Способ получения таблеток никорандила

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила. Цель изобретения - повышение стабильности. Никорандил смешивают с органической кислотой: фумаровой или винной в определенном количестве, насыщенной высшей алифатической кислотой: пальмитиновой или стеариновой или насыщенным высшим спиртом, а именно цетиловым или стеариловым в количестве не менее 0,5% от общей массы, пропускают через сито для получения гранул и таблетируют. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (si)s А 61 К 9/22

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

М (21) 4028833/14 (22) 16.01.87 (31) 7722/1986 (32) 17.01,86 (33) JP (46) 23.-10,91. Бюл. М 39 (71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (JP) (72) Есимицу Иида и Судзи Сумида (JP) (53) 615,45(088.8) (56) Заявка Японии М 145659, кл. А 61 К 9/00, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК НИКОРАНДИЛА

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила.

Целью изобретения является повышение стабильности.

Пример 1. Состав одной таблетки, мг:

Никорандил 10

Стеариновая кислота 8

Маннит 65,7

Кукурузный крахмал 15

Метил целлюлоза 0,3

Стеарат магния 1

Итого 100,0

Маннит (65,7 г), кукурузный крахмал (15 г) и метилцеллюлозу М вЂ” 400 (0,3 r, производства фирмы "Синтецу кемикл .индастри") тщательно перемешивают в ступке и мастицируют с добавлением воды. Смесь пропускают через сито 30 меш и сушат в течение

3 ч при 45 С. Высушенные частицы рассеивают пропусканием через сито 30 меш для получения гранул, Никорэндил (10 г), стеариновую кислоту, просеянную через сито 35 меш (8 r), гра„„SU„„1687022 АЗ (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения никорандила. Цель изобретения — повышение стабильности. Никорандил смешивают с органической кислотой; фумаровой или винной в определенном количестве, насыщенной высшей алифатической кислотой: пальмитиновой или стеариновой или насыщенным высшим спиртом, а именно цетиловым или стеариловым в количестве не менее 0,57 от общей массы. пропускают через сито для получения гранул и таблетируют. 3 табл. нулят(81 г) и стеарат магния (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют поддавлением 2000 кг/см в пресс-форме (7 мм) с получением таблеток массой по 100 мг, Таблетки для сравнения готовят в тех же условиях, но с тем исключением, что стеариновую кислоту заменяют тем же количеством маннита.

Каждую из двух групп таблеток делят на две подгруппы. Таблетки одной подгруппы подвергают вакуумной сушке для их существенного обезвоживания, а таблетки другой подгруппы остаются недегидратированными. Все таблетки затем помещают в стеклянные флаконы, закрывают винтовыми пробками и хранят при 40 С втечение 3 мес.

Стабильность таблеток оценивают по остаточному количеству никорандила, исчисленному в процентах от начальной массы перед ускорением.

Результаты приведены в табл.1.

R р и м е р 2. Состав одной таблетки, мг:

1687022

Никорандил 10 . Стеариновый спирт 10

Маннит 72,4

Карбоксиметилцеллюлозакаг ьций ц,t

Гидроксипропил целлюлоза 1,6

Стеарат кальция 1

Итого 100.0

Стеариловый спирт (10 r), пропущенный через сито 35 меш, маннит (72.4 г), карбоксиметилцеллюлозукальций (5 г) и гидрсксипропилцеллюлозу НРС-1 (I,6 r, производства фирмы нНиппон сода") тщательно перемешивают н ступке и мастицируют с водой, Смесь пропуска от через сито

30 меш и сушат 5 ч при 40 С, Высушенные частицы просеивают пропусканием через сито 30 меш для получения гранул.

Никорандил (10 I), гранулчт (89 г) и стеарат кальция (1 i) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь прессуют при 2000 ег/cM .е пресс-фсрме (f 7 мм) с пепученнем таблеток массой 100 мг каждая.

Пример 3. Состав одной таблетки, мг;

Никорандил 10

Пальмитиновая кислота 3

Лактоза 82

Кросскармеллоэанатрий 5

Итого 1ОС,О

Никорандил (10 г), пальмитиновую ",ислоту (3 г), измельченную до среднего размера частиц 1 — 3 мKì íа миi

Никорандил 10

Стеариновая кислота 16

Лактоза 65

Кросскармеллозанатрий 8

Кукурузный крахмал 1,0

Итого 100,0

Стеариновую кислоту (16 r), лактозу (65 г) и кросскармеллозукатрий (8 г, Ас — Bl-Яо(к производства фирмы нФМСн) смешивают в ступке, а затем мас,ицируют с 20 . 5,ф ной пасты кукурузного крахмала. Смесь просеивают через сито 30 меш л сушат при 45" С в течение 4 ч. Высушенные частицы класси10

10 фицируют пропусканием через сито 30 меш с получением гранулята.

