Способ получения производных 2-(замещенный фенил)-1,2,4- триазин-3,5-(2н, 4н)дионов

 

Изобретение гетероциклических веществ, в частности получения производных 2-(замещенный фенил)-1,24-триазин-3,5-(2Н,4Н)дионов общей ф-лы: N-R-C 6H 4-chr 1 @ , где R - галоген, R 1=-C(O)-OH, CN, C 1-C 4-алкилоксикарбонил, C 1-C 4-алкилкарбонил, аминотиокарбонил, R 2 и R 3-галоген, R 4=H, C 1-C 4-алкил, фенил-C 3-C 4-алкенил, C 3-C 4-алкинил при условии, что, если R 1=CN, то R 4=H, обладающих противококсидальной и коксидиостатической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут декарбоксилированием соответствующей триазадионовой кислоты при повышенной температуре в 2-меркаптоуксусной кислоте. При необходимости полученное соединение а)с R 1=CN превращают в кислоту обработкой галоидводородной кислотой в среде уксусной кислоты, б) с R 4=H проводят N-алкилирование с помощью C 1-C 4-алкилили C 3-C 4-алкенилгалогенида, в) с R 1=-C(O)-OH превращают в галоидангидрид с последующей обработкой алкиллитием с получением R 1=C 1-C 4-алкилкарбонил, г) с R 1=CN обрабатывают H 2S с получением соединения с R 1=аминотиокарбонил. Новые вещества на порядок выше по активности, чем известные того же действия. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 D 253/06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTV

К

+ (z) н-н,, -сн-ф-8Р

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355878/23-04 (62) 4028812/23-04 (2?) 09.06.88 (23) 16.01.87 (31) 8602342 (32) 30.01.86 (33) СВ (46) 23.09.90. Бюл. Я 35 (7,1) Жансен Фармасетика Н.В.(ВЕ) (72) Густаф Мария Букс, Альфонс

Херман Маргарета Раимакерс и Виктор Сипидо (BE) (53) 547.872;07(088.8) (56) Патент GIGA Р 39 12723, кл. С 07 D 253/06, 1979. (54) СПОСОБ ПаЛуЧКНИя ПРОИЗВОДНЫХ

2-(ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)-1,2,4-ТРИАЗИН3,5-(2Н, 4Н)ДИОНОВ (57) Изобретение касается .гетероциклических веществ, в частности получения производных 2-(замещенный фенил)1,2,4-триазин-3,5-(2Н, 4Н)дионов общей ф-лы: и — R—- .C H -СНк1 ч — ч= сн з

C(o) — NR;C=О

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(замещенный фенил)-1,2,4- триазин-3,5-(2Ч, . 4Н)дионов формулы,SU„„1595339 А 3

2 где R — галоген, R, — -С(О)-он, CN, С -С -алкилоксикарбонил, С -С -алкилкарбонил, аминотиокарбонил; R < и R з— галоген; R — Н, С,-С -алкил, фенилС -С -алкенил, С -С+-алкинил .при условии, что если R; — CN, то К фН, обладающих противококсидальной и коксйдиостатической активностью, что мотет быть использовано в медицине.

Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут декарбоксилированием соответствующей триазадионовой кислоты при повышенной температуре в 2-меркаптоуксусной кислоте. При необходимости полу-. ченное соединение а) с К =СИ превраща- ©

1 е ют в кислоту обработкой галоидводородной кислотой в среде уксусной кислоты, б) с Н. =Н проводят N-алкилирование с помощью С,-С -алкил- или Сэ-С вЂ” Ъи алкенилгалогенида, в) с R <=-C(0) -OH превращают в галоидангидрид с последующей обработкой алкиллитием с полу- м чением R,=С,-С4,-алкилкарбонил, 9ч г) с R,=CN обрабатывают Н Б с получе- (© кием соединения с R -аминотиокарбонил. Новые вещества на порядок выше фр по активности, чем известные того же действия. 2 табл. с© где R — - галоген;

R — карбоксил, циано, С, -С -алкилоксикарбонил, С, — С4-алкилкарбонил, аминотиокарбонил; галоген; водород, С1-С -алкил, бенэил,.

