Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их солей с галогенводородной кислотой

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,5-бензотиазепина формулы Н (CH2)m-R3(i) WlJ-CH-COORi тл, CH2-COOR2 где R и R независимо друг от друга- Н или низший алкил, m 2-6, P-j 4-тетрагидропиранил, 4-тетрагидротиапиранил, 4-пиперидил, незамёщенньй или замещенный по атому азота ациль ной или бензильной группой, или их солей с галогенводородной кислотой, которые могут использоваться в медицине . Цель - выявление новых соединений указанного класса, обладающих способностью ингибировать действие фермента. Получение ведут из 3-ами- НО-4-ОКСО-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- -бензотиазепин-5-уксусной кислоты или ее алкилового сложного зфира и соединения формулы R, - 0-СО-СО-(СН j) -R, где R,, R и m - указано выше, в восстановительных условиях с последующим в случае, когда в соединении формулы (I) RI - низший алкил и/ил и R - низший алкил, гидролизом его для получения соединения формулы (I), где. R, и/или R - И, или. в случае, когда в соединении форьгулы (I) группа R3 1-ацил-4-пиперидил, сольволизом последнего дЛя получения соединения формулы (I), где группа R 4-пиперидил, или в случае, когда в соединении формулы (I) Rj 4-пиперидил , взаимодействием его с соедйнением формулы R4 Hal, где Кч ацил, Hal - галоген, для получения соединения формулы (I), где R 1-ацил-4-пиперидил, или в случае, когда в соединении формулы (I) Р-з 4-пиперидил, взаимодействием последнего с бензальдегидом в восстановительных усло1виях для получения соединения формулы (I), где Rj - 1-бензил-4-пиперидил,, и полученное соединение формулы (I) выделяют в свободном виде или в виде его соли с галогенводородной кислотой. 6 табл. I (У) «й 2 ts9 сл to см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 4027348/23-04 (62) 3867760/23-04 (22) 24.04.86 (23) 27.02.85 (31) РСТ/ЛР 84/00172 (32) 06. 04.84 (33) МС (46) 23.01р89. Бюл. Р 3 (7i) Такеда Кемикал Индастриз ЛТД (л) (?2) Хиросада Сугихара, Кохэн Нисикава и Катсуми Ито (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Европейский патент Р 72352, кл. С 07 D 223/16, опублик. 1983.

Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, М.: Мир, 1973, с. 483486. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,5-БЕНЗОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С

ГАЛОГЕНВОДОРОДНОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,5-бензотиазепина формулы н (сн,)рр,— в,<ц

S l 1

1 К вЂ” СН вЂ” СООБЩА

М

Сн - Соотг, где R< и Rz независимо друг от друга—

Н или низший алкил, m = 2-6, R3—

4-тетрагидропиранил, 4-тетрагидротиапиранил, 4-пиперидил, неэамещенный или замещенный по атому азота ациль

„Я0 „„1454252 А 3. (50 4 С 07 D 41?/12 //A 61. K 31/55, //(С 07 D 417/12, 281:10, 309:02, 335 02 211 00) ной или бензильной группой, или их солей с галогенводородной кислотой, которые могут использоваться в медицине ° Цель — выявление новых соединений указанного класса, обладающих способностью ингибировать действие фермента. Получение ведут из 3-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5. -бенэотиазепин-5-уксусной кислоты или ее алкилового сложного эфира и соединения формулы Р, — Π— СО-СО-(СН ) „;

-R>, где К„R3 и m — указано выше, в восстановительных условиях с последующим в случае, когда в соединении формулы (I) R, — низший алкил и/или

R q — низший алкил, гидролизом его для 3 получения соединения формулы (I), где- R и/или К; — Н, или в случае, когда в соединении Формулы (1) груп- С па К вЂ” 1-ацил-4-пиперидил, сольволизом последнего для получения соеди- Я кения формулы (1), где группа К 34-пиперидил, или в случае, когда в соединении формулы (I) R — 4-пиперидил, взаимодействием его с соеди- Я нением формулы К вЂ” Hal где R — ацил, На1 — галоген, для получения 3Я соединения формулы (1), где R 3 — Ql

1-ацил-4-пиперидил, или в случае, фф когда в соединении формулы (I) К 3—

4-пиперидил, взаимодействием последнего с бензальдегидом в восстановительных условиях для получения сое- ф динения формулы (I), где Rg — 1-бензил-4-пиперидил,, и полученное соединение формулы (I) выделяют в свободном виде или в виде его соли с галогенводородной кислотой. 6 табл.

