Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин- 3,5-дионов

Авторы патента:

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3864853/23-04 (22) 11.03.85 (31 .) Р 3408924.1 (32) 12.03.84 (33) ПЕ (46) 07.06.88.Бюл. Р 21 (71) Хехст АГ (DE) (72) Манфред Реснер и Вольфганг

Ретер (DE) (53) 547.874.07 (088.8) (56) Заявка Франции 11 2391203, кл. С 07 D 253/06, опублик. 1979.

Патент СПА У 4198407, кл. С 07 D 253/06, опублик.1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ1ЦЕННЫХ .2-ФЕНИЛГЕКСАГИДРО-1,2,4-ТРИАЗИН-3,5ДИОНОВ (57) Иэобретен е касается замешенных триазинов, в частности получения эамещенных 2-фенилгексагидро-l, 2,4-триазин-3,5-дионов, в которых в фенильном фрагменте содержатся С -С ..SU„„ (SD 4 С 07 D 253/06, А 61 К 31/53 алкилтиофенокси- или алкилсульфонил.Феноксигруппы, с кокцидиостатической активностью, что может быть использовано, например, в птицеводстве для профилактики кокцидоза.

Цель вЂ” создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут восстановлением соответствующего эамещенного 2-фенил-l,2,4-триазин вЂ” 3,5(2Н,4Н)-диона с помощью цинка в ледяной СН СООН или SnCl в НС1 при необходимости в присутствии инертного растворителя или разбавителя при температуре от 50 С до темпера= туры кипения реакционной смеси. Новые вещества проявляют ярко выраженную активность по отношению к возбудителям кокцидоза птиц и других животных, причем с увеличением дозы веществ в меньшей степени сказывается их влияние на прибавку в весе, чем в чзвестных случаях. 1 табл.

1402259!

С1 О

fm м >=о

С1

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дионов общей формулы где R вЂ” алкилтиофеноксигруппа или алкилсульфонилфеноксигруппа,содержащие 1 вЂ” 4 атомов углерода в алкильных фрагментах, обладающих кокцидиостатической активностью.

Целью изобретения являются новые производные фенилгексагидро-1,2,4триазин-3,5-диона, обладающие кокцидиостатической активностью, не уступающей по уровню действия при низких концентрациях структурным аналогам вЂ” производным фенил-l,2,4-триВзин-3,5-диона общей формулы

I где R вЂ” 4-метилтиофенокси (IIa) или

4-метилсульфонилфенокси группы (IIa), но проявляющие по сравнению с последними лучшую переносимость и имею-! щие более высокий химиотера-! певтический индекс.

Пример l. 2- (3,5-Дихлор-4(4-метилтиофенокси)-фенил) -гексагидротриазин-3,5-дион (Ia).

20 г 2-(3,5-Дихлор-4-(4-метилтиофенокси)фенил) -1,2,4-триазин-3,5 (2Н,4Н)-диона растворяют при нагревЂ” ванин в 250 мл ледяной уксусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют 30 r цинковой пыли, нагревают смесь в течение 4 ч с обратным холодильником при температуре ее кипения. Затем реакционную массу фильтруют, остаток, содержащий цинк еще раз нагревают с ледяной уксусной кислотой и/или 2-метоксиэтанолом, после чего фильтруют. Растворы объединяют и упаривают в вакууме, к остатку прибавляют воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают иэ ледяной уксусной кислоты

45 или 2-метоксиэтанола (кристаллизация может быть осуществлена в присутствии активированного угля) .

Т. пл. 239 С (из 2-метоксиэтанола)., ЯМР-спектр (60 мГц, ДМСО- И,ТМЯ) м.д.: вЂ” NH-СН вЂ” 3,7-d, I 8 Гц;

-NH-CH - 6,53 Tr, I - 8 Гц, ИК-спектр, KBr, см : вЂ” NH-CH

3280; NH-СН 2910; С=О 1680, 1735.

Пример 2. 2-!3,5-Дихлор-4(4-метилтиофенокси) -фенил) гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион (Ia) .

20 r 2- |3,5-gexzop-4-(4-метилтиофенокси)-фенил) -1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н) -диона растворяют при нагревании в 200 мл ледяной уксусной кислоты. К приготовленному раствору прибавляют 25 г дигидрата хлорида олова (Ii) и непосредственно после этого 100 мл,концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят 4 ч с обратным холодильником, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции. Лерекристаллиэовывают из 2-метоксиэтанола. Т. пл.239 С.

