Способ получения гидрохлоридов поли-4-аминопиррол-2- карбоксамидопроизводных

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения гидрохлоридов поли-4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизводных общей ф-лы @ где N=0 или 1, или 2

R<SB POS="POST">1</SB>- а) -C(O)-N(N=O)R<SB POS="POST">3</SB> при R<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилгалоген

б) -C(O)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-R<SB POS="POST">4</SB> при R<SB POS="POST">4</SB>-галоген, оксиранил, метилоксиранил, азиридинил и M=0 или 2

R<SB POS="POST">2</SB>- а) -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-N(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>

б) -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-C(NH<SB POS="POST">2</SB>)=NH при условии, что когда N=1, то R<SB POS="POST">2</SB>≠ "б", обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью. Цель - создание новых и более активных при малой токсичности веществ указанного класса. Синтез ведут введением в соответствующий аминопиррол группы R<SB POS="POST">1</SB> с помощью ZR<SB POS="POST">1</SB>, где Z-трихлорфеноксиили пивалоилоксигруппа. Новые соединения активны, например, в дозе ЕД<SB POS="POST">50</SB>=0,045 мг/мл для N-деформил-N-[N-метил-4-(оксиранкарбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо]дистамицина-А гидрохлорида против 180 мг/мл для дистамицина-А. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

15 А3

ЦФ (И) (51) 5 С 07 В 207/34

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТ У н ..н н

1 », .н-в, н 11

0 0 сн, и сн, Н I

1 1 1

0

tl CH ном или

Н

Q —

1 б) -СО (СНг )т,4

R4. — галоген, окс;иранил,метилоксиранил, азиридинил, тп= Оили 2, где n = О, 1 или 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027809/23-04 (22) 15.07.86 (31) 85179?2 (32) 16.07.85 (33) В (46) .15.02.90. Бюл. 1» 6 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А (?Т) (72) федерико Аркамоне, Никола Монджелли и Серджио Пенко (ТТ) (53) 547.749.07(088.8) (56) Nature, 203, 1064 (1964). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОЗ

ПОЛИ-4-АМИЦОПИРРОЛ-2-КАРБОКСАМИДОПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения гидрохлоридов поли-4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизводных общеи ф-лы я — и

Изобретение относится к получению новых производных дистамицина А, а именно поли-4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизводных общей формулы

2 где и = О или 1, или 2, К» — а) -С(О)-N(¹0)Rg при R > — С»-С4-алкил или

С,-С4.-алкилгалоген, б) -C(0) - (СНг),„-R4 при R4 — галоген, оксиранил, метилоксиранил, азиридинил и m = --0 или

Р г — а) - (СН г) э -N(C$13)г б) - (СН,);

-С(%1г) =%1 при условии, что когда и = 1, то R ф "б"., обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью. Цель изобретения — создание новых и более активных при малой токсичности веществ указанного класса. Синтез ведут введением в соответствующий аминопиррол группы -R» с помощью ЕК», где Z — трихлорАеноксиили пивалоилоксигруппа. Новые соедине- ф ния активны, например, в дозе ЕД »1=

= 0,045 мг/мл для N-деформил-N-fN-метил-4-(оксиранкарбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо 1дистамицина-A гидрохлорида против 180 мг/мл для дистамици- Я на-А. 1 табл.. К» — группа а) -CON(N0)R » где

R — С -С -алкил

3» 4 незамещенный или замещенный галоге1544185 с, р ппа -(CH>),-N ЮИ

СН

3 (CHQ)g Cw, при условии, NH) что, когда n = 1, К вЂ” не моМН жет быть,-(QHj) — (;

2, . н 1 0

2 в форме соли с хлористо-водородной кислотой, обладающих противовирусной и противоопухолевой активностями.

Целью изобретения является разра ботка на основе известных методов способа получения новых соединений:, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности, Пример 1. К охлаждаемому льдом раствору дигидрохлорида -/N-метил-4-(N-метил-4-аминопиррал-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/ пропионамидина (0,404 r) в 5 мл ДМ@ и 320 мг 2.4,5-трихлорфенил-N-метил-Н-нитрозокарбамата добавляют па каплям раствор диизопропилэтиламина (0„164 мл) в 8 мл ДИФ„ Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч о при 0 С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают методом колончатой хроматографии и получают 251 мг гидрохлорида /3 -/N-метил-4-/N-метил-.4-/3-метил-3-нитрозоуреидо/пиррол-2-карбаксамидо/пиро рол-2-карбокс амида/пропионамидина .