С -С -алкинил, 3 4

i595339 при условии, что если R< — циано, то

R4 отличен от водорода, обладающих противококсидальной и коксидиостатической активностью.

Соединения Аормулы (1) и промежуточные являются особенно ценными агентами для борьбы с Rhizopoda, например Entamoeba, и Nastipophora,, например Тг спошопаз (Тг сйошоназ

vapinalis), Histomonas (Histomonas

maleapridis) и Trypanosoma spp.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2,4-триазин-3,5(2М, 4Н)дионов, имеющих преимущества в дейст- 15 вии по сравнению с известным структурным аналогом.

При отсутствии других указаний все части приведены по весу.

Пример 1. К перемешиваемой смеси 43 ч. 1,;?,3-трихлор-5-нитробензола, 15 ч. 50 -ного раствора натриевой щелочи, 6 ч. N,N,N-триэтилбензолметан-аммоний хлорида и 270 ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям раст- 25 вор 33, 1 ч. 4-хлорбензолацетонитрила в 45 ч. тетрагидроАурана в течение

5 мин. После завершения добавления продолжают перемешивание в течение

1 ч при 60 С. Затем реакционную смесь Зр, выливают на 2000 ч. ледяной крошки и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, Аильтруют и выпаривают. Оста- З5 ток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с использованием смеси трихлорметана и трихлорметана, насыщенного гексаном (60:40 по объему) в качестве элюента. 4р

Чистые фракции собирают и отгоняют элюент под вакуумом с получением 60 ч, (82 ) 4-хлор-d-(2,6-дихлор-4-нитрофенил)-бензолацетонитрила. Смесь 60 ч ° этого соединения„ 600 ч. концентриро- 45 ванной соляной кислоты и 200 ч. уксусной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч.

После охлаждения смесь выливают на ледяную воду и добавляют раствор бикар- р боната натрия до слегка кислого значения рН. Продукт экстрагируют трихлорметаном, экстракт высушивают, Аильтруют и выпаривают с получением

44 ч.(65 ) 2,6-дихлор-а(-(4"хлорфенил)- 5 бензолуксусной кислоты. Смесь 44 ч. этого соединения и 20 ) ч. тионилхлоpea перемешивают втечение 1ч притем". пературе обратногопотока. Реакционную смесь выпаривают досуха. Остаток обрабатывают 500 ч. метанола в течение

1 ч. Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и выпаривают с получением

36 ч. метил-2,6-дихлор-s| -(4-хлорфенил)-бензолацетата.

Смесь 36 ч указанного остатка, 2 ч.

4 -ного раствора тиофена в метаноле, 400 ч.метанола и 45 ч. тетрагидрофурана гидрируют в аппарате Пирра при атмо" сАерном давлении при 50"С на катализаторе 5%-ная платина на древесном угле.

После добавления расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат отгоняют под вакуумом с получением 3 1,7 ч. (95,5 ) о(-(4амино-2,6-дихлорфенил)-4-хлорбензолацетата, Смесь 31 2 ч. указанного соединения, 400 ч. уксусной кислоты и

34,3 ч. концентрированной соляной кислоты перемешивают 15 мин при комнатной температуре. После охлаждения до . 10 С в течение 15 мин по каплям добавляют смесь 6,9 ч. NaNO< и 20 ч. воды при 10 С. После добавления

15,5 ч. этил-(цианоацетил)-карбамата и 19,8 ч. ацетата натрия смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпивают в 1500 ч. воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему) . Оставшийся водный слой отделяют, а органический слой высушивают, отАильтровывают и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (СНСС1з .СН ОН=90:10). Чистые Аракции собирают с получением

49 ч. (97 ) этил-(2-(1,4-(1 †(4-хлорфенил)-(метоксикарбонил)-метил)-3,5дихлорфенил «-гидразоно)-2-цианоэтил1карбамата.