1454252

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения новых производных

l,5-бензотиазепина или их солей с галогенводородной кислотой, обладающих способностью ингибировать действие фермента, нревращающего ангистензин, и фермент (кининазу), разлагающего 10 брадикинин, у животных, з частности у млекопитающих, и может применяться в медицине, например, для диагности" ки,предупреждения ил:ечения гипертонии и вызываемых гипертонией нарушений 15 кровеносной системы, таких как Кардиопатия или церебральная аноплексия.

Цель изобретения — получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих новым видом активности для 20 данного ряда соединений.

Пример 1. В 50 мл этанола растворяют 2 r трет-бутил-3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата„ к раствору прибавляют 0,43 r уксусной кислоты, 4,5 г этил-4-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-окссбутирата и 10 г молекулярного сита ЗА. Смесь переме-! шивают при комнатной: температуре в 30 течение 1 ч и в смесь по каплям при комнатной температуре и перемешивании в течение 7,5 ч прибавляют раствор

0,4 г натрийцианоборгидрида в 30 мл этанола. Затем к смеси в течение 3 ч по каплям дополнительно прибавляют раствор 0 5 r натрийцианоборгидрида в 20 мл этанола. Реакционный раствор оставлкют стоять в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении 40 н к остатку прибавляют 300 мл воды и 300 мл .этилацетата, после чего производят встряхивание. Нерастворимые соединения отфильтровывают, этилацетатный слой сушат над безводным суль-45 фатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку прибавляют раствор 1 г щавелевой кислоты в 50 мл диэтилового эфира и диэтиловый эфир (50 ип). Прибавляют петро- 50 лейный эфир (200 мл), затем тщательно встряхивают и смесь оставляют отстаиваться. Супернатант декантируют и к осадку снова прибавляют 100 мл пет ролейного эфира и встряхивают. Слой петролейного эфира удаляют декантированием, к осадку прибавляют 50 мл воды и 200 мл этилацетата и затем к смеси для достижения нейтрализации прибавляют избыток бикарбоната натрия. Слой этилацетата промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и получают маслянистое соединение. Этот продукт разделяют и очищают с помощью колоночной хромато,графии на силикагеле (гексан:этил1 ацетат от 2:1 до 4:3) и получают первую .фракцию, представляющую собой

0,6 г трет-бутил-3(R)-(3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилпропил брамино-4-оксо-2,3,4, 5 -тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата в виде бесцветного маслянистого соединения.

ИК (чистын) 4 р см . 3320 (NH), f740, 1700, 1680 (С=О).

Nacc-спектр (m/е): 639 (If ).

Из следующей фракции получают

1,3 r трет-бутил-3(R)-(3-(1-бенэилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(Б)- этоксикарбонил)амино-4-оксо-2,3,4,5- тетрагидро-1„5-бензотиазепин-5-ацетата в виде бесцветного маслянистого соединения.

ИК, (чистый) м„„,, см : 3320 (ЯН)„. 1740, 1700, 1690, 1670 (С=О).

Масс-спектр (m/е): 639 (М ).

Hp и м е р ы 2 и 3, Сложные e -кетоэфиры вводят в реакцию с трет-бутил-3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетатом аналогично примеру 1, получают в виде маслянистых соединений соединения, указанные в табл. 1 °

Пример 4. В 20 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этилацетате растворяют 0 3 r трет-бутил-3(R) — (3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(Б)-этоксикарбонилпропил 1амино- 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-i,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 1, раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору прибавляют 200 мп петролейного эфира, в результате чего выпадает в осадок хлористоводородная соль 3(R)- (3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(S) — этоксикарбонилпропил)амино"

-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5 бен" зотиазепин-5-уксусной кислоты. Супернатантную жидкость декантируют, посз !

4542 ле сушки получают 0,22 r бесцветного порошка.

Вычислено, Е: С 56,46, Н 6,32;

N 6,58 °

С 3У Н 371!3 - 7 Б НС1- П 7(Найдено, 7,: С 56 29; Н 6,31;

N 6,57.

РЗв — 90 (с = 0,6, в метаноле).

Пример ы 5-8. Бензотиааепиновые производные, полученные в примерах 2 и 3, обрабатывают хлористым водородом аналогично примеру 4, получают соединения, указанные в табл. 2. !

Пример 9. В 2 мл уксусной кислоты растворяют 0,6 r трет-бутил-3-(R)-(3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1 (R)-этоксикарбонилпропил брамино-4-оксо-2„3,4,5-тетрагид- 0 ро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 1, к раствору прибавляют 2 мл 307-ного раствора -бромистого водорода в этилацетате и затем оставляют смесь стоять при ком- 25 натной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору прибавляют

150 мп диэтилового эфира и смесь оставляют отстаиваться. После этого супернатант декантируют, осадок про- 30 мывают диэтиловым эфиром, сушат и получают 0,5 г дигидробромида 3(Б)- (1. (R)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 5-бензотиазепин-5-уксусной .кисе 35 лоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Х: С 41,98; Н 5,60;

N 6,68.

