Способ получения производных хинолина, их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение к.таотся гетероциклических веществ, л частности получения производных хинолина общей ф-лы (D, CF CZ-C-C(0)-C-C(ObOH IIIII CFtrCF-C-NVV-CH где W - циклопропил; Z - NHa или галоид; RJ - группа NR4R5-(CH7)n-/-N R;V NКз R7 при Rg - низший алкил, гплондалкил, R Н, низший алкил, R ,, и R (равны или различны) - Н ипи ничпшй алкил, п 0 или 1, или их Лармапевтически приемлемых солей, обладающих бактерицидной актищюсл ью, что может быть использовано в медицине. Поль - сотдание новых более счктнпшгх веществ указанного класса. Синтез огупествляюг введением группы R (соединение ) п соединение общей 6-лы (II) CF CZ-C-aoVC-C(ObOY , CX CF-C-NW-CH i где Х-галоит,Ґ-Н или низший алкил, Z см.выше, причем, когда Z -галоид, то Y - Н, R см. выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые соединения проявляют лучшее действие in vitro по сравнению с известным веществом в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий при низких токсичности (ЛДуо- 2000 мг/кг) и циютпксично- С1Й, причем обладают хорошей адсорбируемостью и метаболической устойчивостью . 3 табл. (/ СГ N 1 О оо ь

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК П 1

3-"

ЛИ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ЯК В -(СН 1Т1

R) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

По ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 420?458/04 (22) 24.04 ° 87 (3!) 97534 (32) 25.04.86 (33) (46) 07.02.91. Бюл. Р 5

,71) Лайниппон ьармагьютикал Ко., ЛтЛ (ЛР) (72) Юн-Ити Мацумото, Теруюки 11иямото, Хироси Егава и Синити Накамура (11 ) (53) 547.781.785.07(088.8) (55) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, М.:, NHp °

1973, с.504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИВВО!1НЫХ

ХИНОЛИНА, ИХ ФАР11А11ЕВТИЧЕСКИ ПРИЕИЛЕИЬ1Х СЛОЖН11Х ЭФИРОВ ИЛИ ИХ ФАР11АБЕВТИЧЕСКИ IIPHVt ËFtIÍÕ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических вещесTR в частности получения производных хинолина общей ф-лЫ (z), СГ = С 2 — С вЂ” С(0) — С- С(0)-OH °

1 11 Н

CR,=CÃ-С-Хц/- СН где W — циклопропил; Z — NII< или галоид, Rt — группа

Изобретение относится к способу получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих очень высокой бактерицидной активностью.

„.SU„„162 76 А 3 (51) 5 С 07 Р 401/02//А 61 К 31/47, (С 07 D 401/О? ?15/ОО ?95/ОО гO7/OO) при Rg — низший алкил, галоидалкил, R y — Н, низший алкцл, R < и В . (равны или различны) — Н или низший алкин

n = 0 или 1, или их Аармацевтически приемлемых cnsII й, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. 11оль — создание новых более активньж веществ указанного класса. Синтез осvplpcT вляют введением группы В (соединение R --Н) в соединение общей 6-лы

СГ- CZ-С- С О)-С-С(О -О Г

1 И 11

СХ= СГ- C-1×Þ вЂ” СИ где Х вЂ” галоид, Y — Н или низший алкил, Z см. выше, причем, когда Z — галоид, то Y — Н, К < см. выше. !1елевой продукт выделяют - в свобо IHoM виде или в виде необходимой соли. Новые соединения проявляют лучшее действие in vitro по сравнению с известным веществом в отношении грамположительньж и грамотрицательных бактерий при низких токсичности (ЛП 0 2000 мг/кг) и цитотоксично50 сти, причем обладают хорошей адсорбируемостью и метаболической устойчивостью. 3 табл.

Бель изобретения — создание новых более активных веществ.

