Способ получения азоловых соединений или их кислотно- аддитивных солей,их простых или сложных эфиров

 

Изобретение касается азоловых соединений (АС) .в частности соединений общей формулыHC N-CH Y-N-CH,.-c(ОН-) (CRi -t )L, где К - -СНг-СН -СНг JL Н, - С,-С5.-алкил или циклопропил; RZ. - водород или С -Су-алкил; R, и Rg вместе - (СН) 5 RB галоген; R - водород или галоген; Y N, или их кислотно-аддитивных солей, их простых или сложных эфиров, которые обладают антимикотическит ми свойствами. Для повьппения фунгицидной -активности были получены новые АС. Их синтез ведут из соответствующего незамещенного азола.и замещенного оксирана в среде оргаИИ- ческого инертного растворителя (днметилформа1 д) при температуре от комнатной до температуры кипеМия реакционной массы в присутствии KjCOs с выделением АС в свободном виде или в виде простого или Сложного эфира. Испытания АС показывают, что их активность выше активности стандарта - 1-циклогексилметил-вг.- (п-метилфенил)-1Н-1, 2,4-триазол-1- этанола против мучнистой росы вийограда и хлебных злаков. 3 табл. О)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ гвв- т1ЩК Tpg R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3707140/23-04 (22) 02.03.84 (31) 1196/83 (32) 04.03.83 (33) СН (46) 07 ° 08.88. Бюл. 11) 29 (?1) Сандос АГ (СН) (72) Фритц Шауб (СН) (53) 547.781,785,07 (088.8) (56) Зимаков П.В. Окись этилена, M. Химия, 1967, с.110. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АНДцИТИВНЫХ

СОЛЕЙ, ИХ ПРОСТЫХ ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) Изобретение касается азоловых соединений (АС),в частности соединений обИей фооитин НСН-СН-Х-N-CH>.-C(OH)(CR,w

К К) Ь, где К вЂ” -СНв-СН -СН; Ь - н=й =С Н

К, — С,-С =алкил или циклопропил;

Rz водород или С(Сg BJIKHJI R< H (51)4 С 07 6 233/56s 249/08// ! / А 61 К 31/415, 31/41

R вместе — (СН ); R> — галоген;

R — водород или галоген; 7 - СН И, или их кислотно-аддитивных солей, их простых или сЛожных эфиров, которые обладают антимикотическими свойствами. Для повышения фунгицидной активности были получЕны новые АС. Их синтез ведут из соответствующего незамещенного азола.и замещенного оксирана в среде органйческого инертного растворителя (диметилйорма ид) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы в присутствии

К СО с выделением AC в свободном виде или в виде простого или сложного эфира. Испытания АС показывают, что их активность выше активностИ стандарта — 1-циклогексилметил-oL(п-метилфенил)-1Н- t, 2,4-триазол-1этанола против мучнистой росы винограда и хлебных злаков.. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых азоловых соединений, обладающих антимикотическйми свойствами.

Цель изобретения " способ получения новых соединений, обладающих более высокой фунгицидной активностью по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности.

Все температуры показаны в градусах Цельсия. Значения Rf по силикагелю.

Пример 1. 2-(Хлорфенил)-3циклопропил-1-1Н-(1,2,4- триазол-1- 15 ил)-бутан-2-ол.

Стадия 1.

7,6 r i-(4-хлорфенил}-2-циклопропилпропанона-1 растворяют в 120 мл сухого толуола, добавляют при окру- 20 жающей температуре до 28,6 г доде" цилдиметилсульфонметилсульфата и суспензию перемешивают в течение

15 мин. К ней добавляют 6,3 r распыленного KOH и реакционную смесь пере- 25 о мешивают в течение 18 ч при 35 С.

Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед, и после добавления некоторого количества диэтилформамида экстрагируют диэтилэфиром. 30

Органические экстракты промывают трижды водой, а затем насыщенным водным раствором NaC1, высушивают íà NgSO< и испаряют в вакууме. Полученный маслянистый остаток содержит 2-(4-хлорфенил)-2-.(1-циклопропилэтил)-оксирана (окись этилена) наряду с додецилметилсульфидом и додеценом-1.

Стадия 2. Сырой оксирановый реакционный продукт из стадии 1 каплями добавляют к смеси из 4,2 г 1,2 4-триазола и 15,4 кг К СО в 80 мл сухого диметилформамида (ДМФ) при 90 С,. и о эту смесь перемешивают при 90 С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтилэфиром, промывают органические экстракты водой и насыщенным водным раствором ЯаС1, высушивают на

MgSO и освобождают в вакууме от растворителя. Хроматография остатка на силикагеле с помощью гексан/этилацетата дает маслянистый бесцветный си-. роп (диастереояерную смесь), которая медленно кристаллизуется. Рекристаллизация кристаллизата из гексан-СН Cl дает титульное. соедиь че в виде диастериомерной смеси, бесцветными кристаллами с т.пл. 100-101 С.

