

200

25,5

100

22. 1

200

200

25.5

Контроль

+ 1 ° 0

17.1

18.4

11.5 + 1.2

25,5

10.5 + 1.1

10

29. 1

10.0 + 1.0

11.3 + 1.2

40

19.9

30.5

9.8 + 0.9

200

24,1

10.7 + 0.9

200

23 ° 0

11.1 + 0.7

10.7 - 0.4

200

26.0

200

27 131816 ние 1 ч (Т/4 мг/кг/ч, постоянное прикапывание), по истечении 2 ч после перевязки (Т/8 мг/кг внутривенно) и по истечении 3 ч после перевязки (Т/7 мг/кг внутривенно). Каждое соединение вводили в,форме физиологического хлориднатриевого раствора.

В том случае, когда испытываемое вещество отличалось плохой растворимостью, его использовали в форме со ли. В организм животных контрольной группы вводили только физиологический хлориднатриевый раствор (выше буквой Т обозначено общее количество вводимого вещества).

Полученные результаты представлены в табл. 1.

11,8 + 0,9

11.1 + 0,6

11.6 + 0.7

11.1 + 0.8

1318161

Продолжение табл. 1

Э 4 5. I

14.6 + 1.0

Контроль

Пропранолол гидрохлорид

6,2

13.7 + 1.1

11.2 + 1.0

23.3

26.7

10.7 + 1.1

Верапамилгидрохлорид (растворен в физиологическом натрийхлоридном растворе) 11.0 + 1,3

В табл. 1 приведены соединения:

1 — натрий-транс-Э- ((Б)-1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил) -оксиран-2-кар боксилат; 30

2 — натрий-транс-3- f(S) -1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метнлбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат;

3 — натрий-транс-3- C(S)-(4-/4-мет-35 оксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат;

4 — натрий-транс-3-P(S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенил/-пипе- щ разин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)—

-оксиран-2-карбоксилат;

5 — натрий-транс-3- ((Б)-1-(4-этилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилат;

6 — натрий-транс-Э- $(S) †1 †(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилат;

7 — натрий-транс-((Б) †1 †(4-/2-пиридил/-пиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилат, 8 — натрий-транс-3- ((Б) - 3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилат;

9 — изобутил-транс-3- ((Б)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат полусульфат;

10 — полусульфат этил-транс-3- (S) 3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилат;

11 — полусульфат этил-(2R, 3R) †3— t(S)-3-метил-1-(4-/2,3,4 †.триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат;

12 — полусульфат этил-(2S ЗБ)-3— ((Б)-3-метил-1 †(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксипат;

13 — натрий-(2R, ÇR) -3-((Б)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилат;

14 — натрий-(2S, ÇS) -3- f(S) -3-метил †-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилаг;

15 — натрий-(2R, ÇR)-3- ((S}-3-метИл-1-(/2-пиримицинил/-пипераэин— 1-илкарбонил) -бутилкарбамоил -оксиJ ран-2-карбоксилат;

16 — натрий-(2Р, ÇR) -3-;(S} -3-метил-1 — (4-/2-пиримидинил/) -пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил —

-оксиран-2-карбоксилат, 32

31 1318161

Продолжение табл.2

Таблица 2 20

174

MLD более 1125

MLD более 1125

MLD более !125

MLD более 1125

MLD= 1000-1 1 2.5

MLD более 1125

MLD более 1125

440

374

345

NLD более 1125

MLD более 1125

MLD более 1125

14

15

Пропранололгидрохлорид

Смертность животных контрольной группы, в организм которых не вводили никакого лекарственного вещества,составляла приблизительно 14,1-14,97., тогда как смертность животных, в организм которых вводили предлагаемые лекарственные соединения составляла 9,8-11,97.

Таким образом предлагаемые лекарственные вещества снижают смертность 10 при инфаркте миокарда.

Для определения острой токсичности в качестве подопытных животных использовали самцов мьппей типа ddN весом 20-28 r. Лекарственные соедине- 15 ния вводили внутривенно в организм мышей через хвост;

Полученные результаты приведены в табл. 2, Верапамилгидрою хлорид (растворенный в физиологическом нат-. рийхлоридном растворе) 15

П р и м е ч а н и е. MLD — минимальная летальная доза.

Даже в тех экспериментах, когда лекарственные соединения I вводили в организм животных в дозировке до

1 r/Kã живого веса, в большинстве случаев не отмечали никаких изменений. Таким образом, эксперименты подтвердили, что предлагаемые соединения характеризуются низким уровнем токсичности.

Пример 16. Лекарственный препарат (таблетки).

Приготовили таблетки с пленочным покрытием, причем каждая из таблеток весом 220 мг характеризовалась следующим составом, мг:

Натрий-транс-3— t(S) -3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-.

-I-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилат 50

Лактоза 100

Кристаллическая целлюлоза 50

Стеарат магния 1

Оксипропилметилцеллюлоза 15

Оксипропилцеллюлоза 4

В состав таблеток с пленочным покрытием могут входить другие соединения формулы I.

Пример 17. Лекарственный препарат (гранулы).

Приготовили гранулы, каждый грамм которых содержит, мг:

Натрий-транс-3— ((Я)-1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил333

1318161

Составитель И.Корсакова

Редактор M.Öèòêèíà Техред Н.Глущенко Корректор Т.Колб

Заказ 2439/5? Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-оксиран-2-карбоксилат 200

Лактоза 500

Кукурузный крахмал 300

В состав гранул могут входить дру- гие соединения.

Пример 18. Лекарственный препарат (для инъекций).

А. Был приготовлен препарат в ампулах, который характеризовался )g следующим составом: натрий-транс-3- f(S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилат 100 мг; буферный раствор первич- 15 ного кислого фосфата калия (0,4 М раствор) 1 мп. 34

К укаэанной композиции добавляют стерилизованной дистиллированной воды в количестве, необходимом для доведения общего объема жидкости до 10 мл, Б. Был приготовлен препарат в ампулах, который содержал 20 мг этил-, -(2R, 3R)-3- ((Б)-3-метил-1-(4-/2,3,4-, -триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутнлкарбамонл) -оксиран-2-карбоксилата (полусульфат). К этой композиции добавляют стерилизованной дистиллированной воды в количестве, необходимом для доведения общего объема до 100 мл.

В состав препаратов для инъекций можно вводить другие соединения I.