По аналогичной методике получены следующие соединения: гидрохлорид P -/N-метил -4-/N-ме40 тил-4-/3-/2-хлор э тил /-? -нитро зоуреидо/iIHppoJI-2-карбоксамида/пиррол-2-карбоксамидо/прапионамидина, гидрохлорид-3-./N-метил-4-/N-метил-4-/3-метил-3-нитрозоуреидо/пиррол- 45

-2-карбаксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропилдиметиламина, гидрохлорид 3-/N-метил-4-/N-метил-4-/3-/?-хлОрэтил/-3-нитрО ЭОуреидО/пиррол-?-карбоксамидо/пиррол-2-карб50 оксамидо/про пилдиметиламина, 1 гидрохлорид 3-/N-метил-4-/N-метил-4"/N-метил"4-/3-метил-3-нитрозоуреидо/пиррол-2-карбоKcамидо/пиррол-2"карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/

55 пропилдиметиламина, гидрохлорид 3-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/3-/2 хлорэтил/-3-нитрозоуреидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбаксамидопиррол-2-карбаксамида/прапилдиметиламина, гидрохлорид-N-/деформил-N-/N-метил-4-/3-метил-3-нитраэоуреида/пиррол-2-карбоксамида дистамицина А, гидрахлорид N-дефармил-N-/N-метил -4-/3-/2-хлорэтил/-3-нитразауреидо/пиррал-2-карбаксамидо/цистамицина А

3-/N-метил-4-/N ìåòHJI-4-/N-метил-4- /N-метил-4-/3-метил-3-нитразауреидо/пиррал-2-карбаксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидопропилдиметиламина, гидрахлорид 3-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/3-/2-хлорэтил/-3-нитроэауреидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамида/пиррол-2-карбоксамида/пиррол-2-карбоксамидо пропилдиметиламина.

Пример 2. К раствору (2R, 3R)-3-метилокснранкарбоновой кислоты (765 мг) в сухом ТТ (20 мл), охлажденному до температуры -20 С, добавляют N-MPTHJIMopAQJIHH (0,,825 мл) и затем пивалоилхларид (0,920 мл). Полученную суспензию перемешивают при

-20ОC в течение 20 мин, затем смесь добавляют к охлажденному раствору

2,6 г дигидрохларида 3-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-амина-пиррол-2-карбаксамидо/пиррал-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропилдиметиламина в ДИФ (50 мл) и бикарбоната натрия (0 4 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С, затем в течение 4 ч нри комнатной температуре.

Растворители выпаривают в вакууме досуха, остаток хроматографируют на

8 -0, (растворитель СНС1 100/СН ОН

100/НС1 1) и получают 1,4 г гидрохлорида 3-/N-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4-/3-метил/2К,ÇR/оксиранкарбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамида/пиррол-2-карбоксамидо/пропилдиметиламина.

По аналогичной методике получены следующие соединения: гидрохлорид N-деформил-N-/N-метил-4-/оксиранкарбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/дистамицина А, гидрохлорид 3-!М-метил-4-/u-метил-4-/N-метил-4-/N-метил-4"/оксиранкарбаксамидо/пиррол-2-карбоксамйдо/пиррол-2-карбоксамидо/пирроп-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пропилдиме тиламина, 180

0,045

8,8

16

FCE 25289: N-деформил-N-/ N-метил-4- /ок сир анкарбок самидо/пирр ол-2-карбок самидо/дистамицин-А гидрохлорид

5 1544185 6 гидрохлорид-3-/N — метил-4-/N-метил- ный контрольным по плотности и мор-4-/N-метил-4-/циклопропилкарбоксами- фологии, MIIK — минимальная концентдо/ пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2- рация, при которой наблюдается пони-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/- жение цитопатического действия по

5 пропилдиметиламина, сравнению с инцифированными контрольгидрохлорид N-деформил-N-!И-ме- ными культурами . тил-4/2-хлорэтилкарбоксамидо/пиррол- Соединения считают активными, ес-2-карбоксамидо/дистамицина А; ли их показатель активности, вычисгидрохлорид 3-/N-метил-4-/ N-метил- 10 ленный отношением МксТД/MIIK ?.

-4-/N-метил-4-/1-/азиридин(карбокс- Предлагаемые соединения также проамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол- являют цитостатические свойства по

-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксами- отношению к опухолевым клеткам, в до/пропилдиметиламина, результате чего их можно использогидрохлорид N-деформил-N/N-метил-. 15 вать для подавления Роста Различных

-4-/1 /-азиридин/ карбоксамидо/пиррол- опухолей.

