Способ получения производных пиррола

 

Изобретение касается производных пиррола, в частности получения соединений О общей ф-лы1: 61 0-C(0)-R где Гетнафтиридинил, замещенный галогеном , ИЛИ С1-С4-9ЛКИЛ, ИЛИ С1-С4-ЗЯКОКсигруппа; А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое кольцо; R - Сз Сб-алкил или низший алкил, замещенный низшей алкоксигруппой, 4-пиперидил, замещенный 1-бутироилом, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной , антиэпилептической и миорелаксантной активностями что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II Р-С(0)Х,где Х- галоген, и соединения формулы III Гет-М-С(0)-С С-С(О) в среде органического растворителя - или 1,2-дихлорэтана при температуре от 20°С до температуры кипения (с обратным холодильником) реакционной смеси в присутствии акцептора кислоты - триэтиламина или пиридина. Новые вещества имеют невысокую седативность, т.е будучи транквилизаторами они не проявляют депрессивного нервно-мышечного эффекта, который сопровождает применение известных веществ. 2 табл. ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4356873/04 (62) 4203799/04 (22) 04.11.88 (23) 01.12,87 (31) 8616796 (32) 02.12.86 (33) FR (46) 15,10.91. Бюл. % 38 (71) Рон-Пуленк Санте (ER) (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод

Котрель, Ришар Лабодиньер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.759.3/07(088.8) (56) Патент СССР

М 673173, кл. С 07 0 519/00, 1979, Патент СССР

f4 455535, кл. С 07 0 209/48, 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение касается и роизводных пиррола, в частности получения соединений

0 общей ф-лы 1:

0-С(0) — R где Гет — нафтиридинил, замещенный галоИзобретение относится к способам получения гетероциклов, в частности новых производных пироола общей формулы

0 (QAI N — 1ет (ОСΠ— R где А с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро;

Гет- нафтипиридинильный радикал, замещенный атомом галогена или С1-С4-алкильным, С1 — С4-алкоксирадикалом;

„„5U„„1685264 АЗ (я)ю С 07 0 401/04 (С 07 0 401/04

209:48, 221:06) геном, или С вЂ” С4-алкил, или С|-С4-алкоксигруппа; А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое кольцо; R—

Сз — Св-алкил или низший алкил, замещенный низшей алкоксигруппой, 4-пиперидил, замещенный 1-бутироилом, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями. что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ укаэанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы ll R — C(O)-Х,где Х вЂ” галоген, и соединения формулы Ill Гет — N — С(0) — С = =

= = С-С(0) в среде органического растворителя — СН2С12 или 1;2-дихлорэтана при температуре от 200С до температуры кипения (с обратным хол одиль ни ком) реакцион ной смеси в присутствии акцептора кислоты— триэтиламина или пиридина. Новые вещества имеют невысокую седативность, т.е будучи транквилизаторами они .не проявляют депрессивного нервно-мышечного эффекта, который сопровождает применение известных веществ. 2 табл, R — незамещенный Сз.-С6-алкил, или низший алкил, замещенный низшей алкоксигруппой или 4-пиперидил, замещенный в положении I радикалом бутироил, которые обладают анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, а также хорошим средством (In vinto) к рецепторным участкам к бензодиазепину в концентрациях 0,4-200 нМ.

У животного (мыши) они обычно активны в дозах 0,3-200 мк/кг перорально по отношению к конвульсиям, вызванным пен- пературе около 20 С, в течение 20 мин дотатрозолом. бавляют раствор 9 г 2-метил-пропокси-ацеНовые продукты общей формулы (1) об- тилхлорида в 20 см 1,1-дихлорэтана, затем ладают незначительной токсичностью, Их 50 мг4-диметил-аминопиридина и кипятятс

ЛДы составляет ЗОΠ— 900 мг/кг перорально 5 обратным холодильником в течение 16 ч. у мыши, или 1510 мг/кг. Реакционную смесь выливают в 250 см

Цельюизобретения является разработ- воды, затем экстрагируют 100 см метика способа получения новых соединений, ленхлорида. После промывки водой, высуобладающих более высокой биологической шивания и концентрирования досуха при активностью. l0 пониженном давлении(3 кПа) полученныйосСущность изобретения иллюстрируется таток очищают путем двух последовательных следующими примерами. перекристаллизаций из этанола, Получают