Остаток объединяют с 8,2 ч. безводного ацетата натрия и 200 ч. уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при температуре обратного потока с получением 45 ч. (98 )

2-(3,5-дихлор-4-t 1-(4-хлорфенил) †(метоксикарбонил)-метил )-фенил «-2,3,4,5тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин6-карбонитрила.

К этому соединению добавляют -150 ч. концентрированной соляной кислоты и

350 ч. уксусной кислоты, смесь пере5 159533 мешивают 3 ч при температуре обратного потока. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом до 1/3 ее объема.

После добавления воды выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему) ° Водный слой отделяют. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают с по-1 лучением 47, 1 ч. (99,8%) 2-Е35-дихлор-4-(1-(4-хлорфенил) †(метоксикарбонил)-метил1-фенил1-2,3,4,5-тетрагидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-б-карбоновой кислоты в виде остатка.

Смесь 47, 1 ч . указанного остатка и 52 ч. меркаптоуксусной кислоты перео мешивают 2 ч при 175 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в . 300 ч. воды. Водный слой декантируют 20 и добавляют еще 200ч . воды. Всю смесь обрабатывают бикарбонатомнатрия. Продукт экстрагируют смесью трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Экст ракт высушивают, фильтруют и выпарива- 25 ют под вакуумом. Остаток дважды очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем с ислользоваПример 4. Смесь 2 ч. 2,6-дихлор- -(4-хлорфенил) -4- 4, 5-дигщтро3, 5-диоксо-1, 2, 4-триазин-? (3H) -ил )бензолуксусной кислоты и 48 ч. тионилхлорида перемешивают в течение 1 ч при температуре обратного потока. Реакционную смесь выпаривают и получают

2,28 ч. (100%) 2,6-дихлор-о -(4-хлорфенил)-4-$4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2, 4-триазин-2(3H)-ил )-бензолацетилхлорида в виде остатка. нием в качестве элюента сначала смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объ- 3О ему) и затем смеси трихлорметана и метанола (97,5:2,5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток кристаллизуют из ацетонитрила.

Продукт отфильтровывают и объединяют с фильтратом, очищают обратимой фазовой хроматографией (ЖХВД) на колонке с наполнителем di Chroprep RP18 с использованием смеси 70% метанола и 30% воды, содержащей бисульфат тетрабутил- 4 аммоний. Чистую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном и высушивают с получением 45

2 ч. (5%) метил-2,6-дихлор-2- о -(4хлорфенил)-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо1,2,4-триазин-2(ЗН) -ил 3-бензолацетата, т.пл. 121 С (соединение 1) .

Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают, получают 0,9 ч. (59%)

2-хлор-*(4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2(3H)-илgбензолуксусной кислоты, т.пл.

196,3 С (3) .

Пример 2. Смесь 13,2 ч. 2,6дихлор-Ы- (4-хлорфенил) -4- Г4, 5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2(3H)-ил)9 6 бензолацетамида, 648 ч. концентрированной соляной кислоты и 200 ч. уксусной кислоты перемешивают с рефлюксом в течение 224 ч. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 100 ч. воды. После обработки раствором гидроксипа нитрия полученный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой. Продукт отфильтровывают и очищают методом ко-, лоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси меткпбензола, тетрагидрофурана и уксусной кислоты (70:30:1 по объему).

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получают 3,8 ч. (27,8%) 2,6дихлор-с -(4-хлорфенил)-4- 4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триазин-2(3H)-ил бензолуксусной кислоты, т.пл. 219,5 С (соединение 2).

Пример 3. Смесь 6 ч. 2,6-дихлор-oF-(4-хлорфенил)-4-$4,5-дигидро3,5-диоксо-1,2,4-триаэин-2(ЗВ)-ил)— бензолацетонитрила, 1,5 ч. N„N-диэтилэтанамина и 40 ч. пиридина перемешивают при комнатной температуре.