Значения Rf в тонкослойной хроматограмме (на пластине-тиз силикагеля с использованием этилацетата в качестве подвижной фазы) для диастереомера А 0,30; для диастереомера В

0,38. Путем повторной хроматографии на силикагеле с помощью диэтил-эфир/

/ацетата (99:1) и диэтил-эфир/этил-. ацетата 99:1 до 90:10 с последующей кристаллизацией из гексан/СН С1 диастереомерную смесь разделяют на чистые диастереомеры: а) диастереомер А т.пл. 109-110 Ñ;

b) диастереомер В т.пл.125-127 С; с) Смесь 2,0 r моногидрата р-толуолсульфокислоты в 50 мл талуола концентрируют до объема 6 мл. К ней добавляют каплями с перемешиванием и при комнатной температуре раствор

2,8 г 2-(4-хлорфенил)-3-циклопропил1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол (диастереомерная смесь) в 35 мл толуола при абсолютной температуре. Дают реакционной смеси отстояться до кристаллизации. После добавления 20 мл диэтилэфира к образовавшемуся в толуоле кристаллизату смесь перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают, промывают диэтилэфиром и высушивают о при 60 С в условиях глубокого вакуума, т.пл. 170-171 С.

Аналогично п. с получают следующие соли диастереомерной смеси титульного соединения:

g) гидрогеноксалат, т.пл.180-182 С", е) хлоргидрат, т.пл.190-200 С. °

Пример 2. 2"(4-Хлорфенил)-3циклопропил-3-метил-1- (1Н-1 2 4-триу э азол-1-ил)-бутан-2-ол.

1-(4-Хлорфенил}-2-циклопропил-2метил-пропан-1-один реагирует аналогично примеру 1 (стадия 1 и 2).. Очистку титульного соединения осуществляют путем кристаллизации из гексана с получением бесцветных кристало лов с т.пл. 88-90 С (рацемат титульного соединения).

Пример 3. Аналогично примеру 1 (стадия 2) получают следующие соединения (табл.1 и 2) путем реакции азола с желательным оксираном (окись этилена).

Пример 4. 2-(4-Хлорфенил)-2(1-циклопропил-циклопропил)-1-(1Н-

1,2,4-триазол-1-нл)-этанол-2-ол.

Стадия 1.

1416058

Суспензию 5,1 r 807 NaH в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают под слоем азота. К ней каплями добавляют при комнатной тем5 пературе 13,3 г диметилсульфоксида (ДМСО) и после этого в течение 20 мин

13,5 г 4-хлорфенил-(1-циклопропилциклопропил)-кетона в 50 мл абсолютного ТГФ. К полученной свежей суспен- 1р зии добавляют порциями 15 0 г иодтриметилсульфония. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной о температуре и в течение 3 ч при 50 С, о а затем охлаждают до 0-25 С. Каплями 15 добавляют воду, и экстрагируют реакционную смесь диэтилэфиром после за- > вершения экзотермической реакции.

Органическую фазу трижды промывают водой и один раз водным раствором 2р

NaCl, просушивают íà MgS04 и испаряо ют в вакууме при 60 С. Остаток состоит главным образом из 2-(4-хлорфенил)2-(1-циклопропил-циклопропил)-оксирана. 25

Стадия 2.

Сырой оксиран (из стадии 1) реаги: рует с 1,2,4-триазолом аналогично по примеру 1 (стадия 2) и дает после хро- . матографии на силикагеле и кристалли- 3р .зации из гексана/СН С1 . чистое титульное соединение, т.пл. 110-112 С (рацематная форма).

Пример 5. 2-(4-Хлорфенил)-3циклопропил-2-метокси-3-метил-1-(1Н35

i 2,4-триазол-1-ил),-бутан.

К суспензии 0,8 rNaH 80X в 25 мл

ДМФ добавляют каплями при комнатной температуре раствор 7,64 r 2-(4-хлорфенил)-3-циклопропил-З-метил-1-(1Н-.

1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол в

50 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 30 мин. о

Затем добавляют каплями при 50 С

3,76 r CH> I. Смесь перемешивают в о течение 18 ч при 20 С, затем выливают 1 л воды и экстрагируют с помощью

СН Сl . Органические фазы промывают водой, высушивают на MgSO< и концентрируют путем непрерывного мгновенного испарения. Затем получают титульное соединение путем хроматографии осадка на силикагеле (подвижная фаза диэтилэфир: триэтиламин 10:2) в о виде белых кристаллов, т.пл.87-89 С.

fI р и м е р 6. 2-(4-Хлорфенпл)-3циклопропил-2-аллилокси-3-метил-1(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан.

