Способ получения глицерофосфата кальция

 

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, в частности к получению глицерофосфата кальция, который используются в медицине для регулирования обмена веществ в организме человека. Цель - сокращение продолжительности процесса и повышение качества продукта. Получение ведут этерификацией глицерина смесью дигидрофосфата натрия и фосфорной кислоты, взятых в молярном соотношении 1 : 1-2, при нагревании до температуры 140°С под вакуумом. Процесс проводят с последующим омылением побочно образующегося диглицерофосфата путем разбавления реакционной смеси равным по массе количеством 15-20% -ной HCl при 90-100°С и осаждения глицерофосфата кальция концентрированным раствором хлорида кальция. 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается технологии получения глицерофосфата кальция. Глицерофосфат кальция - кальциевая соль глицерофосфорной кислоты - используют в медицине для регулирования обмена веществ в организме человека. Целью изобретения является сокращение продолжительности процесса и повышение качества продукта. Поставленная цель достигается описываемым способом получения глицерофосфата кальция, который заключается в том, что глицерин подвергают этерификации смесью дигидрофосфата натрия и фосфорной кислоты, взятых в молярном соотношении 1:1-2, при нагревании до температуры 140^оС под вакуумом, побочно образующийся диглицерофосфат омыляют путем разбавления реакционной смеси равным по массе количеством 15-20% -ной соляной кислоты при температуре 90-100^оС и осаждают глицерофосфат кальция концентрированным раствором хлорида кальция. Количество раствора соляной кислоты, используемое для омыления, определяется технологическими требованиями к процессу. В результате разбавления и омыления должен получиться раствор глицерофосфата концентрации 500 г/л. Использование более разбавленного раствора приводит к увеличению объемов всех растворов, применяемых в процессе, и к снижению выхода. Более концентрированные растворы имеют значительную вязкость, что затрудняет фильтрование. Таким образом, разбавлять реакционную смесь допустимо только равным по массе количеством раствора соляной кислоты, можно лишь варьировать ее концентрацию. При разбавлении смеси соляной кислотой часть кислоты расходуется на вытеснение глицерофосфорной кислоты из ее соли, оставшаяся кислота служит для поддержания сильнокислой среды (рН около 1,0). Так как 200 г реакционной смеси содержит примерно 1 моль глицерофосфата аниона и, в зависимости от состава реакционной смеси, от 0,33 до 0,5 моль натрия, на вытеснение глицерофосфорной кислоты из соли расходуется соответственно от 7 до 10% хлористого водорода (от массы реакционной смеси). Следовательно, если для этерификации взять смесь дигидрофосфата натрия и фосфорной кислоты в соотношении 1:1 и разбавить реакционную смесь 10%-ным раствором соляной кислоты, то вся кислота будет израсходована на вытеснение глицерофосфорной кислоты из соли и значение рН 1,0, необходимое для быстрого омыления, достигнуто не будет. При увеличении же соотношения дигидрофосфата натрия и фосфорной кислоты более 1:2 возрастает степень осмоления смеси, что приводит к ухудшению качества продукта (пример 1). Таким образом, оптимальным является интервал соотношений 1:1-1:2. Проведенные опыты показали, что препараты глицерофосфата кальция, полученные по предлагаемой технологии (см. примеры 2 и 3) лучше растворимы в воде, чем препарат, полученный по прототипу (см. пример 4). Изучали скорость омыления при разбавлении реакционной смеси равным по массе количеством воды или соляной кислоты различных концентраций при температуре 90 и 100^оС (см. пример 5, табл. 1). Из табл. 1 следует, что реакция омыления при температуре 90^оС идет значительно медленнее, чем при 100^оС, и тем быстрее, чем выше концентрация соляной кислоты. Из сопоставления этих данных с примерами 2 и 3 можно сделать вывод, что растворимость препарата тем выше, чем выше концентрация кислоты. При температуре выше 100^оС соляная кислота начинает заметно испаряться, что может ухудшить условия труда и потребует усложнения технологического процесса (пример 1). При