Пример 3. 2-(3,5-Дихлор-4(4-метилсульфонилфенокси)фенил) гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион (Тб). ! 0 r 2-(3,5-Дихлор-4-(4-метилсульфонилфенокси)фенил) вЂ” 1,2,4-триазин-3,5-(2Н,4Н)-диона растворяют при нагревании в !50 мл уксусной кислоты, прибавляют 10 г цинковой пыли и кипятят 2 ч с обратным холодильником, фильтруют горячим, цинквЂ” содержащий остаток промывают уксусной кислотой (Зх50мл) . Маточник упаривают в вакууме. К остатку привЂ” бавляют воду, выделившийся осадок отфильтровывают,, сушат, перекристаллизовывают из метанола в присутствии активированного угля. Т.пл,240 С (с разложением) .

Пример 4. 2-(3,5-Дихлор-4(4-метилсульфонилфенокси) фенил) гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион (Тб)

2 г 2-!3,5-Дихлор-4-(4-метилсульфонилфенокси)фенил) вЂ” 1,2,4-триаэин

3,5-(2Н,4Н)-диона растворяют при нагревании в 25 мл уксусной кислоты.

Добавляют 3 г цинковой пыли и нагревают 3 ч при 50 C. После фильтрации теплой реакционной смеси цинкосодержащий остаток еще дважды кипятят с уксусной кислотой и фильтруют, Объединенные маточные растворы выливаI 402259

Из данных таблицы следует, что соединения (Ia,á) проявляк1т такую как и известные соединения (Ila,á) (при дозе 3 ч на 1 млн.ч.корма) концидиостатическую активность (ни одного мертвого животного) при одновременно ненарушаемой прибавки в весе. С увеличением дозировки вид15 но, что соединения (Ia,á) меньше препятствуют росту животных, чем структурные аналоги (Ila,б) .

Способ получения замешенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триаэин-3,5-дионов общей формулы

Cl 0

30 где R вЂ” алкилтиофеноксигруппа или алкилсульфонилфеноксигруппа, содержащие 1-4 атомов углерода в алкильных фрагментах, отличающийся тем, что

35 замещенный 2-фенил-1,2,4-триазин-3,5(2Н,4Н)-дион общей формулы

45 .где R имеет указанные значения, восстанавливают цинком в ледяной уксусной кислоте или хлоридом олова в соляной кислоте при необходимости в присутствии инертного растворителя или разбавителя при температуре о от 50 С до температуры кипения. ют в воду, выпавший осадок отфипьтвЂ” ровывают, промывают водой, сушат и перекристаллиэовывают из уксусной кислоты или 2-метоксиэтанола (при

r желании в присутствии активированного угля) . Т.пл. 240 С (с разложением).

Соединения формулы (I) обладают кокцидиостатической активностью и могут находить применение как терапевтические, так и профилактические средства, например, при введении их в корм.

Уже в малых дозах соединения формулы (I) проявляют ярко выраженную

BKTHHHocTb по отношению к различным возбудителям кокцидоза птиц и других видов животных при хорошей переносимости. Кроме того, они влияют на устойчивые к известным лекарственным средствам штаммы.

Соединения формулы (I) могут вводиться в организм с питьевой водой, однако предпочтительно их применение в смеси с подходящими носителями. В 25 качестве материала-носителя могут быть применены обычные кормовые смеси. При этом биологически активное вещество примешивают к корму в концентрации от О,l до 300 ч, предпочтительно от 0,5 до 30 ч на 1 млн ч. корма.

Кокцидиостатическую активность и переносимость изучают следующим образом.

Петушки породы леггорнов в возрасте 2 дн.селекции Ломэна, имеющие вес 39-41 r к началу испытаний (1-й день1, содержались в клетках (по 4 птицы в клетке). Группа из

12 птиц (имеющих вес тела, выбранный случайным образом) получала различные концентрации, ч: 3,10,30,100 ч. соединений (I a,б) и (II а,б) на

1 млн ч. корма и водопроводной воды с 1-го по 22-й день.

Контрольная группа из 12 птиц получала корм, не содержащий лекарств и водопроводной воды.

Средний вес тела и стандартное отклонение определены на 22-й день и статистически спаян flhl < помощью

Т-теста (P=0,05) .

Результаты исследований приведены в таблице.