С 228 3, N305 S 2HBr Н20

Найдено, /: С 41,43; Н 5,39;

Ы 6;30. Го 3 — 106,(с = 0,6, в метаноле), Пример 10. Аналогично примеру 9 0,4 r трет-бутил-3(R)-(3-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(S)-этоксикарбонилпропил1амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ацетата, полученного в примере 1, обрабатывают бромистым водородом.и получают 0,35 г дигидробромида 3(К)-(1(S)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. ,Вычислено, Е: С 40,81; Н 5,76;

N 6,49.

С22Н3„Г!3038 2HBr. Н20

Найдено, %: С 40,47; Н 5,32 .N 6,28.

52

Г 7в — 86 (с = О, 6, в метаноле) .

Пример11.В4мл01н.водного раствора гидроокиси натрия растворяют 0,15 г дигидробромида ЗЯ)-f1(S)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил)амино-4 оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученной в примере 10 и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор слабо подкисляют с помощью 1 мл уксусной кислоты и очищают колоночной хроматографией (метанол:вода = 1:1).

Элюат концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофильно высушивают и получают 0,06 г 3(R)-С1(Б)

-карбокси-3(4-пиперидил)пропил)амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в ниде бесцветного порошка.

Вычислено, 7.: С 54,65 Н 6,65;

N 9,56, С2оН 2 И303$ H20

Найдено, /: С 54 05; Н 6, 17;

N 9,21.

Масс-спектр (m/е): 422 (N1- ), при добавлении К1: 460 (И+К)+. ()!- 128 (с =О,), в смеси метанол — вода).

Пример ы 12 и 13. Бензотиазеи .-новые производные, полученные в примерах 6 и 8, подвергают гидролизу с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натрия аналогично примеру 11 после чего очищают колоночной хроматографией и получают соединения, указанные в табл. 3, в виде бесцветного порошка.

Пример 14. В 10 мл этанола растворяют 0,25 г дигидробромида

3(R)-(1(Б)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил )амико-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- 1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученного в примере 10, и к раствору прибавляют 67 мг ацетата натрия и. 52 мг бензальдегида.

В смесь по каплям в течение 30 мин прибавляют раствор 31 мг натрийцианоборгидрида в 10 мл этанола. Этанол выпаривают при пониженном давлении и к остатку прибавляют 50 мл воды.

Смесь слегка подкисляют с помощью уксусной кислоты и три раза экстрагируют с помощью 50 мл хлористого метилена. Экстракт промывают небольшим количеством воды и концентрируют при пониженном давлеt

14 нии. Результирующее маслянистое соединение растворяют в 1 мл хлористого метилена и к раствору прибавляют

0,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода в уксусной кислоте, Выпавший в осадок бесцветный порошок промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают

157 мг дигидрохлорида 3(R)-t 3-(1-бензил-4-пиперидил)-1(Б)-этоксикарбонилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетра" гидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты.

Вычислено, %: С 55,23; Н 6,55, N 6,66, С Н „ 1 0qS .2НС: Н О

Найдено, %: С 54„92, Н 6,74;

И 6,14.

Г" 3 — 76 (С = 0,4, в метаноле) „

Пример 15. В 5 мл этилацетата растворяют 0 1:.- дигидробромида

3(R)-(1(S)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-ук-" сусной кислоты, полученного в примере 10, и к раствору прибавляют 66,2 г триэтиламина. К смеси по каплям в течение 2 мин при охлаждении на ледяной бане и перемешивании прибавляют раствор 23 мг бензоилхлорида в 2 мл этилацетата. Реакционный раствор перемешивают:при комнатной температуре в течение 50 мин, прибавляют 20 мл петролейного эфира и затем 6 раз проводят экстрагирование с помощью 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой слегка подкисляют хлористоводородной кислотой и три раза экстрагируют с помощью

30 мл хлористого метилена. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Результирующее маслянистое соединение растворяют в 1 мл этилацетата и к раствору прибавляют 0,3 мл

5 н. раствора хлористого водорода в этилацетате, после чего проводят разбавление диэтиловым эфиром. Выпавший осадок промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают 28 мг хлористоводородной соли 3(R)-3-(1-бензоил-4-пиперидил(-1(S)-этоксикарбонил)пропил )амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро- I,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, %: С 57,27; Н 6,30;

91

С 1 Н g gN p0 Б. НС1 .Н 0

54252

Найдено, %: С 56,98, H 5,99;

N 7,01.