использовании 20% -ной соляной кислоты из раствора также начинает улетучиваться хлористый водород (см. табл. 1), т. е. 20% является верхним допустимым пределом концентрации соляной кислоты. Как видно из сравнения примеров 2 и 3, при использовании 15%-ной соляной кислоты достигается более высокая растворимость глицерофосфата кальция, чем при использовании 10%-ной кислоты. Достигнутое значение растворимости (до 3,2 г в 100 г воды) достаточно для соответствия качества препарата мировым стандартам. Таким образом, оптимальными условиями проведения процесса являются: этерификация глицерина смесью дигидрофосфата натрия и фосфорной кислоты, взятых в соотношении от 1:1 до 1:2; разбавление реакционной смеси равным массовым количеством 15-20%-ной соляной кислоты; нагревание при 100^оС в течение 1 ч. П р и м е р 1. Смесь 1,05 моль фосфорной кислоты, 0,45 моль дигидрофосфата натрия и 1,8 моль глицерина нагревают при температуре 140^оС под вакуумом в течение 4 ч. Реакционная смесь потемнела. Затем приливают 250 г 15% -ной соляной кислоты и раствор нагревается при температуре 110^оС в течение 1 ч. По данным анализа в результате испарения потеряно 11% от введенного количества соляной кислоты. Затем добавляют 40%-ный раствор гидроксида натрия до рН 7 и фосфат-ионы осаждают 33%-ным раствором хлорида кальция. рН смеси доводят до 9,0 и добавляют избыток раствора хлорида кальция. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 мл горячей воды и высушивают. Выход глицерофосфата кальция составил 74%. Растворимость препарата 3,1 г в 100 г воды при 20^оС. П р и м е р 2. Синтез проводят согласно примеру 1, но для этерификации используют 1 моль дигидрофосфата натрия, 1 моль фосфорной кислоты и 2,3 моль глицерина. 80 г реакционной смеси растворяют в 80 г 10%-ной соляной кислоты и раствор нагревают при температуре 100^оС 1 ч. Растворимость полученного глицерофосфата кальция составила 1,8 г в 100 г воды. П р и м е р 3. Синтез проводят по примеру 2, но 60 г реакционной смеси растворяют в 60 г 15%-ной соляной кислоты и раствор нагревают при 100^оС 1 ч. Растворимость глицерофосфата кальция составила 3,0 г в 100 г воды. П р и м е р 4 (прототип). Процесс проводят по примеру 1, но 1 моль дигидрофосфата натрия и 2 моль глицерина нагревают под вакуумом при 175^оС в течение 5 ч. Реакционную смесь растворяют в 20%-ном растворе гидроксида натрия. Омыление проводят при рН в течение 7 ч. Глицерофосфат кальция выделяют с выходом 65%, его растворимость составила 0,8 г в 100 г воды при 20^оС. П р и м е р 5. Синтез проводят по примеру 1, но для этерификации используют смесь 0,5 моль дигидрофосфата натрия, 1,0 моль фосфорной кислоты и 1,8 моль глицерина. Пробы реакционной смеси смешивают с равным по массе количеством воды и соляной кислоты различных концентраций и нагревают при температуре 90 и 100^оС. Растворы периодически анализируют. Результаты приведены в таблице. Из проб, разбавленных 20%-ным раствором соляной кислоты, был выделен глицерофосфат кальция. Его растворимость в обоих случаях составила 3,1 г в 100 г воды. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить препарат глицерофосфата кальция с растворимостью на уровне международных стандартов. При этом выход препарата несколько возрастает и значительно сокращается время технологического процесса по сравнению с известным способом.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИЦЕРОФОСФАТА КАЛЬЦИЯ путем этерификации глицерина фосфорсодержащим реагентом при нагревании до температуры 140^oС под вакуумом, омыления побочно образующегося диглицерофосфата и осаждения глицерофосфата кальция концентрированным раствором хлорида кальция, отличающийся тем, что, с целью сокращения продолжительности процесса и повышения качества продукта, в качестве фосфорсодержащего реагента используют смесь дигидрофосфата натрия и фосфорной кислоты, взятых в молярном соотношении 1:1-2, и омыление диглицерофосфата проводят путем разбавления реакционной смеси равным по массе количеством 15-20%-ной соляной кислоты при температуре 90-100^oС.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 10-2002

Извещение опубликовано: 10.04.2002        

---