Пример 1. 7-(3-Амино-3-MPтил-1-пирролидинид)-1-циклопропил1627086

-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 0,8 г 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 0,8 г 3-амино-3-метилпирролидина и 35 мл ацетонитрила перемешивают 30 мин при 5д С.

Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, растворяют в 107-ном водном аммиаке, обрабатывают активиронанным углем и концентрируют при пониженном давлении. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 0,81 г 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононой кислоты, т.пл. 280-282 С.

Пример ?. 7-(цис-3-Амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

По методике примера 1 смесь 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононой кислоты, цис-3-амино-4-метилпирролидина и пиридина перемешивают 30 мин при 50 С с получением 7-(цис-3-амио но-4-метил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононой кислоты, т. пл. 264-265О С.

Пример 3 ° 7- (транс-3-Амино-4-метил-1 в пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоновая кислота.

По методике примера 1 смесь 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1, -дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, транс-3-амино-4-метилпирролидина и ксилола кипятят 3 ч с получением 7-(транс-3-амина-4-метил-1—

-пирролидинил) — 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.п.л.255256 С.

Пример 4. 7-(цис-3-Амино-4-фторметил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Смесь 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,3? г) и цис-3-трифторацетиламино-4-фторметилпирролидина (1,4 1 г) и пиридина кипятят 5 ч.

Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К ос45.

5

40 татку добавляют воду и образовавшийся осадок отделяют ° Перекристаллиэацией иэ диметилформамида получают

1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,25 г), т.пл. 283-284 С.

Смесь полученного соединения (1 r) и 107-ного водного раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивают 1 ч о при 80-90 С. Добавлением ледяной уксусной кислоты устанавливают рН в реакционной смеси 8-9 и осадиншиеся кристаллы отделяют фильтрованием. Перекристаллизацией иэ диметилформамида получают 7-(цис-3-амино-4-фторметйя-1-пирролидинил) -1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (0,52 г), т.пл.

252-253 С.

Пример 5. 7-(транс-3-Амино-4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновоая кислота.

По методике примера 1 смесь 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 — карбононой кислоты, транс-3-амино-4-фторметил-3-метилпирролидина и диметилсульфоксио да перемешивают ? ч при 150 С с получением 7-(транс-3-амино-4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1-,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, перекристаллизованной из смеси хлороформ — этанол, т.пл.300 С. о

Пример 6. 5-Амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4"дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и ее соли.

Смесь 5-амино-!†циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбононой кислоты (1,5 г), 3-амино-3-метилпирролидина (0,76 г), ДБУ (077 г) и ацетонитрила (30 мл) кипятят 7 ч. Выпавшие н осадок после охлаждения кристаллы Отделяют фильтронанием и промывают ацетонитрилом.

Затем кристаллы суспендируют н воде (50 мл) и растворяют добавлением 10Хного водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор обрабатывают актиниронанным углем и добавлением 107,-ного водного аммиака, рН раствора доводят до 7-8. Осажденные

1627086

55 кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой, затем этанолом и сушат с получением 5-амино-7-(3-амиЯ но-3-метил-1-пирролидиннл)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохилин-3-карбоновой кислоты (1 15 г)

Ь (Ф t т.пл. 271-273 С (с разложением).

Полученное соединение (200 мг) растворяют в 207-ной соляной кислоте (5 мл) и полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол и полученные кристаллы отделяют фильтрованием. Перекрнсталлизацией из смеси вода — этанол получают хлоргидрат 5-амино-7-(3-амино-3-метил-l-пирролидинил)-l-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (145 r) т.пл.

293-297 С (с разложением).

Известным путем получены соль с уксусной кислотой (т.пл.272-274 С, с разложением) и соль с метансульАоо новой кислотой (т.пл. ) 300 С).

Пример 7. 5-Амино-7-(3-амино-3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

По методике примера 6, но с использованием 3-этил-3-аминопирролидина вместо 3-амино-3-метилпирролидина получают 5-амино -(3-амино-3-этил— l-пирролидинил)-l-ггиклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидрп-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, перекристаллизованную из смеси ацетонитрил — хлоо, роформ, т.пл. 205-206 С.