Пример 16, Аналогично примеру 15 О, 12 r дигидробромида 3(R)-t 1(S)-этоксикарбонил-3-(4-пиперидил)пропил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, полученного в примере-10, вводят в реакцию с ацетилхлоридом и получают 77 мг хлористоводороднвй соли 3(R)-(3-(1-ацетил-4-пиперидил)15

50 — 1(S)-этоксикарбонилпропил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиааепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка, (32ð — 97 (С = 0,8, в метаноле).

Пример 17. Б 30 мл этилового спирта растворяют 2, i г трет- бутилового эфира 3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин- 5-уксуснои кислоты, 0,4 г уксуснои кислоты, 2 5 r этилового эфира 5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-оксовалериановой кислоты и 10 г молекулярного сита ЗА добавляют к этому раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, и к смеси при перемешивании по каплям в течение 3 ч добавляют раствор

0,4 г цианоборгидрида натрия в 50 мп этилового спирта. Реакционный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 300 мл воды и 300 мл этилацетата, после этого встряхивают. Нерастворенное вещество удаляют посредством фильтрации, и этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл этилацетата и 2 г щавелевой кислоты, смесь тщатепьно встряхивают и мешают с 300 мп петролейного эфира, после чего оставляют смесь выдерживаться.

Часть раствора удаляют посредством декантации, к оставшемуся осадку добавляют 100 мл воды и 200 мл этилацетата, после чего добавляют избыток гидрокарбоната натрия для осуществления нейтрализации. Этилацетатный слой высушивают над безводнь|м сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая маслянистыи материал. Этот продукт выделяют и очищают хроматографически на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат

2."1) получая из первой фракции

7 1454

0,4 г трет-бутилового эфира 3(К7- 4-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилбутил брамино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазе- > пин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом виде),,)„ см : 3310 (NH), 1730, 1680 (С = О) °

Масс-спектр (m/е): 653 (М ) ° 1p

Из следующей фракции получают

0,8 г трет-бутилового эфира 3(R)-(4-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(S)-этоксикарбонилбутил аминд-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазе- 15 пни 5-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом виде),7 см : 3320 (NH), 1730, 1690 (С=О).

Масс-спектр (m/å): 653 (М ). Zp

Пример 18. В 2 мп уксусной кислоты растворяют 0,4 г трет-бутиловоге эфира 3(R)-(4-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилбутил)амина-2,3,4,5-тетрагид- 25 ро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют

2 мл 307-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего смесь выдерживают при комнатной 30 температуре в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добавляют 50 мп диэтилового эфира, дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют, осадок промывают диэтиловым эфиром и высушивают, получая 0,4 г дигидробромида 3(R)-(1(R)-этоксикарбонил-4-(4-пиперидил)бутил7амино-4-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцвет- 40 ного порошка.

Вычислено, Ж: С 41,76; Н 5,94, N 6,35, С ьНзъ И О Я 2HRr 2НтО

Найдено, 7: С 42,07; Н 6,16; 45

N 6,09.

Щв 111 (в метаноле).

Масс-спектр (m/е): 463 (М ).

Пример 19. В 2 мл уксусной кислоты растворяют 0,8 г трет-бутило- gp вого эфира 3(R)-j4-(1- бензилоксикарбонил-4-.пиперидил)-1(S)-этоксикарбонилбутил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют

3 мл 307-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реак252

8 ционноспособный раствор добавляют

50 мл диэтилового эфира, дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют, осадок промывают диэтиловым эфиром и высушивают, получая

0,75 r дигидробромида 3(R)-Г1(Я)

-этоксикарбонил-4-(4-пиперидил)бутил)амино-4-оксо-. 7,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, 7: С 42,34; Н 5,87

N 6,44.

C<>H >N>0

Найдено, Е: С 42,35; Н 6,08;

N 6, f2. (gg,1- 89 (в метаноле).

Масс-спектр (m/å): 463 (М ).

Пример 20; В 12 мп 1 н. водного раствора гидроксида натрия растворяют 0,5 г дигидробромида 3(R)-(1(Б)-этоксикарбонил-4-(4-пи рридил)бутил)амина-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-.1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты; раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Этот раствор нейтрализуют 2 мп уксусной кислоты и очищают методом гельхроматографии МС1-гель (СНР 20Р от

150 до 300 мкм) на колонке (элюент вода:метанол = 2:1). Элюент конпентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют, получая 0,3 г

3(R)-(1(S)-карбокси-4-(4-пиперидил)— бутил)амино-4-оксо-2.3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

Вычислено, 7: С 53 49; Н 7 05;

N 8,91 °

С, Н N )0 gS . 2Н 10

Найдено, Ж: С 53, 77; Н 7, 1 l i

N 8,96.

43в- 117 (в смеси метанол— вода) .

