Способ получения 5- @ 4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) бутил @ -тетразола

 

Изобретение касается замещенных тетразола, в частности получения

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (П) А3

С 07 D 257/04

В 3ФФ ф Ь pl(1 Е 4 g («

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3662253/23-04 (22) 02.11.83 (31) 439239 (32) 03.11.82 (33) US (46) 23, 10.88. Бюл. У 39 (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Бинстон Стэнли Иаршалл (US) и Джон Помфрет Вердж (СВ) (53) 547.796 ° 1.07(088.8) (56) Brian Neod et а1 Ihe disposition

of FPL 55712 acid (7- (3-4-acetyl-3-hydroxypropoxy)-4-охо-8-pronyl-4Н-benzopyran-2caboxylic aid)in ral

and dog. — I.Pharm. pharmacol, 1981, 198, р. 682-684.

ArunIanshana О. et al. Some guantitative uses of drug antagonists.

Brit. 3. Pharmacol 1959, 14, р. 4857.

ЕР i(- 28063, кл. С 07 С 65/32, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5- (4-(4-АЦЕТИЛ-3-ОКСИ-2-ПРОПИЛФЕНОКСИ) БУТИЛ

ТЕТРАЗОЛА (57) Изобретение касается замещенных тетразола, в частности получения

5-(4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутил тетразола (T3) в качестве антагониста лейкотриенов, вызывающих аллергические реакции, что может быть использовано в медицине. Цель— создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего нитрила с азидом щелочного металла в присутствии NE!4CI в среде инертного растворителя — N,N-диметилфорщциида при

4 температуре от 60 С до кипения с обратным холодильником. Новый ТЭ имеет т.пл. 135-115 С и брутто ф-лу

С Н q Б4 Оз и при концентрации

3 10 И обеспечивает 50Х-ную антагонистическую реакцию в течение

60 мин.

1433412

Изобретение относится к способу получения нового соединения 5-(4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутил). тетразола формулы

30 который может быть использован в едицине в качестве антагонисталейотриенов, вызывающие аллергические еакции.

Цель изобретения — разработка пособа получения антагонистов ейкотриенов, которые имеют более 20

ысокую активность по сравнению с, оединением, близким по структуре, Пример 1. 5-(4-(4-Ацетил-3окси-2-пропилфенокси)бутил) тетразол.

Раствор из 20,73 r (75 ммоль)

-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) ентаннитрила, 14,63 r (225 ммоль) эида натрия и 12,04 r (225 ммоль) хлорида аммония в 200 мл диметил1 о ормамида нагревают при 125 С в ечение 17 ч. После чего еще добавляют 9,75 г (150 ммоль) азида натрия и 8,02 r (150 ммоль) хлорида аммония и нагревание продолжают в течение еще 6 ч. 35

Реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии и выпаривают в вакууме с получением тягучего емного масла. Остаток обрабатывают азбавленной хлористоводородной кис- @) отой и экстрагируют этилацетатом. лой этилацетата высушивают над сульатом натрия и выпаривают в. вакууме

r. получением масла, которое кристаллизируется при охлаждении. 45

Кристаллы кипятят в этилацетате угля в течение 30 мин. Раствор отфильтровывают в горячем виде и фильтрат охлаждают с получением кристаллов оранжево-янтарного цвета. Кристаллы отфильтровывают, промывают зтилацетатом и получают 6,49 r о целевого продукта, т. пл, 113,5-115 С.

Элементный анализ.

Вычислено, %: С 60,36; H 6,97»

N 17,60; 015,08.

С»6 Н22 N403

Найдено, %: С 60,14; H 6,86;

11. 17»75; 015,12.

Пример 2. Лейкотриеновый антагонизм (ММРВ-A).

Самцов морских свинок массой

200-450 r убивают путем декапитации.

Удаляют часть конца подвздошной кишки, просвет прочищают и ткань разделяют на сегменты размером 2,5 см.

Сегменты подвздошной кишки помещают в бикарбонатный раствор следующего состава, ммоль/л: КС1 4,6; СаС12 2Н20

1,2; КН2РО 1,2; Мр$04.7Н20 1,2;

NaC1 118»2; NaHCO> 24,8; декстроза 10»»0.

Кроме того буферный раствор содержит 1 10 М атропина, чтобы подавить спонтанную активность подвздошной кишки. Указанную жидкость, которая имеет температуру 37 С, помещают в ванну и через нее пропускают воздушную смесь, состоящую из 95% кислорода и 5% GPz.

В исследованиях с сырьем МРВ-A

-6 используют 1 .10 М пиридилэтиламин» чтобы ослабить действие присутствующего гистамина наряду с действием биологически .активных лейкотриенов.

Изометрические измерения проводят на преобразователе силового перемещения

Gross и записывают изменение силового воздействия.

К тканям прикладывают пассивную силу в 0,5 r.

После соответствующего периода уравновешивания получают единые субмаксимальные контрольные реакции как на МРВ-А, так и íà LTD< (лейкотриены).

После пятиминутной выдержки подвздошной кишки действия экспериментального лекарства в ванну, где находятся сегменты ткани подвздошной кишки, добавляют контрольные концентрации МРВ-А или LTD<.

Реакцию подвздошной кишки на МРВ-А или LTD4 в присутствии лекарства сравнивают с реакцией ее без лекарства. Для некоторых лекарств этой серии проводят детальный анализ на ЬТЛ4 антагонизм.

Получают кумулятивные кривые: концентрация — эффект на LTD4 в подвздошной кишке и трахее морских свинок.

После чего проводят инкубацию 30 мин с различными концентрациями экспериментального лекарства. Кривую кон-, центрация — эффект на I TD4 затем повторно получают в присутствии антагониста. На одном сегменте ткани з 14334 используют только одну концентрацию антагониста.

Расчитывают величину

12

Д

Полученный 5- Р4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)бутил тетразол от"I носится к группе малотоксичных соединений.

Антагонист

Отношение доз — 1 формула и э о б р е т е н и я

Е1) о (в присутствии антагониста) ED (в отсутствии антагониста) О Н

II 1

СН С вЂ” ), -О-СН вЂ” (

I !

НО С Н7

Н N М нГ

Н концентрация антаго- 15 ниста, требуемая для того, чтобы вызвать 50Х-ную максимальную реакцию, После чего определяют log К =рА . 20

Для предлагаемого соединения процентное подавление LTD, вызвавшее сокращение подвздошной кишки, следующее: при концентрации его 3 х10 М

100; 1x10 M 89; рА = 7,2, срок 25 его действия в сыворотке морских свинок 60 мин, в то время как для известного антагониста — 7- (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)-2-оксипропокси)-4-оксо-8-пропил-4Н-бенэопиран- 30

-2-карбоновая кислота — срок действия составляет О,б мин.

Активность (pA ) известного антагониста — 5-13-(4-ацетил-3-окси)фенил)-1Н-тетразола — равна 7,1. о т л и ч а ю щ н и с я тем, что соединение формулы

О

I нз с-Я-о — сн,— (сн,),-сн,-см

СзН у подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла и хлоридом аммония в среде инертного высококипящего растворителя, такого, как М,N-диметилформамид, при температуре от 60 С до температуры кипения с обратным холодильником

Составитель М. Меркулова

Техред П.Олийнык Корректор М. Васильева

Редактор О. Головач

Заказ 5471/59 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где числитель — концентрация антагониста для 50Х-ной реакции; знаменатель — отношение =

Способ получения 5-(4-(4-ацетил10 -3-окси-2-пропилфенокси)бутил)тетраэола формулы