Производные 4-карбоксивиниленхалкона, обладающие антигрибковой активностью

Авторы патента:

СИМОНЯН А.В.

ОГАНЕСЯН Э.Т.

ДМИТРУК С.Е.

ШИРЯЕВ И.И.

C07C59/90 - содержащие кислородсодержащие группы с простыми связями

C07C59/88 - содержащие галоген

A61P31/10 - противогрибковые средства

A61K31/192 - имеющие ароматические группы, например сулиндак, 2-арилпропионовые кислоты, этакриновая кислота

Изобретение касается произвол . ных халкона, в частности 4-карбоксивинилен-4 -броми 4-карбоксивинилен-2-гидроксихалконов, проявляющих антигрибковую активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут из гидроксида натрия, 4-формилкоричной кислоты и 4-бромили 2-гидроксиацетофенона в среде этанола при комнатной температуре. Выход 98,3 и 91,8%, т.пл. 215-218°С и 157-159°С, брутто-формула CjgHjjBrOj и С f|If M04. В сравнении с гризеофульвином антимикробная активность новых соединений в два раза выше (по минимально действующей концентрации), токсичность ЛД jo 285 и 310 мг/кг против 280 мг/кг. 1 табл. 2

„„SU„„151 t 982 (51)5 С 07 С 59/88, 59/90, A 61 Ê 31Д85, 31/19

>r, ъгу g

1,, ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

° %

° «

° «1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕИИЯМ И 01НРЫТИйй

ПРй ГКНТ СССР (46) 23. 09. 91. Бюл. Р 35 (21) 4457241/04 (22) 06.06.88 (71) Пятигорский фармацевтический институт (72) А.В. Симонян, .3,Т, Оганесян, С.Е. Дмитрук и И.Н. Ширяев (53) 547,392.4 (088.8) (56). Машковский М.Д. Лекар твенные средства, ч. 2. М.: Медицина,,3987, с. 357. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-КАРБОКСИВИНИЛЕНХАЛКОНА, ОБЛАДАММЦИЕ АНТИГРИБКОВОИ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение каСается производ . ных халкона, в частности 4-карбоксивинилен-4 -бром- и 4-карбоксивинилен-2-гидрокснхалконов, проявляющих

Изобретение относится к новЫм про, изводным халкона, в частности к

4-карбоксивинилен-4 бром- и 4-Kap60R» сивинилен-2 -rHppofccHxanKoHaM, проявляющим антигрибковую активность, Цель - создание новых биологически активных соединений - производных

/ халкона с более высокой антигрибко вой активностью.

Пример 1, 4-Карбоксивинилен-4 -бромхалкон, К раствору 0,4 г (0,01 моля) натрия гидроксида в 10 мл этанола прибавляют 0,955 г (0,0048 моля) пара-бромацетофенона,и 0,88 г (0,0048 моля) 4-формилкоричной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем оставляют на

ila антигрибковую активность, что макет быть использовано в медицине, ЦельвЂ” создание новых более активных соединений указанного класса ° Синтез ведут иэ гидрокснда натрия, 4-формил-, коричной кислоты и 4-бром- или

2-гидроксиацетофенона в среде этанола при комнатной температуре, Выход 98,3 и 91,8Х, т.пл. 215-218 С и 157-159 С, брутто-формула

С1 Н1зВкО и С ttff мО, В сравнении с гризеофульвином антимикробная активность новых соединений в два раза выше (по минимально действующей концентрации), токсичность

ЛД 5; 285 и 310 мг/кг против 280 мг/кг, 1 табл.

Реакционную смесь выливают в подкисленную соляной кислотой смесь воды со льдом. Вьптавший осадок фильтруют и промывают водой. Выход 1,69 г (98, ЭХ) .

Крнсталлиэуют иэ этанола, т.пл.

215-218 С;

Найдено, У.: С 60,32; ff 3,48;

Br 22,55.

С Ню ВгОз. .Вычислено, Ы: С 60,50; Н 3,64;

8r 22,41.