Пример 1, В раствор l2,3 r 2-(7-меток- 7,9 r 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-З-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-З-окси-1-изоиндо со-1-изоиндолинил-2-метил -пропоксиацеталинона в 200 смз метиленхлорида, поддер- 15 та, плавящегося при 114 С. живаемый при температуре, близкой к 200С, 2-Метил-пропоксиацетил-хлорид может добавляют 27 см триэтиламина. Затем v быть получен следуюшим образом: в течетечение 20 мин прикапывают 10,8 мг 4-ме- ние 15 мин 5 см тионилхлорида добавляют з тилпентаноил-хлорида и 50 мг 4-диметила- к раствору 8,3 r 2-метил-пропоксиуксусной минопиридина, после чего реакционную 20 кислоты в 50 ем хлороформа, Смесьвтечесмесь кипятят в течении 19 ч с обратным ние 5 ч кипятят с обратным холодильником, холодильником, Полученную суспензию вы- затем выпаривают досуха при пониженном ливают в 800 см воды, полученное твердое добавлении (2,7 кПа), Получают таким обравещество отфильтровывают и удаляют, Ор- зом 7,5 г 2-метил-пропоксиацетилхлорида в ганическую фазу декантируют, промывают 25 виде масла, используемого сырым в послеводой, высушивают и концентрируют досу- дующих синтезах. ха при пониженном давлении (2,7 кПа), По- 2-Метил-пропоксиуксусная кислота молученный маслянистый остатокочищают пу- жет быть пол чена следующим образом, тем хроматографии на 150 г силикагеля К 200 см изобутилового спирта, под(0,063-0,2мм),содержащихся в колонкедиа- 30 держиваемого при температуре около метром 2,7 см (элюирующее средство: мети- 100 С, добавляют 12,7 r натрия и нагревают ленхлорид), элюируя фракции по 50 см . до его полного исчезновения, Затем в течеФракции 6-18 объединяют и концентриру- ние часа добавляют 23,6 г хлоруксусной кисют досуха при пониженном давлении лоты и продолжают нагревать в течение 2 ч. (2,7 кПа) при 40 С. После перекристаллиза- 35 После охлаждения оеакционную смесь выции ацетонигрила получают 4,9 г твердого ливают в 250 см воды. Водную фазу вещества (2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2- промывают 200 см диэтилового эфира, ил)-3-оксо-1-изоиндолинил) -4-метил-пен- концентрируют до половины объема при потаноата, плавящегося при 133 С. ниженном давлении (3 кПа), затем подкисПример 2, Работают по примеру 1, 40 ляют до значения рН, близкого к 1, с но исходят из 6,8 r 2-(7-метокси-1,8-нафти- помощью водного 1 н.раствора соляной кисридин-2-ил)-3 — окси-1-изоиндолинона в лоты, Образовавшееся масло экстраги1000< метиленхлорида, 10,1 гтриэтилами- руют 3 раза l50 см диэтилового эфира, з з на, 6,4 г 5-метил-гексаноил-хлорида и 50 мг Органическую фазу промывают водой, су4-диметиламинопиридина. Полученный по- 45 шат и концентрируют досуха при пониженсле обработки остаток очищают хроматог- ном давлении (3 кПа). После перегонки при рафией на 100 г силикагеля (0,063-0,2 мм) в пониженном давлении полученного остатка колонке диаметром 2,8 см (элюирующее получают 21,8 r 2-метил-пропоксиуксусной средство. метиленхлорид), собирая фрак- кислоты, кипящей при92 — 96 Спри0,93 кПа. ции по ЗОсм, Фракции 19-94 объединяют 50 Пример 4.