Масс-спектр вторичных ионов (m/е):

436 (МН+) .

Пример 21. В 30 мл этилового спирта растворяют 3 г трет-бутилового эфира 3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиаэепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют 0 58 r уксусной кислоты, 4,4 г этилового эфира 6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-2-оксогексановой кислоты и 10 г молекулярного сита ЗА. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и в эту смесь при комнатной температуре по каплям, в течение 3 ч при переме2

10 зотиазепин-5-уксусной кислоты в вице бесцветного порошка.

Вычислено, 7: С 43,85, Н 4,98;

N 6,39.

С Н,, N>0

Найдено, %: С 43,95; Н 6,2".;

N 6,47.

Г 3у - 108 {в метаноле), Масс-спектр (и/е). "477 (М ).

Пример 23. В 1 мл уксусной кислоты растворяют 0,75 г трет-бутиового эфира 3(R)- (1-(1-бекзилоксиарбонил-4-пиперидил)-1(S)-этокси карбонилпентил)амино-4-оксо-2,3,4,5 -тетрагидро-1,5-бензотриазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют 2 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего оставляют смесь выдерживаться при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционный раствор добавляют диэтиловый эфир (200 мл), дают смеси отстояться ° Жидкость над осадком декантируют, осадок промывают диэтиловым эфиром и высушивают, получая О,б r дигидробромида 3(R)

- 1(S)-этоксикарбонил-5-(4-пиперидил)пентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. (/) — 89 (в метаноле).

Масс-спектр (m/å): 477 (М ).

Пример 24. В 10 мп 1 н, водного раствора гидроксида натрия растворяют 0,45 r дигидробромида 3(R)-t.1(S)-этоксикарбонил-5-(4- иперидил)-пентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и этот раствор оставляют выдерживаться при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор нейтрализуют 2 мл уксусной кислоты и очищают на колонке методом гель-хроматографии МС1 (вода:метанол =

= 2: 1) . Элюент концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофилизуют, получая 0,3 г ЗЯ)-(1(S)-карбокси-5-(4-пиперидил)пентил)амино-4-оксо-2,3,4,5=тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка, Вычислено, 7: С 54,42; Н 7,27;

N 8,66.

31 3 5

Найдено, 7: С 53,84; Н 7,38;

N 8,61. (e Зт -131 (в смеси метанол — вода.).

145425 шив ании добавляют р ас тв о р О, 61 r цианоборгидрида натрия в 50 мл этилового спирта.

Реакционную смесь выдерживают при

5 комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют IOO мл воды и 200 мл этилацетата, после че-. го смесь .тщательно встряхивают. Нерастворимое веществ.о удаляют фильтра-. с цией, этилацетатный слой промывают

10%-ным раствором фосфорной кислоты в воде, затем 0,1 н. водным раствором гидроксида натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток стделяют и очищают храматографически на колонке с силикагелем (элюент гексан:этилацетат = 20

= 2: 1), получая из первой фракции

0„45 r трет-бутилового эфира 3(R)-(5-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R)-этоксикарбонилпентил)амино-4-оксо-2,3,4»5-тетрагидро-i,5-бен- 2б зотиазенин-5-уксусной кислоты в виде

4 бесцветного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом вице), 7 „„ см . 3330 (5fH) 1740, 1700 (С0) °

Масс-спектр (ш/е): 667 (М ).

Из следующей фракции получают

0,8 г трет-бутилового эфира 3(R)-р-(1-беизилоксикарбонил-4-пиперидил)-.

-1(Б)-этоксикарбонилпентил)амино-4-оксо-2 3 4 5-тетрагидро-1, 5-бенФ 9 Э ° Ф

35 зотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом виде), см : 3320 (NH) 1740, 1690 (С--О) °

Mace-спектр (ш/e): 667 (М ). 40

Пример. 22. В 1 мл уксусной кислоты растворяют 0,45 г трет-бутилового эфира 3(R)-|.5-(1-бензилоксикарбонил-4-ниперидип)-1(R)"этоксикарбонилпентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- 45 рагидро-1,5-бензотиазепин-4-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют

1 мл 307-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего оставляют эту смесь выдерживаться в течение 1 5 ч при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляют 200 мл диэтилового эфира, дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют, осадок промывают ди- 5 этиловым эфиром и сушат, получая

0,3 г дигидробромида 3(К)-t.1(R)-этоксикарбонил-5-(4-пиперидил)пентил1амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бен252 2 нилгексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют

2 мл 307-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего оставляют смесь выдерживаться при комнатной температуре в течение 1 ч.