Газообразный сероводород барботируют через смесь в течение 24 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток перемешивают в воде. Выпавший в осадок продукт отфильтронывают, перемешивают в 2-пропаноле и снова отфильтровывают. Продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют из 16 ч. ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном и высушиI воют, получают 1,4 ч. (21,1%). 2,6-дихлор-*(4-хлорфенил)-4- 4,5-дигицро3,5-диоксо-1, 2,4-триазин-2(3H)-ил )бензолэтантиоамида, т.пл. 262,7 С (соединение 3).

1595339

К перемешиваемому и охлаждаемому (-70 С, баня 2-пропанон/СО ) раствору 5,7 ч. иодида меди (I) в 67,5 ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям

37,5 ч. 1,6 М раствора метиллития в 1,1 -оксибисэтане в течение 15 мин в атмосфере азота. По окончании добав-. ления перемешивание продолжают в течение 30 мин при низкой температуре.

Добавляют по каплям в течение 30 мин при -65 С смесь 4,45 ч. 2,6-дихлор-oF(4-хлорфенил)-4-(4,5-дигидро-3,5-диоксо-1,2,4-триаэин-2(ÇH)-ил)-бенэолацетилхлорида и 22,5 ч. тетрагидрофурана. По окончании добавления продолжают перемешивание сначала в течение 2 ч при -60 С, затем в течение

1 ч при -20 С. Добавляют по каплям (экзотермическая реакция) насыщенный водный раствор хлорида аммония. Осадок отфильтровывают и органический слой, выделенный из фильтрата, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают 3 раза методом колоночной хрома- 25 тографии на силикагеле: 2 раза с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола (95:5 и 98:2 по объему), а затем смеси трихлорметана и этилацетата (92,5:7,5 по объему). . Зр

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают в вакууме. Остаток перемешивают в ацетонитриле. Продукт

1 отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном и высушивают, получая

0,8 ч. (18,87) 2-(3,5-дихлор-4-(4хлорфенил)-(2-оксопропил)фенил 7-1,2,4триазин-3,5(2Н, 4Н)-диона, т.пл.

208,4 С (соединение 4) .

Пример 5. К перемешиваемой 4р смеси 4 ч. 2,6-дихлор-o(-(4-хлорфенил)—

4-$4, 5-дигидро-З, 5-диоксо-1,?, 4-триазин-2(ЗН)-ил )-бензолацетонитрила, 1,4 ч., карбоната калия и 22,5 ч. N,Nдиметилформамида добавляют ?,84 ч. 45 иодметана при комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 40 С, После выпаривания в вакууме остаток растворяют в воде. Выпавший в осадок продукт отфильт- р ровывают и промывают водой. После кристаллизации иэ ацетонитрила продукт отфильтровывают, промывают 2,2 оксибиспропаном и высушивают, получают 2, 5 ч . (59, 2/) 2, 6-дихлор- oF-(4хлорфенил) -4- (4, 5-дигидро-4-метил-З, 5диоксо-1,2,4-триазин-2(ÇH)-ил j-бензолацетонитрила, т.пл. 159,7 С (соединение 5) .

По такой же методике получены также 2,6-дихлор — g-(4-хлорфенил)-4- 4,5дигидро-3,5-диоксо-ч-фенилметил-1, 2,4триазин-2(ÇH)-ил 1-бензолацетонитрил; т,пл. 128,0 С (соединение 6) и 2,6-дихлор-о(-(4-хлорфенил) — 4-(4,5 †дигидро3,5-диоксо-4-(2-пропинил)-1,2,4-триазин-2(ЗН)-ил )-бензолацетонитрил, т.пл. 148,7 С (соединение 7).

Пример б. Схема испытания антикоксидиальной эффективности по отношению к Eimeria tenella.

Цыплята Hisex получали коммерческий основной рацион, не содержащий коксидиостатического агента.