Гранулят (90 г) и никорандил (10 r) смешивают в полиэтиленовом мешке, и смесь

5 прессуют при 2000 кг/см в rlpecc-форме(2 мм) с получением таблеток массой 100 г каждая.

Пример 5, Состав одной таблетки, мг:

Никорандил 10

10 Лактоза 65,5

Стеариновая кислота 8

KP0CCKBPMellJlO38натрий 5

Фумаровая кислота

Кукурузный крахмал 1

Стеарат магния 0,5

20 Итого 100,0

Лактозу (65,5 г), стеариновую кислоту (8

I) и кросскармеллоэунатрий (5 г, Ас-DI"Sol я производства фирмы нФМС") смешивают в ступке, затем мастицируют с 20 г 57-ной

25 пасты кукурузного крахмала, Смесь просеивают через сито 30 меш и сушат 4 ч при 45 С.

Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 30 меш для получения грануля га, 30 Никорандил (10 г), фумаровую кислоту (10 г), гранулят (79,5 г) и стеарат магния (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.

С использованием однопуансонной таблетирующей машины, снабженной пуан35 соком/7 мм с плоским торцом, смешанный порошок прессуют до полного давления около 1 т с получением таблеток массой 100 мг каждая.

Пример 6. Состав препарата в капсу40 лах (на 1 шт), мг;

Никорандил 10

Макнит 40

Фумаровая кислота

45 Стеапиловый спирт 30

Карбоксиметигщеллюлозакальций 10

Итого 100,0

50 Никорандил (10 г). маннит (40 г), фумаравую кислоту (10 г), стеариловый спирт(30 г) и карбоксиметилцеллюлоэукальций (10 r) смешивают в ступке, а затем мастицируют с

22 г 207,-ного этанола, Смесь просеивают

55 через сито 14 меш и сушат 6 ч при 40ОС, Высушенные частицы классифицируют пропусканием через сито 10 меш с получением гракулята, Пример 7. Ссстав таблетированного препарата (на 1 штуку), мг:

1687022

Никорандил 10

Маннит 52

Салициловая кислота 5

Пальмитиновая кислота 2

Кукурузный крахмал 10

Кристаллическая целлюлоза 20

Стеарат кальция 1

Итого 100,0

Никорандил (10 г), маннит (52 г), салициловую кислоту (5 г) пальмитиновую кислоту (2 г), кукурузный крахмал (10 г), кристаллическую целлюлозу (20 г) и стеарат кальция (1 г) смешивают в полиэтиленовом мешке.

С использованием однопуансонной таблетирующей машины, снабженной пуансонами 7 мм с llllocKvlMM торцами, смесевой порошок прессуют под нагрузкой 1 т с получением таблеток массой 100 мг каждая.

Пример 8. Состав таблетированного препарата с низкой скоростью выделения активного вещества (на 1 шт), мг:

Никорандил (10 r}, фумаровую кислоту (85,5 г), стеариновую кислоту (4 г) и стеарат кальция (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом мешке для получения смеси (смесевой порошок А). Отдельно фумаровую кислоту (39,8 г) и стеарат кальция (0,2 г) смешивают в полиэтиленовом мешке с получением смеси (смесевой порошок В).

Используя однопуансонную таблетирующую машину, снабженную пуансонами 8 мм с плоскими торцами, смесевым порошком А (1 00 мг) наполняют в матрицу и слегка спрессовывают, Затем на спресованный смесевой порошок подают смесевой порошок В (40 мг) и проводят прессование под нагрузкой 1,3 т с получением таблеток с замедленным выделением.