К реакционному раствору добавляют

200 мл диэтилового эфира, дают смеси отстояться. Жидкость над осадком декантируют, осадок растворяют в 20 млг

1н. водного раствора гидроксида натрия, после чего дают раствору отстояться при комнатной температуре в течение 30 мин. Этот раствор нейтрализуют, добавляя в него 2 мп уксусной кислоты, и очищают на колонке методом

МС1 гель-хроматографии (вода: метанол = 1:2). Элюент концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофилизируют, получая ° 0,23 г 3(Е)-Г1(Р)

-карбокси.-6-(4-пиперидил)гексил1амино-4-оксо-2 3 4 5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в .виде бесцветного порошка. ((,- 144 (в воде).

Пример 27. В 1 мл уксусной кислоты растворяют 0,9 r трет-бутилового эфира 3(R)-(6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(Я)-этоксикарбонилгексил!амина-4-оксо -2,3,4,5,-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, к этому раствору добавляют

2 мл 30X"ного раствора бромистого во, дорода в уксусной кислоте, после чего выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1,5ч.

В реакционный раствор добавляют 200 мл диэтилового эфира и дают отстояться.

Жидкость над осадком декантируют, осадок растворяют в 20 мл 1 н. водного. раствора гидроксида натрия, после чего оставляют раствор выперживаться при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор нейтрализуют, добавляя в него 3 мп уксусной кислоты, и очищают методом NC1 гель-хроматографии (вода — метанол 1:2). Элюент концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофилизируют, получая

0,43 г 3(R)»(t(Я)-карбокси-6-(4-пиперидил)гексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-t,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка. (,() — 121 .(в воде).

Касс-спектр вторичных ионов (m/е):

464 (MH ).

1454

Масс-спектр вторичных ионов (m/е):

450 (MH ) °

Пример 25. В 30 мл этилового спирта растворяют 2,5 г трет-бутилового эфира 3(R)-амино-4- оксо-2,3,4, 5-тетрагидро-1,5. †.бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют 0,5 г уксусной кислоты, 3,2 г этилового эфира 7-(1-бензилок- 10 сикарбонил-4-пиперидил)-2-оксогептановой кислоты и 1О г молекулярного сита 3А. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение tO,èèí, и к этой смеси при комнатной температуре, при перемешивании в течение

3 ч по каплям добавляют раствор

0,51 г цианоборгидрида натрия в 50 мл этилового спирта, Реакционный раствор оставляют вы- 20 держиваться при комнатной температу:ре в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл воды и 200 мл этилацетата, после чего смесь тщательно

2S встряхивают. Нерастворенное вещество удаляют посредством фильтрации, а этилацетатный слой последовательно промывают О, 1 н. соляной кислотой, О, 1 н. водным раствором гидроксида 30 натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Отделяют осадок и очищают его хроматографически на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат-= 2 .1), получая из первой фракции 0,5 г трет-бутилового эфира 3(К)-(6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(К)-этоксикарбонилгексил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- 40 рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного маслянистого ..материала.

ИК-спектр (в чистом виде), 1„,ц, ° см : 3320 (NH), 1730, 1680 (C=o) ° 45

Масс-спектр (m/å): 681 (Y ) .

Из последующей фракции получают

0,9 г трет-бутилового эфира 3(К)"6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(S)-бензотиазепин-5-уксусной кис- 50 лоты в виде бесцвеч"ного маслянистого материала.

ИК-спектр (в чистом виде);.д„ „, см Ф 3330 (NH), 1730 1690 (C=0)

Масс-спектр (m/е): 681 (М+) .

Пример 26. В 1 мп уксусной кислоты растворяют 0,5 г трет-бутилового эфира 3(R)-!.6-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1(R),. †ýòîêñèêàðáî14542

Пример 28, В 30 мл этилового спирта растворяют 2 r трет-бутилового эфира 3(R)-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, к этому раствору добавляют

0,47 r уксусной кислоты, 3 г этилово1 о эфира 8-(1-бензилоксикарбонил-4пиперидил)-2-оксооктановой кислоты 10 r молекулярного сита ЗА. Смесь >О еремешивают при комнатной температуе в течение 10 мин и добавляют к ней ри перемешивании и комнатной темпеатуре в течение 3 ч раствор 0,45 г аноборгидрида натрия в 40 мл этиового спирта.

Реакционный раствор оставляют выерживаться при комнатной температуе в течение ночи и затем концентриуют при пониженном давлении, к ос- 2О атку добавляют 100 мл води и 200 мл тилацетата, после чего смесь встряивают. Нерастворившееся вещество даляют посредством фильтрации, а зтилацетатный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния концентрируют при пониженном давлении. Остаток выделяют и очищают

Краматографически на колонке с силиКагелем (гексан:этилацетат = от 3:1 ЗО до 2:1), получая 0,3 г трет-бутило вого эфира 3(R)-«7-(1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил}-1(S).-этоксйкарбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетраГидро-1,5-бензотиазепнна-5-уксусной

Кислоты в виде бесцветного материала.