18-суточные цыплята быпи разделены на группы по два цыпленка. Вода подавалась автоматически, а содержащая лекарственный препарат пища давалась по потребности от дня введения инфекции (день О) до седьмого (включительно) дйя после введения инфекции. Пища, не содержащая лекарственного препарата, давалась по потребности двум группам, состоящим из 4 птиц каждая, с целью контроля неинфицированных и инфицированных цыплят.

Пища, не содержащая лекарственного препарата, представляет собой коммерческий основной рацион, не содержащий коксидиостатического агента. Пища, содержащая лекарственный препарат, приготовлена из не содержащей лекарственного препарата пищи путем тщательного перемешивания последней с определенным количеством испытуемого соединения.

В день О птицы заражены орально

10 спорулированными ооцистами Eime5

ria tene1la. На 5-й день сделана оценка фекалий по следующей шкале:

Π— отсутствие пятен крови; 1 — (1-2) пятна крови; 2 — (3-5)пятен крови; 3 более 5 пятен крови.

На 7-й день определяют продуцирование ооцист путем сбора фекалий и подсчета количества ооцист на 1 r фекалий (о/г) и птиц взвешивают.

В табл. 1 и 2 приведены результаты соответственно для предлагаемых и известного соединений: среднее относительное увеличение веса (в ) по сравнению с контрольными неинфицированными цыплятами, средняя оценка фекалий и среднее количество ооцист.

Кроме того, в табл. 1 представлены значения LD 5o, полученные при обработ ке дозой 250 млн. д. испытуемого со9 1595339 10 единения. Ни для одного испытуемого но на порядок большей активностью в соединения не наблюдался летальный действии по сравнению с известным исход при этой дозе. Следовательно, продуктом подобного действия., значения LD ° можно определить как Ф î р м у л а и 3 î б р е т е н и я выше 250 мпн. д.

Таким образом, полученные в соответствии с предлагаемым способом целевые продукты обладают приблизительСпособ получения производных 2-(замещенный фенин)-1,2,4-триазин-3,5(2Н, 4Н)дионов общей формулы

Rg

0 сн

Ri R3 где R — галоген;

R, — карбоксил, циано, .С -С -ал» килоксикарбонил, С -С -алкинкарбонил, аминотиокарбонил

С -С -RJIKHJI 1щнилС -С -алкенил, C> C -алкинил, при условии, что если R, — циано, то

К, отличен от водорода, о т л и ч à юшийся тем, что подвергают декарбоксилированию триазадион общей формулы

R2 и Кз- галоген;

R СН

Rз COOH

I ния формулы (I), где R > — карбоксил, в соединение формулы (I), где R >— карбонилгалоид, а затем вводят полученное соединение во взаимодействие с С,-С -алкиллитием с получением соединения формулы (I) где R — С -С алкилкарбонил, или вводят во взаимодействие соединение формулы (Х) где

R, — циано, с сероводородом с получением соединения формулы (I), где К, аминотиокарбонил.

Т а б л и ц а 1 где R,-R < имеют указанные значения, в 2-меркапто-уксусной кислоте при повышенной температуре и при необходимости превращают соединения формулы (I), где R1 — циано, в соединение фор- 35 мулы (I), где К вЂ” карбоксил, обработкой галоидводородной кислотой в уксусной кислоте, или И-алкилируют соединение формулы (I), где R + — водород, обработкой С,-С „-алкил или С -С -алке- 40 нилгалоидом, или превращают соединеСоединение

Норма расхо- Оценка феда, 7. : калий

Среднее ко личество ооцист (о/r) х1000

)? 50

7250

0 . 0

0,5

0

0,5

0

)250

)250

)250

)250

)250

100

10

10

10

0

0

0

0

1595339

Таблица 2

О.,Cl

Норма, Х Оценка 4е Среднее количесткалий во ооцист (о/г)х х1000

Составитель И.Федосеева

Техред M.Õoäàíè÷ Корректор М.Самборская!

Редактор С.Пекарь

Заказ 2840 Тираж 316 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

100 0

10 0,,5

1 3

176