Титульное соединение получают аналогично примеру 5, за тем исключением, что вместо СН использую г аллилбромид, и что реакционную смесь

1 перемешивают н течение 18 ч при температуре не 20, а 70 С, т,пл. 58

60 С (белые кристаллы).

П р и м. е р 7. 2-(4-Хлорфенил)-3циклопропил-2-бензилокси-3-метилi-(H-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан.

Титульное соединение получают аналогично примеру 6, за тем исключением, что вместо аллилбромида используют бензилбромид, т.пл. 130 о

132 С (белые кристаллы) .

Пример 8. 2-(4-Хлорфенил)-3циклопропил-2-ацетокси-3-метил-1(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан.

Титульное соединение получают аналогично примеру 5, за тем исключением, что используют ацетилхлорид (вместо СН ) и что реакционную смесь о перемешивают в течение 24 ч при 70 С.

Оно кристаллизуется из диэтилэфира о

9 т. пл. 117- t 19 C (желтые кристаллы) .

Пример 9, 1-(4-Хлорфенил)-2циклопропил-пропйнон-1.

15 г 4-хлорфенилциклопропилметилкетона, растворенного в 80 мл абсолютного ДМФ, добавляют каплями к суспензии 2,6 r 80K NaH в 30 мл ДМФ под слоем N и перемешивают смесь в течение 2 ч при 25-35 С. К ней добавляют каплями в течение 15 мин при. комнатной температуре и охлаждением

15,3 r CH>I, смесь перемешивают в о течение 15 мин при 25-30 С после добавления холодной воды помещают в эфир, Органические экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором NaC1, высушивают на М8804, и испаряют с целью получения сырого титульного соединения, которое очищают посредством хроматографии на силикагеле гексан/этилацетатом 98: 2.

4-Хлорфенил- (циклопропилметил)кетон получают путем окисления по

Джонсу соответствующего спирта посредством CrO> в водном растворе

Н ЯО,/ацетон.

Пример 10. 1-(4-Хлорфенил)2-(циклопропил-2-метил-пропанон-1).

Поступают аналогично примеру 9, используя 2,4 эквивалента NaH u

3 эквивалента CH>I на эквивалент

4-хлорфенилциклопропилметилкетона.

Титульное соединение хроматографируют на силикагеле с помощью фракции

1416058

Способ получения аэоловых соедине30 ний общей формулы

1à — И он

I сн - с

СВ1В2 W гексана/этилацетата (99:1) > и„

15390.

Пример 11. 4-Хлорфенил-(1циклопропил-циклопропил)-кетон.

Суспензию 4 г 807. NaH в 40 мл абсолютного ТГФ перемешивают под слоем N . К ней добавляют каплями слабым противотоком в течение 40 мин

23,3 г 4-хлорфенил-(циклопропилме- 10 ! тил -кетона в 250 мл абсолютного

ТГФ. Затем медленно добавляют при

20 С 15,8 r фенилвинилсульфоксида с- помощью шприца (экзотермическая реакция), и смесь перемешивают в 15 течение 2,5 ч при 20-30 С. Получаемый промежуточный продукт (окись сернистого алкила) циклизуют до титульного соединения путем перемешивания в течение 18 ч противотоком. 20

Реакционную смесь охлаждают до 0— о (-5) С, затем каплями добавляют

200 мл воды и экстрагируют смесь диэтилэфиром. Органическую фазу трижды промывают водой и один раз 25 насыщенным водным раствором NaC1, высушивают на NgSO< и испаряют при

60 С в вакууме. .Чистое титульное соединение получают путем хроматографии осадка на силикагеле гексан/этилацетатом (89:1) п = 15605.

Пример 12. Титульное соединение по примеру 9 можно также получать взяв за исхоцное 4-хлор-бензилУ 35 амид, путем реакции его с циклопропилметилкетоном в присутствии NaH восстановления получаемого 1-(4-хлорфенил)-1-циано-2-циклопропил-пропен1 с помощью М8(СН ОН)ИН С1 в 1-(4хлорфенил)-1-циано-2-циклопропилпропан с последующим окислением посред. ством 0 цианового соединения в щелочных условиях в присутствии катализатора фазового переноса. В зависи- 45 мости от ситуации (цена, окружающая среда и т.п.) способ этого примера может оказаться предпочтительным.

Использование биологической активности — фунгицидного действия.

Результаты испытания в теплице.

Приводимые результаты испытаний

I (согласно известным процедурам) показывают благоприятное фунгицидное действие предлагаемых соединений.

Стандартом является оС -циклогексилметил-oL-(p-метилфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол. Результаты выражены в ЕС 90, т.е. концент, сия, обеспечивающая воэможность контроля на 907. грибкового заболевания после применения путем разбрызгивания (табл. 3).