Пример 8. 5-Амино-7-(транс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил) — 1—

-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-э -карбоновая кислота.

Смесь 5-аминоциклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,5 г), транс-3-амино-4-метилпирролидина (0,76 г), ДБУ (0,77 r) и ацетонитрила (30 мл) кипятят 7 ч. Выпавшие в осадок кристаллы после охлаждения отделяют Аильт. рованием, промывают ацетонитрилом и сушат, Перекристаллиэацией из смеси хлороформ — этанол получают 5-амино-7†(транс-3-амино-4-метил-3-пирролидинил)-l-циклопропил-6,8-дифтор-1,4.-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,05 г), т ° пл. 234-236 С. о

Пример 9. 5-Амино-7-(транс-3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигид5

1О

?0

45 ро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 5-амино-l-циклопропил-6,7,8трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,36 г),транс-3-метоксикарбониламино-4-этилпирролидина (0,94 г), диизопропилэтиламина (0,88 г) и ацетонитрила (20 мл) кипятят 15 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и сушат с получением 5-амино-1-циклопропил-7†(транс-метоксикарбониламино-4-этил-l-этил-5-пирролидинил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,15 r), перекристаллизованной из смеси хлороформ — этанол, т.пл. 231-232 С. о, Смесь полученной карбоновой кислоты (750 мг), 207-ного водного раствор» гидроксида натрия (? мл) и метанола (4 мл) кипятят 10 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении, Остаток разбавляют водой и добавлением уксусной кислоты доводят рП до 8. После охлаждения выпавшие я осадок кристаллы отделяют фильтрованием, последоватсльно промывают водой и этанолом и после высушивания получают 5-амино-7-(транс-3-амино-4-атил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолии-3-карболовую кислоту (610 мг), т.пл.195-196 С.

П р и и е р 10. 5-Амино-7-(цис-3-амино-4-фторметил-1-пирролидинил)— — l-циклопропил-6,8-диАтор-1,4-дигидро-4-оксохиволин-3-карболовая кислота.

По методике примера 9 смесь 5-амино-2-циклопропил-6,7,8-триАтор-1,4-дигидро-4-ок! охинолив-3-карбоновой кислоты, цис-3-трифторацетиламино-4-фторметилпирролилива, диизопропилэтиламина и диоксана кипятят 12 ч с получением 5-амино-7-(цис-3-триАторацетиламино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-QKcoxHHoJIHH-3-карбоновой кислоты.

Смесь полученной карбононой кислоты (1 г) и 10Х-иой водной гидроокиси натрия(5 мл) кипятят на кипяшей водяной бане. Полученную смесь подкисляют 10Х-ной водной уксусной кислотой, после чего добавлением концентрированного водного аммиака делают слабощелочной, Смесь концентрируют при пониженном давлении и выпавшие

1627086 кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, перекристаллизацией из диметилформамида получают 5-амина-7- (цис-3-амино-4-фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (615 мг), т.пл.248-249о С.

Пример 11. 5-Амино-7-(транс-3-амино-4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил) — l-циклопропил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, По методике примера 9 смесь 5-амино-l-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, транс-3-амино-4-фторметил-З-метилпирролидина, триэтиламина и пиридина кипятят 1,5 ч с получением

5-амино-7-(транс-3-амино-4- фторметил-3-метил-1-пирролидинил )-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, перекристаллизованной из смеси хлороформ этанол, т.пл. 299-301 С. о.

Пример 12. 5-Амино-7- (цис-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-l-циклопропил-б,й-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и ее хлоргидрат.

Смесь 5-амино-l-циклопропил-6,7,8-трифтор-,,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой KHcJIATH (1,22 г), пис-3-аминометил-4-метилпирролидина (1,68 r) и ацетонитрила (30 мл) кипятят 4,5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации полученных сырых кристаллов из этанола получают 5-амино-7-(цис-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,3 r) перекристаллизованную из смеси этанол-хлороформ, т.пл. 221223о С.