„з и концентрируют досуха при пониженном К суспензии 12,5 r 2-(7-хлор-1,8-нафдавлении (2,7 кПа). После перекристаллиза- тиридин-2-ил)-3-окси-1-изоиндолин она в ции полученного остатка из 75 смз гегп.ана 600 смз метиленхлозоида добавляют 12,2 г получают 5,6 r (2-7-метокси-1,8-нафтири- триэтиламина, 90 см пиридина, затем 9,7 r дин-2-ий j-3-оксо-1-изоиндолинил) -5-ме- 55 Ç-метил-бутирил-хлорида, поддерживая тил-гексаиоата, плавящегося при 105 С. температуру около 25 С, После 4 ч перемеПример 3. В раствор 9,2 г 2-(7-меток- шивэния при температуре, близкой к 25 С. си-1 „8-нафтиридин-2-ил)-3-окси-1-изоиндо- снова добавляют 9,7 г 3-метил-бутироилхлолинона л 20 см триэтиламина в 150 см рида и перемешивают еще в течение 16 ч

3; з

1,2-дихлорэтана. поддерживаемый при тем- при этой температуре. Затем реакционн ю

1685264

10

20

Тест на токсичность

55 смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (3 кПа) и остаток обрабатывают

500 см воды. Образовавшийся нерэствориз мый продукт отфильтровывают, промывают, высушивают, затем перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира с этилацетатом (50:50 по обьему). Таким образом получают 7,9 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-3-оксо-1-изои н долин ил -Зметил-бутиратэ, плавящегося при 154 С.

Пример 5. К раствору 6,4 r2-(7-хлор1,8-нафтириди н-2-ил)-3-о кси-1-изои ндолинона в 320 см метиленхлооида последовательно добавляют 48„см пиридина, затем в течение 30 мин 12,8,г,бутирил-хлорида, поддерживая температуру около 25 С, Смесь перемешивают в течение 3 ч при этой температуре, затем добавляют 100 см воды.

Органическую фазу декантируют, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха.при пониженном давлении (2,7 кПа).

Полученный остаток кристаллизуют из дии.зопропилового эфира, затем дважды перекристаллиэовывают иэ ацетонитрила, Таким образом получают 1 г 2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинилбутирата, плавящегося при 140 С, Пример 6, Работают по примеру 1, но исходят из 8,55 г 2-(7-бром-1,8-нафтириуин2-ил)-3-окси-,1-изоиндолинона в 110 см метиленхлорида. 11,1 г триэтиламина, 7 г

5-метил-гексаноилхлорида и 50 мг 4-диметиламинопиридина. После кристаллизации из гексана, а затем перекристаллизации из этанола полученного остатка получают 7,5 г

2-P-бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил-5-метил-гексаноата. плавящегося при 136 С.

Пример 7. Работают по примеру 1, но исходят из 3,7 r 2-P-метил-1,7-нафтиридин-2ил)-3-окси-1-изоиндолинона, 7,8 r 5-метилгексаноил-хлорида, 12 см триэтиламина и

50 мг 4-диметиламино-пиридина, После перекристаллизации из метил циклогексана, полученного после обработки твердого вещества, получают 3,8 г 2-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил}-3-оксо-1-изоиндол и н ил-5-метил-гексаноата, плавящегося при 144 С, Пример 8, Работают по примеру 1, но исходят из 5 г 2-(7-фтор-1,8-нафтиоидин2-ил)-3-окси-1-изоиндоли нона в 60 см метиленхлорида, 6,5 г триэтиламина, 3,66 г

4-метил-пентаноил-хлорида и 10 мг 4-диметиламинопиридина. После перекристаллизации иэ этанола получают 1,2- г

2-(7-фтор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо

-1-изоиндолин ил-4-метил-пентаноата, плавящегося при 154 С, 25

2-(7-Фто р-1.8-нафти риди н-2-ил}-3-о кс и

-1-изоиндолинон может быть получен следующим образом.

К суспензии 16,1 г 2-(7-фтор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолин-1.3-диона в смеси

90 см безводного метанола и 30 см диз оксана при температуре около 20 С маленькими порциями добавляют 2,3 г тетрагидробората калия. Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при температуре около 20 С. Затем реакционную смесь выливают в смесь 120 г льда с

240 смз воды. Нерастворимый продукт от3 фильтровывают, промывают 3 раза 50 см воды, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Такиц обоаэом получают 10,3 г 2-(7-фтор-1,8-нафтиридин-2ил}-3-окси-1-изоиндолинона, плавящегося при 246 С.