Контроль заболевания в полевых условиях.

Фунгицидное действие соединения по примеру 1 оценено в полевых условиях: 62 г/ra обеспечивали возможность контроля более чем на 907 порошковой ложной мучнистой росы винограда и контроль на 90% ржавчинного заражения хлебных злаков, а 2,6 r/ãà обеспечивали возможность контроля на

997 порошковой ложной мучнистой росы на виноградниках.

Другие оценки показывают фунгицидную активность соединения по примеру

1, а именно равноценное мли лучшее действие, чем пропиканозола, против порошковой ложной мучнистой росы на хлебных злаках и огурцах, а также против порошковой ложной мучнистой росы на яблонях и винограде против вентурия на яблонях, соответственно лучше, чем триадимефон, например, против ржавчины на кофе, Формула и з обретения где В, — С, -С -алкил или циклопропил;

R водород или С, С алкил, . R „ » К вместе — СН СН

R — галоген ,3 У

К„ — водород или галоген

Y — СН или М; или их кислотно-аддитивных солей, их простых или сложных эфиров, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с оксираном общей формулы

С Н1В2 С>

Таблица 1 о т. пл., С

Пример

R>R

3.1

СН -С:CH

СН -С СН

СН,-С=СН

4-Сl

3.2

Сн, 4-С1

Пропил 4-С1

Н 4-С1

Н 4-С1

3.3

3.4

Циклопропил

84-86

3.5

То же

171,5-173,5

СН

3.6 .

СН, 4-Сl

СНз 4-Сl

3.7

«н»

СН

3.8 с К

Н 4-Сl

Н 4-СН S

3.9

Снз

Снз

3. 10

4-СН S з

4-сн, СН

3.11

СН

3 сн 4-сн

3 ° 12 СНз

3. 13 сн, 3.14 СН

3.15 СН

3.16 СН

3. 17 Снз

3. 18

3. 19 СН

СН

СН 4-СН зО N

Сн, 4-сн,о сН

2,4-diC1

113-117

Н 2,4-diC1 СН

СНз 2,4-diC1

141»142

Н 2-CH -4-СН S N з

7 1416058 8

В в среде инертного органического раст-1

О ворителя, такого, как диметилформаЯ мид, при температуре от комнатной до

/ 3 кипения реакционной массы в присутствии К CO с выделением целевого про 3 дукта в свободном виде или перевогде R и R имеют укаэанные значения, дом в простои или сложи . р. или сложный эАир.

1416058 (з (4 5

Сн

4-HC==C!

3.26

СНЗ

СН

3. 27

3.28 СН

4--С l

2 СН—

3.29

Циклопропил

То же

4-Сl

4-Cl

СН

3. 30

СН н

3. 31 с н

4-С1

СН -СЕС-Br г

3.32

3. 33

3.34

СН -С=С-Вт

СН -Сс-Y

СН

ССН Н3

3.35

4-Сl

СН -S-CH

Z 3

СН

ССНН3

3.37

3.38

СН -S-СН ч

СН -S-CH т з

3.39

СН -S-CH

СН

ССННЭ

Н

95-96

4-Cl

СН

СН 147-148

3.4É Сн>

4-С1

3.20 СН

3.21 СН, 3.22 СН

3.23 Сн

3.24 СН, 3.25 СН

3.36 СН -S-CH, 3. 40 СН -0-СН

3.41 СН

3.42 СН

3.43 СН

3.44 СН ч

С Н -циклопропил.

y+

Диастереомеряая смесь а+ч

Диастереомер А.

4-СН =СН N г

СН 4-Снг=сн

СН 4-НС=С N 3

СН 4-НС:-С

СН

Н 4-СН =СС1 N

СН 4-СН СС1 N

9 2

СН 4-Сн =СС1 СН

?,,,"-diCl N

2,6-di СН N

2,6-di СН, N

4-С1-2,6- N з

2,4-diC1

4-С1

4 †

4-С1

Продолжение табл. 1

1416058

Таблица 2

Rii

Пример

4-С1

СК

3.46

4-С1

3.47

4-cl

Н с,н, 3.48

4-С1

3.49

Таблица 3

Соединение согласно примеру

1 2 3.16 3.18

Заболевание

Стандарт

Гриб/культура

3, ъ 900

126

Подосфера/яблоня

15 (30 (900

32 77

»

Диастереомерная смесь.

Составитель Г.Жукова

Редактор Н.Рогулич Техред Н.Ходанич Корректор Л.Патай

Заказ 3891/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

° »

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Эризифе/огурцы

Эризифе/пшеница

Унцинула/виноград

Уромицес/бобы

Септория/пшеница