Полученное соединение (0,5 г) суспендируют н этаноле, после чего прибавляют концентрированную соляную кислоту (2 мл) . Полученную смесь перемешивают, осадившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают этанолом и сушат. Перекристаллизацией из водного этанола получают хлоргипрат 5-амино-7-(цис-3-аминометил-4-метил-1-пирролиди ил) — 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-45

-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,59 r), т.пл. 268-271 С (с разложением).

Пример 13. 5-Амино-7-(транс-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-l-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

По методике примера 12 смесь 5-амино-l-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоно-вой кислоты, транс-3-аминометил-4метилпирролидина и диметилформамида перемешивают 24 ч .при комнатной температуре с получением 5-амино-7†(транс-3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил) — l-циклопропил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, перекристаллизованной из этанола, т,пл. 223-225 (:.

Пример 14, 5-Амино-7-(транс-3-аминометил- 4-этил-1-пирролиди- нил) — l-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота и ее хлоргидрат.

Смесь 5-амино-l-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,57 г), транс-3-аминометил-4-этилпирролидина (О 88 r), ДБУ (О 8 г) и ацетонитрила (30 мл)кипятят 4 ч. Выпавшие после охлаждения кристаллы отделяют фильтрованием, суспендируют в этаноле, добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл) и полученную смесь перемешивают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и после перекристаллиэации иэ водного этанола получают 5-амино-7-(транс-3-аминометил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-l,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту в виде хлоргидрата (1,01 r), т.пл.183184 С.

Полученное соединение (300 мг) суспендируют в воде (20 мл) и добавлением 107,-ного водного аммиака доводят рН в суспензии до 8. Смесь экстрагируют хлороформом, экстракты сушат и концентрируют. После перекристаллизации остатка из этанола получают

5-амино-7-(транс-3-аминометил-4-этил-1-пирролидинил)-l-циклопропил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (215 мг), т.пл.

121-122 С.

Пример 15. 5-Амино-7-(цис-3-аминометил-4-этил-1-пирролидинил)1627086

-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигндро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

По методике примера 14 смесь

5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, цис-3-яминометил-4этилпирролидина, ДБУ и ксилола кипятят 3 ч и получают хлоргидрат 5-амино-7 -(цис-3-яминометил-4-этил— 1-пирролидинил) — 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл.252256 С (с разложением).

Полученное соединение (200 мг) суспендируют в воде (20 мл) и добавлением 10Х-ного водного аммиака рН в суспензии доводят до 8. Кристаллы отделяют фильтрованием и после пе1О

40 рекристаллизации из смеси этанол— хлороформ получают 5-амино-7- (цис-. 3-аминометил-4-этил-1-пирролидини(-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кярбоновую кислоту 25 (114 мг), т,пл. 220-222 С (с разложением).

Пример 16. 5-Амино-7-(цис-3-этиляминометил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-днфтор-1,4- 30

-gHrHppo-4-оксохинолин-3-кярбоновяя кислота, По методике примера 9, но с использованием нис-3-трнфторацетилэтиляминометил-4-этилпирролидиня вместо транс- 35

-3-метоксикярбонилямино-4-этилпирролидина получают 5-ямино-7-(цис-трифторацетилэтиламинометил-4-этил- — пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, перекристялпизованную из смеси этиляцетат-н-гексан, т.пл. 145-146 С.

По методике примера 10 полученное соединение, 57,-ный водный раствор гид-45 роксида натрия и этанол нагревают

15 мин на кипящей водяной бане и получают 5-амино-7-(цис-3-этиламинометил-4- эгил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кярбоновую кислоту, т.пл. 171-172оС

Пример 17. 5-Амино-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-3-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.