ИК-спектр (в чистом виде), „„», см о: 3320 (NH), 1730„ 1690 (С=О).

Масс-спектр (m/е): 695 (М ) °

Пример 29. В I,5 мл уксусной 4О кислоты растворяют 0,3 r трет-бутилового эфира 3(R)-{7-(1-бензилоксикарбонил-4-пйперидил)-1(S)-этоксикарбонилгептил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тет- рагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты и к этому раствору добавляют

1 мл 30%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, после чего оставляют смесь выдерживаться при комнатной температуре в течение

0,5 ч. В реакционный раствор добавляют 80 мп диэтилового эфира, затем дают раствору отстояться. Жидкость над осадком декантирунт, осадок раст. воряют в 10 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия, после чего выдерживают раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор нейтрализуют 2 мл уксусной кислоты и

52 14 очищают хроматографически на колонке

ХАД-2 (вода:метнловый спирт = 1: 1).

Элюент концентрируют при пониженном давлении, остаток лиофияизируют, получая 0Ä1 r 3(R)-(1(S)-карбокси-7-(4-пиперидил)гептнл амино-4-оксо-2, 3,4„5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка.

fa $g- 116 (в воде) .

Масс-спектр вторичных ионов (m/å):

478 (МИ ).

H p и м е р 30. В 10 мл уксусной кислоты растворяют 5,2 г трет-бутилового эфира 3(R)-(5-(1-бензилоксикарбонилпиперидил)-1(8)-этоксикарбонилпентил)амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты, 10 мл ЗОБ-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте добавляют в первый раствор. После выдержинания смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч и в эту смесь добавляют 200 мл диэтилового эфира, образовавшуюся смесь подвергают отстаиванию. Жидиость над осадком удаляют посредством декантации, осадок растворяют в 90 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. После выдерживания смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч, смесь нейтрализуют уксусной кислотой (10 мл) и очищают хроматографически на колонке с

МС1"гелем (вода:метанол = 1:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении приблизительно до объема 10 мл и выделившиеся кристаллы собирают посредством фильтрации и сушат, получая 2,1 r 3(R)- Г1(S)-карбокси-5-(4-пиперидил)пентил)амино-4-оксо-2,3, 4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-5-уксусной кислоты в виде бесцветного кристаллического порошка, плавящегося при температуре выше 270 С (разложение). о(3р - 1 3 О о (в воде)

Вычислено, 7.: С 58,78) Н 6,95;

N 9,35.

С „Н „0,,8

Найдено, %: С 59,59; H 6,99, N 9,37

ИК-спектр (KHr) qI „, см : 1670 (аьатд), 1635, 1610 (карбоксилат) .

Эксперимент по ингибированию фермента, превращающего ангистензин 1 (ФПА), посредством предлагаемых соединений проводят в соответствии с видоизменением метода, описанного Каш(I. Е) СН,— COOR

15 1454 маном (Biochemical Pharmacology т. 20, с. 1637, 1971) . Используя в качестве субстрата гиппурил-Ы-гистидил-о лейцин (ГГЛ), ФПА-ингибирующая активность определяется от количеств гиппуровой кислоты, производимой ФПА при добавлении предлагаемого соединения. Раствор предлагаемого соединения в буферном растворе 57-ного диметилсульфоксида — 100 мИ боратной соляной кислоты (рН 8,3, содержит

300 мИ хлористого натрия) добавляют к 100 мИ ФПА (концентрация белка

20 мг/мл) и 100 мкл 1,25 мИ ГГЛ. В этом эксперименте боратно-солянокислый буферный раствор, содержащий диметилсульфоксид в концентрации, равной концентрации в испытуемом растворе, используется в качестве контрольного. После нагревания раствора при 37 С в течение 1 ч в него добавляют 150 мкл 1 н. соляной кислоты для того, чтобы прервать реакцию. После добавления 0,8 мкл этилацетата раст- 25 вор центрифугируют со скоростью

11500 об/мин в течение 2 мин, Из этилацетатного слоя отбирают аликвоту в 0,5 мл и сушат ее при температуре не выше 40 С в потоке газообраз- 3р ного азота. Остаток тщательно смешивают с 4,5 мл дистиллированной воды, смесь подвергают колориметрическому анализу при длине волны 228 нм.

Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, представлены в табл. 4.