Данные ИК-спектра 32 >0-2400 см - (О-Н), 1715 см - (0=0 карбокснльн,), 1685 см (С=О карбонильн.), 1615 см-

1600 см (С=С), 1580 си (Лг), 970 см (транс- С=С).

УФ-спектр: 207, 293 нм, t 571982

П р и и е р 2. 4-Карбоксининилен-? -гидроксихалкон.

К раствору 0,6 г (0,015 моля) натрия гидроксида в 10 мл этапола добавляют 0,65 г (0,0048 моля)

2 гпдроксиацетофенона и 0,88 г (0,0048 моля) 4-формилкоричной кислоты. Реакционную смесь перемешивают втечение 1 ч и оставляют на 24 ч.

Затем реакционную смесь выливают в подкисленную соляной кислотой смесь всходы со льдом, Выпавший осадок ф(льгруют и промывают водой. Выход 1135 r (91,8X) .

Кристаллпзуют из зтанола, т. пл. 157-159 (., 11айдеио l; С 74,32 111 3,50, (8 (s 4.

Вычислено, /: С 74,47, Н .3,45, Данные ИК-спектра, 3230-2400 см -1 (()-Н), 17?О см " (С=О карбоксильн,), 1(95, см (С=О карбонильн.), 1640, t

25 см. -< (C=C), 1580 см - (Ar), 9 0 см - (транс С=С) .

УФ-спектр, 205, 278, 350 нм. . lI p и м е р 3. Испытания на биологическую активность.

Определение антпгрибковой аКТНВ ности новых соединений и эталонных ( препаратов проводят методом серийных ра зведенпй на жидкой. питательной ( среде Собуро. В качестве тест-микробов используют: Trichophyton п Ьгum, Тrichophyiton ment agropliyths var. interdigita1e> Лхстosporum canis °

Для засева используют суспенэии

7-10-суточных культур. Взвеси грибов готовят в физиологическом растворе по оптическому стандарту мутности из ра!счета 200 тыс, клеток на 1 мл питательной среды„ После дополнительных разведений стандартного раствора микробная нагрузка патогенных грибов составляет 1000 грибковых тел в 1 мп среды. Посевы инокулируют в термоо стате прн ?8 С, Учет культуры проводят на /-10 сутки, Контролем служат пробирки с питательной средой,засеянне!е таким Ке количеством тест

Формула изобретения

Производные 4-карбоксивиниленхалкона общей формулы

8 2 81 о -©-си=си-соон, О / где R Ц, К )5r;vR ОН обладакп п е антигрнбковой активностью. культуры, а также пробирки со средой и препаратом, но без культуры, необходимые для проверки мутности и осаждения препарата.

Критерием фунгистятической активности препарата является предельная концентрация препарата в среде, при которой отсутствует видимый рост культуры при оптимальной температуре выращивания и заданной микробной нагрузке.

Определение острой токсичности осуществляют на белых мышах массой 1820 r, Внутрибрюшинно вводят по 0,5 мл растворов исследуемых веществ, На каждую дозу в опыте берут по 6 мышей.

Даш(ые фунгистатической активности и токсичности производных халкона и

20 препарата гризеофульвина приведены в таблице.

Из таблицы следует, что новые соединения проявляют высокую ачтигрибковую активность против тест25 объектов Trichophyt.on mentagrophytes

var. interdigitaTe, Microsporum canis, которая в 2 раза превосходит активность известного препарата гриэеофульвина, 4-Карбокснвинилен-2 -гидроксихалкон менее токсичен для теплокровных, чем эталон вЂ” значение ЛД < составляет 310 мг/кг против 280 мг/кг для гриэеофульвина.

Токсичность 4-карбоксивинилен-4

-бромхалкона находится на уровне эталонного препарата (JINNI« 285 мг/кг) .

1571982

Антнгрибковая активность исследуемых соединений (в мкг/мл) Значение ЛЛ мг/кг

Trichophyton

rubrum

Trichophyton mentagrophytes

285

3,9

t,9

3,9

7,8