Смесь этилового эфира -5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-окс охинолин-3-кярбоновой кислоты, З-амино-3-метилпиррслидиня, gBU и диметилсульфоксидя перемев(ивают 7 ч при 130 С, получают этилоо ° вый эфир 5-амина-7-(3-ямино-3-метил-1-пирролидинил) — 1-циклопропил-6,8-днфтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Перемешивают смесь указанного сложного эфира и 157-ной соляной кислоты при 90-100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку прибавляют этанол и отфильтровывают полученные кристаллы. При перекристаллизяпи((из воды — этаноля получают 5-амнно-7-(3-амино-3-метил-t—

-пирролидинил)-1-циклопропил-6,9-дифтор-1, 4-дигидро-4-nксnxи((олa(«-3-карбоновой кислоты гпдрохлорнд, т.пл.

293-297 С (с разложением).

Пример 18. 5-Амино-7-(трянс-3-амино-4-метил-1-пирролидинил)—

-циклопропил-6,8-лифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кярбоновяя кислота.

Смесь этилового эф((ря 5-а (ино-1—

-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохин< лнн-3-кярбоновой кислоты, транс-3-ямнно-4 †мстилппрролидина, ДИ1 и дим<.тит(су(((,фокcs(дя перемешивают 7 ч при 130 (., получают этиловый эфир 5-ампно-7- (транс-3-амино4-метил-1-пирролндинил) -1-циклопропил-6,8-днфтор-1,4-;тнгидро-4-оксо— хинолин-3-карболовой кислоты.

Смесь укаэанного сложного эфира и 107,-ного водного гидроксидя натрия нагревают на кппяк.ей водяной бане и течение 1 ч. Смесь подкисляют 107,— ной водной уксусной кислотой, зятем устанавливают рП, равным 7-8 10Rным водным аммиаком. Отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают водой, а зятем этянолом, сушат, получают 5-амино-7-(транс-3-ямино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл.

234-236 С.

Бактерицидное действие in vitro показано данными табл.1. Минимальная ингибирующая концентрация определена в пересчете на свободное основание методом двукратного разбавления агара с использованием агара

Мюллера-Хинтона. Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюл!

2 грамотрицательньачи бактериями, по сравнению с соединениями А и В. В частности, соединения 3 оказывают лучшее действие на общую инфекцию, вызываемую Р.aeruginosa, по сравнению с соединением A.

Мужским особям мьппей (ddy) вводят перорально раствор, содержапщй каждый в различной концентрации соединение изобретения, в дозировке

0,1 мл на 10 г веса тела. Спустя 7 дней подсчитывают мертвых мышей и в соотнетстнии с методом БейренсаКэрбера подсчитывают значение средней летальной дозы (ЛД п, мг/кг). Полученные результаты приведены в. табл.З.

Из приведенных в табл ° 3 результатов видно, что соединения 2-5 изобретения показывают низкую токсичность прн пероральном введении.

Как нидно из табл.1-3 соединения изобретения оказывают сильное терапевтическое действие на экспериментальные инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательнымн бактериями, при низкой токсичности.

Соединения также обладают хорошей абсорбируемостью и метаболической устойчивостью. Кроме того, соединения обладают низкой цитотоксичностью, при парентеральном введении вызывают низкое местное раздражение.

Соответственно, указанные соединения применимы н качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения н виде инъекций.

Способ получения производных хинолина общей формулы

СООН

Г

Вь

" -м-(сн, „ 5

11 1627086 лера-Хинтона наносят на содержащие ,лекарство слои в 10 мл агара в чашечках Петри. Бактериальйая инокула содержит примерно 10 колонилобразующих единиц. Рост бактерий наблюдают через 20 ч инкубирования при 37 C. MHK определяют, как самую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий.

Иэ приведенных в табл.1 результатов можно видеть, что соединения 2-5 изобретения показывают очень высокую бактерицидную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, соединения изобретения показывают лучшее in vitro действие против грамположитель-ных и грамотрицательных бактерий по сравнению с соединением А.