2-(7-Фтор-1,8-н афти р иди н-2-ил)-изои н долин-1,3-дион может быть получен следующим образом, К суспензии 20,6 г 2-(7-хлор-1,8-нафтириди н-2-ил)-и за ин дол ин-1,3-дио на в

270 см безводного нитробензола, поддерживаемой в атмосфере аргона, добавляют

15 г фторида калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 22 ч. После охлаждения до температуры, близкой к 80 С, реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (0,13 кПа) при

80 С. Полученный остаток обрабатывают

170 см этилацетата, Нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают последовательно 30 см этилацетата, 6 раз 30 см воды и высушивают на воздухе. Таким образом получают 16,9 г 2 7-фтор-1,8-нафтиридин2-ил)-изоиндолин-1,3-диона, плавящегося при

264оС

Работая по примеру 1, из соответствующих исходных веществ получают (7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1

-изоиндолинил-4-метил-пентаноат, плавящийся при 147 С (пример 9) 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо

-2-иэоиндолинил-5-метил-гексаноат, плавящийся при 132 С(пример 10)

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-З-оксо

-1-иэоиндол инил-(1-бути рил-4 -пи периди н)карбоксилат, плавящийся при 165 С (пример 11).

Данные элементарного анализа приведены в табл. 1.

Определяют максимальную дозу продукта (ЯДА). которая при введении мышам перорально вызывает смерть 50 из них.

Тест на сродство к центральным рецепторным участкам бензодиазепинов.

1685264

30 — leT

Метод заключается в определении в присутствии изучаемого продукта специфической фиксации лиганда бензодиазепиновых рецепторов, меченого тритием флукитразепама.

Если продукт обладает сродством к рецепторным участкам бензодиазепинов, специфическая фиксация лиганда будет уменьшена, Смешивают промывочный гомогенат (2 центрифугирования при 50 000) всей коры головного мозга самца крысы (СД, CQBS, Спаг!ез RIVER France) в 50 мМ буфере Трис—

НС! и рН = 7,4 (конечная концентрация 0, мг протеина на мл) с изучаемым продуктом в различных концентрациях и меченым тритием флунитраэепамом (конечкая концентрация 1,5 нМ). Неспецифическая фиксация определяется в присутствии диазепама (10 нМ). После инкубации в течение 120 мин при 0ОС каждый образец фильтруют ка фильтре из стекловолокна (фильтр

WHATMAN GF/В), удержанную фильтром радиоактивность измеряют в сцинтиллирую щей жидкости.

Таким образом определяют С!ьо, т,е. концектрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 50 g специфической фиксации лиганда.

Тест на химические конвульсии, наведенные пентетразолом . Используют мышей весом по 18-22 г.

Все мыши получают подкожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола {едикичная доза, содержащаяся в 25 мл раствора на кг веса мыши); Изучаемые продукты вводят перорально за 45 мин и за 1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в 25 мл на кг веса мыши.

Используют по 5 мышей на дозу и по 3 дозы на продукт.

После инъекции пентетразола мышей помещают в камеру, разделенную на 15 секций co cTopoHGA 13 cM TaK, чтобы KBKJ3aA мышь оставалась изолированной на протяжении всего времени наблюдения. Камеры покрывают прозрачной пластинкой

Rhodoid, Все контролькые мыши, получившие дозу 150 мг/кг пектетразола подкожно меньше чем в 15 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые скоро становятся смертельными. Мышей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентетразола. Защищенной от конвульсий считают любую мышь, которая в этот интервал (30 мин) не имеет конвульсий. ЭД о продукта представляет собой дозу, которая при максимальном эффекте уничтожает конвульсии, вызванные пектетразолом (50О/ животных), Тест ка зацепление.

Этот метод состоит в подвешивании мыши передними лапами на горизонтально натянутой металлической проволоке; депрессивное мышечно-нервное действие рассматривают на всяком животном, которое не старается зацепиться после трех попыток или которое, если оно и прицепилось к проволоке, падает за 5 или менее чем эа 5 с, Все контрольные животные легко прицепляк>тся к проволоке, остаются прицепленными и даже совершают эа 5 или менее чем за 5 с подтягивание, которое приводит по крайней мере одну иэ их задних лап в соприкосновение с проволокой, Используют по 6 мышей ка дозу и 4-5 доз ка продукт, ЭД о продукта равно дозе, которая при максимальном эффекте развивает депрессивную нервно-мышечную активность у

50/ животных.