Пример 9. Состав одной таблетки, мг:

Никорандил 10

Маннит 63,5

Стеариновая кислота 8

Щавелевая кислота

Карбоксиметилцеллюлозакальций 5

Кукурузный

5 крахмал 1

Стеарат кальция 0,5

Итого 100

Маннит (63,5 г), стеариновую кислоту (8 г) и щавелевую кислоту (12 г) смешивают в

10 ступке и затем перемешивают с 5%-ной пастой кукурузного крахмала (20 г). Смесь просеивают через сетку 30 меш и высушивают при 45 С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через сито 30 меш и

15 получают гранулы. Гранулы (84,5 r), никорандил (10 г),. карбоксиметилцеллюлозукальций (5 г) и стеарат кальция (0,5 г} смешивают в полиэтиленовой камере.

Используя однопуансонную таблеточ20 ную машину, оборудованную плоскими штампами 7 мм, смешанный порошок сжимают с общим давлением 1 т и получают таблетки, каждая массой 100 мг, Пример 10.

25 Состав одной таблетки, мг:

Никорандил 10

Лактоза 63,5

Цетиловый спирт 8

Винная кислота 12

30 Низшая замещенная оксипропилцеллюлоза 5

Оксипропилцеллюлоза 1

35 Стеарат магния . 0,5

Итого 100

Лактозу (63,5 r), цетиловый спирт (B г) и винную кислоту (12 r) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ным водным рас40 твором оксипропилцеллюлозы (20 г). Эту смесь пропускают через сито 30 меш и высушивают при 45 С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропусканием через сито 30 . меш и получают гранулы. Эти гранулы (84,5

45 г), никорандил (10 г), низшую замещенную оксипропилцеллюлозукальций (5 г) и стеарат магния (0,5 г) смешивают в полиэтиленовом сосуде.

Используя однопуансонную таблеточ50 ную машину, оборудованную плоскими штампами 7мм, смешанный порошок прессуют при суммарном давлении 1 т и получают таблетки, каждая из которых весит 100 мг.

55 Пример 11. Состав одной таблетки, мг:

Никорандил 10

Маннит 63,5

Миристиновая кислота 8 687022

Таблица 1

Остаточное ноличестао ничоранаила, блетки

Без сушки

О,8

66,9

После

9Q

71 лагаемые читеал ьн ые

Таблица 2

Г Остаточное количество никоранлил блетки

После сушки Безсуш

90,6

56,2

1агяемь е ительные

Таблица 3

Остаточный нико ан ил,,4

1 аб iетка

Закоыть и сос

7 (.3

1н дан т

«ат Ый (итум

68,4

29,0 редлагаемая авнительная

Глутаровая кислота 12

Оксипропиловый крахмал 5

Оксипропилметилцеллюлоза 1

Стеарат кальция 0,5

Итого 100

Маннит.(63,5 г), миристиновую кислоту (8 г) и глутаровук) кислоту (12 r) смешивают в ступке и затем перемешивают с 5%-ным водным раствором оксип ропилметилцеллк)лозы (20 г). Смесь просеивают через сито 30 меш и высушивают при 45 С 4 ч. Сухие частицы классифицируют пропуском через сито 30меш и получают гранулы, Гранулы(84,5 г), никорандил (10 г), оксипропиловый крахмал (5 г) и стеарат кальция (0,5 r) смешивают в полиэтиленовом сосуде.

Сравнительные таблетки получают при тех же условиях, за исключением того, что мистриновую и глутаровую кислоты заменяют разным количеством маннита.

Каждую из двух групп таблеток помещают в стеклянные сосуды и хранят при ускоренных условиях при 40 С. Один комплек-г этих групп держат 3 мес в закрытых сосудах, в то время как другой комплект этих групп держат при относительной влажности

61,5% 3 мес с открытыми сосудами.

Результаты этой проверки на устойчивость показаны в табл,3 через процентное

5 содержание активного ингредиента, который остаемся, по сравнению с процентным содержанием активного ингредиента, подвергнутого ускоренным условиям.

10 Предлагаемый способ обеспечивает повышение стабильности, по сравнению с известным способом не только в условиях влажности, но также и при таблетировании под прессом.

15 Формула изобретения

Способ получения таблеток никорандила путем смешения с вспомогательными веществами с последующим гранулированием и таблетированием. отличающийся

20 тем, что, с целью повышения стабильности, никорандил смешивают с органической кислотой, такой как фумаровая или винная кислота, в количестве не менее 0,1% и насыщенной высшей алифатической кисло25 той, включающей пальмитиновую или стеариновую кислоту, или насыщенным высшим спиртом, выбранным из групп, включающих цетиловый или стеариловый спирт в количестае не менее 0,5% от общей массы,