Результаты действия in vitro против общих инфекций на мьппах приведены в табл.2.

Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый раст- 25 вор вводят перорально мьппам, зараженным испытуемым организмом, в приведенных условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средНеА эффективной лозы (ЭД у ).

Экспериментальные условия.

MbKIH - мужские особи (ddy-S) несом около 20 r.

Заражение: Staphylococcus aureus

50774 (внутриненное заражение 5 10 кпеток на мышь, суспендиронанных в солевом растворе), Streptococcus pyogenes А 65 (заражение ннутрибрюшинно Зх10» клеток на мьппь, суспендированных в сердечно-мозговом буль- ф о р м у л а и з о б р е т е н и я оне для вливаний); Pseudomonas aeruginosa 12 (заражение внутрибрюшинно 5"10 клеток на мьш ь, суспендиз рованных в триптосоеном бульоне с 47

Х О муцина) .

Иедикация. Дважды сразу же после г заражения и спустя 6 ч. I

Наблюдения. В течение 14 дней . 1 N для Staphylococcus aureus 50774. В г течение 7 дней для других организмов.

Иэ приведенных н табл.2 данных где Š— аминогРУппа или атом галоида; видно, что соединение 3 изобретения оказывает сильное терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотри1 цательными бактериями, и лучшее терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и

1627086

14 где R — низший алкил или галоидала кил, R9 — водород или низший алкил, К и R>- одинаковые или различные и каждый является водородом или низшим алкилом, и = 0 или 1, их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а в Р1 и и с я тем, что соединения формулы где Х вЂ” галоид;

Y — водород или низший алкил;

2 имеет указанные значения, при условии, что когда 2 — галанд, V водород, вводят в реакциэо с соединением формулы

R — Н (10 г. 0 соотг

Х

r где КР имеет указа!нные значения, и выделя10т целевой продукт в свобод15 ком Виде или в видp. соли

Т ° t! II II u ° l

rnoupyuueA манцентеецнн ° нг/нл аелнненнн

Энененне нннннельнан нн ллн с

Т ) 0,025

0,025

0,0063

0,1

0,1

0,05

0,2 о,г

О,7Â

Oil

0,39 е

Иеееггнне саелнненне.

Таблица 2

Значение ЭД, мг/кг, для соединения

Штамм

2 (11,7

23,9

2,78

S. sureus 50774

S. pyogenes A65

P. aeruginosa 12

)25

9,14

1,68

П р и м е ч а н и е. Значения ЭДгоприведеиы в пересчете на свободное состояние.

Ь. ангеле гд9Р 1С-!

S. нигере No 50776

В. auteue No ЬО

S. pyoSenes A 65

S. pyoSenes Саек

Е. col! P-512513

P. aeruPinosa 12

71. bovi ° P-6101

М. Iscunsts P-7102

Р1е ч obscteriuu ер 7201

Ь. sbortua kussyansgi

0,05

0,05

0,05

О,Э9 о,г

0,05

О ° 39

0,39

О,ЭЬ

0,2

О,7S

0,025

0,025

0,ОО6Э о,г о.!

0,05

0,2 о,г

О,ЭЬ

0,05

0,39

0,025

0,О!25

0,0125

О,l

0,!

0,025

О,l

О,l

0,39

0,05 о,г го,ооз о,ооз! о,ооз!

0,0125

О,О6З

0,0125

О,1

0,2

0,2

0,025

0,Э9 о, о, о, 12ð

6, о, о, з, 6, о. з, 1

2

39

7В э

О,l

О,l

0,39

0,2

0,2

0,05 о,!

1,56

6,25

0,39

1 56!

1627086

Таблица 3

ЛД, мг/кг

Соединение

Составитель Г. Жукова

Техрел Л.Олийнык Корректор А.Осауленко

Редактор Н,Бобкова

Заказ 291 Тираж 237 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, r.Óærîpoä, ул. Гагарина,!О1

Э

0 2000

) 2000

>2000

)2000