Полученные результаты сведены в табл, 2 и сравниваются с известным продуктом

Сф -р.„

ОСОЫ -С !з

Сравнение показало, что соединение формулы в тесте на сродство к рецепторным участкам бенэодиазепина и оба соединения в тесте на консульсию, наведенную пентетразолом, проявляют схожую активность, в некоторых случаях большую, а в некоторых случаях меньшую.

Существенкое отличие соединений формулы известного продукта заключается в невысокой седативности. Эта активность определяется в тесте на зацепление, Так, чем

ДЕво зацепления больше соотношение

ДЕщ пентетразола тем меньше седативность соединений. С этой точки зрения соединения формулы более интересны, чем известный продукт, так как будучи транквилизаторами они не проявляют депрессивного нервно-мышечного эффекта, который для такого рода соединений представляет собой нежелательное побочное действие.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить соединения с более высокой биологической активностью по сравнению с известным, Формула изобретения

Способ получения производных пиррола общей формулы О

1685264 — Гет

0Н

Таблица 1

Элементь>П лиллиэ

1 1

Ф нри С мера

Рассчитано, I

Вг (Рлссчи- Илллетлло, 2 но

Il slI7>ено, 2

Рлссчи Наплетано, 7 но, Х!

lallrIeРассчитано, 2

68, 14

68,72

65,55

63,72

62,92

58,98

71,44

67,17

64,47

2

4.

7

8

67,7

68,1

65,5

63>1

63,3

58,7

71,5

67,4

64,3

10,36

9,88

9,97

10,62

11„0

8,97

10,41

10, 68

10, 25

10,4

10,2

10,7

« °

В,в

10,1

l0 ° 3

10,4

15,78

15,13

18> 98

12,13

12,57

10, 25

11,90

12,20

11,71

16,2 !

5,2

19>4

9,4

9,35

3,95

9,29

10,3

11,8

17,07

17>1

4,83

4,5

8 65 о

65,17

6Э,Э5

64,7

62,1

8,37

7, I 9

8>S

7,5

9 ° 91

11,37

I0>0

11,2

II,Э2

12,98

12,5

13,2

Таблица 2 /

Биологические результаты

IIpip>c Токсичность

Л" то (мг/xr н.о.) (инеи) Сролстао к ренспторам бгнзолилэеиина (»II) Соотношение элцеплеиие

Тест ил зацепление (мъпли)

/(Р>ао, мг/кг н.о. пентетрлзол

Нетоксичн..

900

28 5

8 900

Л 180

Нетоксичн.

900

100

100

9,5

Нетоксичи.

900.т I 13

70 т> 900 с )00

Нетоксичн.

900

< I I2

Нетоксичн, 900

)!2

Нелктиеи. ло

900

Иетоксичн.

900

1 05

0,8

Близко к ЭЭ

Нетоксичн.

0>9

Близко к 85

900 r 900

Рэ 40

Иетоксичк.

900

3,3

22,5

Р> 45

20

Иетокснчн.

900

2> 900

88

0 ° 55

ЭЭ

Нетоксичн.

900

100

Нетоксичн.

900

Близко к 200

6,25

Нетоксич,i.

900

26,5

NsseстиыЛ (аналог) 7 ° 2 где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро;

Гет — нафтипиридинильный радикал, замещенный атомом галогена или С1 — Спалкильным радикалом, или C2 — С4-алкокси- 5 радикалом, R — незамещенный Сз — С4-алкил или низший алкил, замещенный низшей алкоксигруппой, или радикал 4-пиперидил, замещенный в положении 1 радикалом бутироил, tG отличающийся тем,чтосоединение общей формулы

RC0X, где R — имеет указанные значения;

Х вЂ” галоген, 5,72 5,6

6,09 6,1

5,50 5,3

4,58 4,7

4,22 4,5

4,74 4,8

6,25 6,5

6,12 5,3

4,92 4,9

5,23 5,3

5,11 4,9 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где А и Гет имеют указанные значения, . в среде органического растворителя — метиленхлорида или 1,2-дихлор-зтана при температуре от 2О С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси в присутствии акцептора кислоты— тризтиламина или пиридина.