Формула и з обретения

1402259 л м л л

D O вЂ” (1 м

1 (Ч (Ч »,м л о1

С» (Ч

Ф л

0О (0 О

И ф °

»(1

О л

Рл л (1 (Ч л (С ((Й

» а

С 4 л

00 (0

И а (» (б Ю (0 о н н н н н н

0I о (Р

I»»» л

»0 » и о х а

Е и

Ch л л (Ч л м

СЬ л л

С0 О л л

СО

СО л (СО л

СЧ л л л л

0О л м л (Ч м (С л м

Ch л л

-4

С 4 л л (С

СО

СЧ л лл м л

00 о1

+ м л л

» (л

»» ((1

О л и

D 4»

С 4

СО л

СЧ м (»4 л о

CO л (л л с

СО о »

»О л

О о »

СО

00 л

D о » (С К (U Х х х

QJ (0 о э а (Pl о э

1о л

Е» о

I и

)х о х

»0

Ц о а х о

Ы (С х х х о

» »

Способ получения замещенных 2-фенилгексагидро-1,2,4-триазин- 3,5-дионов

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 3,3 -бис-(4-нитроэо-6-фенил-1,2,4- -триазинон-5)дисульфиду (ДС), который является структурирующим агентом для резиновых смесей и позволяет получить вулканизаты с высоким сопротивлением к тепловому старению.Цель изобретения - получение нового соединения с полезными свойствами

Способ получения 4-амино-6-трет.бутил-3-меркапто-1,2,4- триазин-5-она // 1074406

Способ получения производных @ -тетрагидро-1,2,4-триазинона- 3 // 988815

Способ получения 5,6-дизамещенных 3-меркапто-4,5-дигидро-1, 2,4-триазинов // 910624

Способ получения триазинонов // 733517

Способ получения производных 5,6-диарил-1,2,4-триазина и их солей // 598561

Способ борьбы с нежелательным ростом растений // 580803

Способ получения 5,6-дизал\е1ценных 3-меркапто-4,5-дигидро- 1,2,4-триазинов // 432148

Способ получения замещенных гуанидина // 382280

Способ получения 5-хлорметил-6-азаурацила // 349691

Способ получения производных триазина или его кислотно- аддитивных солей // 1371500

Способ получения производных 1-ацетиламинофенил-2- аминопропанона или их фармакалогически-активных солей // 1340581

2-(п-толиламинометиленамино)-6-п-толил-1,3-оксазин-4-он, проявляющий противовоспалительную активность // 1302659

Способ получения 2-фениламинометиленамино-6-арил-1,3- оксазин-4-онов // 1299106

N-(2-n-морфолиноэтил)амид 1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-3- тиогликолевой кислоты, повышающий физическую работоспособность в условиях гипоксии // 1295711

Дигидрохлорид 4,5-ди-(3',4'-диметоксифенил)-2- морфолиноэтилтиоимидазола, обладающий противогипоксической активностью // 1295709

Изобретение относится к новому производному имидазола, конкретно к дигидрохлориду 4,5-ди-(3', 4'-диметоксифенил)-2-морфолиноэтилтиоимидазола формулы обладающему противогипоксической активностью

Замещенные 1,2-дигидро-5-морфолино-4н-пирано 4,3 пиридо [2,3-b] тиено [3,2-d] пиримидин-8(9н)-он или [9,11] оксазин- 8-он, обладающие антибактериальным действием // 1282510

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям, содержащим новое сочетание дигидропиранового, пиридинового, тиофенового, оксазинового или пиримидинового циклов, а именно к замещенным 1,2-дигидро-5-морфолино-4Н-пирано[4'3': 4,5] пиридо[2,3-b] тиено [3,2-d]пиримидин-8(9Н)-ону или -[9, 11] оксазин-8-ону, обладающим антибактериальным действием, которые могут найти применение в медицине

2-(п-толиламинометиленамино)-6-фенил-1,3-оксазин-4-он, проявляющий анальгетическую активность // 1282494

Дигидрохлорид 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил) имидазола, обладающий противогипоксической активностью // 1279212

Изобретение относится к новому производному имидазола, а именно к дигидрохлориду 2-морфолиноэтилтио-4,5-ди-(n-хлорфенил)имидазола, обладающему противогипоксической активностью

Способ получения смешивающегося с водой препарата 1-/3- метил-4-(4 @ -трифторметилтиофенокси)-фенил/-3-метил-1,3,5- триазин-2,4,6-(1н,3н,5н)-триона (его варианты) // 1276249

Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ его получения // 2100020