Влияние предлагаемых соединений на гипертоническую активность ангистензина Е. 40

В качестве экспериментальных животных применяют самцов крыс (Спрагус-Аулей) весом от 300 до 400 г, которых кормят при свободном доступе к питьевой воде и пище. Крыс анестезируют, задавая им внутрибрюшинно пентобарбитал натрия (50 мг/кг) эа сутки до дня испытания, в каждую бедренную артерию вставляют.полиэтиленовую трубку для измерения давления крови, в каждую бедренную вену — для введения ангистензина I u II. Эти трубки фиксируются.

В день испытания измеряют среднее давление крови в контрольной фазе при помощи электрического гемодинамометра и записывают самописцем. После этого ангистензин I а затем ангистенэин II инъектируют через бед252 I6 ренную вену в дозировке 300 и

100 нг/кг, соответственно, для того, чтобы измерить гипертоническую активность. Затем внутривенно вводят

300 мкг/кг предлагаемого соединения в виде изотонического солевого раствора, через 5, 10, 30, 60, 90 и

120 мин после этого введения повторно инъектируют ангистензин I и II, чтобы проследить гипертонические реакции. При расчете процента ингибирования гипертонической активности ангистензина I величину процента ингибирования корректируют на основанич измейения во времени гипертонической реакции, вызываемой ангистензином II, Результаты испытания, полученные для предлагаемых соединений, представлены в табл. 5.

Данные по токсичности по примеру

24 представлены в табл. 6 °

Формула изобр етения

Способ получения производных 1 5бензотиаэепина общей формулы н (снг)т — Rs

3 1

Х вЂ” СН вЂ” СООВ1

М

Са>- СООТГ, где R, и P. независимо друг от друга водород или низший алкил, m = 2-6»

R — 4-тетрагидропиранил, 4-тетрагидротиапиранил, 4-пиперидил, незамещенный или замещенный по атому азота ацильной,или бенэильной группой» или их солей с галогенводородной кис лотой, отличающийся тем, что соединение формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

К „-О-СО-СО- (СН 1) „;К » (III) где R,» R u m имеют укаэанные значения, 17 1454252 lB в восстановительных условиях с после- R - На1, дующим в случае, когда в соединении где К вЂ” ацил, На1 — атом галогена, формулы (I) R< — низший алкил и/или для получения соединения формулы (I)>, Rg — низший .алкил, гидролизом его где R > — 1-ацил-4-пиперидил, или в для получения соединения формулы (Т)8 случае, когда в соединении формугде R, и/или R> — атом водорода, или лы (I) R3 — 4-пиперидил, взаимодейв случае, когда в соединении фррму- ствием последнего с бензальдегидом лы (I) группа Кз — 1-ацил-4-пипери- в восстановительных условиях, для подйл, солвволизом последнего для полу-1д лучения соединения формулы (I), где чения соединения формулы (I), где К з — 1-бензил-4-пиперидил, и полугруппа R — 4-пипериднл или в слуЭ

8 ченное соединение формулы (I) выдечае, когда в соединении формулы (I) ляют в свободном виде -:или в виде

R y — 4-пиперидил, взаимодействием его соли с галогенводородной кис.его с соединением формулы лотой.

Таблица.1 м И2

ИН4НСООСИ Hб

) - О (.И,СБ,В

СООС(СН8)8

Конфигурация (aj град в метаноле

Масс-спектр (m/e), Y +

Пример . R

+1 «2

2 © R

К

506

8 -137 (С = 0,6) 506

R -96 (С = О,З) 522

S -82 (С = 0,6) 522

-О

Таблица 2

1,/), град

Пример

Конфигурация (С = 0,6) в метаноле

5 - О R

6 О - R

8 (. R

-151 — 119 — 144

-108

1454252

Таблиц»

+) 2 янсоон

О д,СН вЂ” R

БООС

Пример

Конфигурация (р град

+1 +2

12 О

-140 (С = 0,6), в метаноле) S

-106 (С = 0в2) в в смеси метанола и

1 н. хлористоводородной кислоты) !

Таблица4

Соединение Концентрация, ФПА-ингибипо примеру мкМ рующая активность, 7

0,1

92.12

0,1

0,1

24

0,1

0,1

29

0,1

Таблица 5

Доза, мкг/кг, внутривенно

Ингибирование гипертонической реакции, вызванной ангистензином Е, Ж, при продолжительности периода :после введения соединения, мин

Соединение по примеру

5 10 30 60 90 120

100 100 100 90 67 62

96 94 99 89 96 91

300

300

100 - 100 100 100 95 79

300

22

1454252

Таблица 6

Испытуемое Метод LD, мгл/кг животное введения

Орально

Более, чем 5000

Более, чем 5000

Крысы

Составитель Н.Капитанова

Техред А.Кравчук Корректор И.11уска

Редактор Н.Бобкова

Производственно"полиграфическое предприятие, r Ужгород, ул. Проектная, 4

Закав 7306/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5