-2-карбоксамидо/дистамицина А, Активность некоторых соединений гидрохлорид 3-/11-метил-4-/N-метил- общей формулы идентифицированных внУт-4-/N-метил-4-/N-метил-4- /1-азиридин/- Ренним кодом в сРавнении с Листамикарбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/ — Чином А который является ближайшим пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карб- и наиболее изученным известным соеоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/про- динением, приведены в таблице. пилдиметиламина.

Приведенные в таблице соединения це алиcb o Hx цитотоксичности ответственно тетрагидрофуран и име- 25 (что Явл етсЯ выРажением пРотивоопУтилформамид. холевой активности) на лейкемичных

Соединения согласно общей формуле клетках L 1210 мышей. проявляют значительную эдхЬективн в одав енин репродуктивной активности патогенных вирусов и в защите кле- З0 и „Ы,кц„„ цикла р змножени Циоткси"ност

Например, они проявляют активность определяли подсчетом выживших клеток против ДНК-вирусов, например вирусов после лечения в течение 4 и 48 ч выл ая, вирусов простого лишая и опоя- ращивания в безлекарственной среде. с, ающего лишая и аденовиру ов а Процент Роста клеток в обРаботанных

У с э к льт также против ретровирусов, например культурах сравнивали с аналогичным вирусов саркомы и лейкемии. Вирусы показателем для контроля. Используя лишая, респираторно-синцитиальные кривые доза — ответная реакция, расвирусы были испытаны в жидкой среде. считывали значение LD gp (дозы, ингиПо едовательные двукратные разбавле- 40 биРУющие 507. клеточного Роста в сРавния соединений от 200 до 1,5 мкг/мл были распределены (по два) в коли- Соединения

У честве 0,1 мл/лунку в 96 микроплас- клетки лейкемии тинках с лунками для культуры ткани. L1210

Суспензии клеток (2 х 10 клеток/ 45

/мл) незараженных для проверки цитотоксичности или зараженных в количестве приблизительно 5 х 1,0 ТС1Р

FCE 25289

50 FCE 24813 вируса/клетку были сразу же добавлены в количестве 0 1 мл/лунку. После

FCE 24707

Э ° 50 ин„убации в течение 3 — 5 дней при СЕ 4663 температуре 37ОС в атмосфере 5Х СО СЕ 24599 культуру клеток оценивали путем микроскопического наблюдения и определяли максимальную толерантную дозу (МксТД), а также минимальную подавляющую концентрацию (МПК). МксТДмаксимальная концентрация соединения, допускающая рост монослоев, аналогич1544185

/Я-метил-4-l N — метилр

-4-/3-/2-хлорэтил /-3-нитрозоурендо /пиррол-2-кар бокс амида /пирр ол-2-кар бок с амида / пропионамидина гидрохлорид

3-/ N-метил-4- /И-метил-4-/N-метил-4-/3-метил-3-нитрозоуреидо/пир.рол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбаксамидо/пропил-диметиламина гидрохлориде !5

3-/N-метил-4-/ N-метил-4- /3- /2-хлор э тил /-3-нитро зоуреидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол,/-2-кар боксамидо/пропил- 20 диметиламина гидрохлорид

3-/N"ìåòèë-4-/ N-метил-/N-метил-4-/ N-метил-4-3-/2-хлорэтил/-3-нитрозоуреидо/пиррол-2-карбоксамидо/пиррол-2-карбоксамидо/ пиррол-2-карбоксамидо/пропил-диметиламина гидрохло- 30 рид е

ЕСЕ 24813:

6) -CO (СН ) R+, где

R < — гало ген, ок сир авил „ме тилак сиранил,азиридинил, m = 0 или 2, R — группа — (СН ) PCK 24707:

3 (

-(сн,>,-с "Ъ

УСЕ 246б3: при условии что когда и = 1, R — не может быть

ЕСЕ 24599: йН

-(сн,);с

NHg отличающийся тем, что дигидрохлорид амина общей формулы

О

H

М (-) Н

О 3

Нг

Формула изобретения

Способ получения гидрохлоридов пали-4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизводных общей Аоомулы

Н

N н

N — P 40

N где п и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы

О О си 3 (Ъ

rpe n=-0, 1 или 2

R„— группа a) -C0N(NO)R где

R — С -С -алкил

3 1 4 незамещенный или замещенный галогеном, или

Z — К1

455 где К вЂ” имеет указанные значения, Z — трихлорфенокси или пивалоилоксигруппа.

Составитель И.Бочарова

Техред JI,îëèéíûê Корректор N. Самборская

Редактор 10. Середа

Заказ 410 Тираж 318 Подписное

ИФИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101