Способ получения производных дипептиданилида

 

Способ получения производных дипептиданилида. Использование: в медицинской промышленности. Сущность изобретения: продукт - производные дипептиданилидс формулы I CH-CH C-NH-C(0)-CH2-NHR2R., R,-C-CH C-R где R означает бензоильную или о-хлорбензоильную группу; R2 - Gly, а или /3 -Ala, ff,- или/ -аминомасляная кислота, Val, Len, Glu, Pro, Phe; Rs- группы: карбобензилокси, тритил, фталил, бензоил. Реагент 1: производное аминобензофенона формулы II сн-сн С-МН, IIi 2 VC-CH C-R Реагент 2: производное глицина (III). Условия реакции-соотношение lll:ll 1,2:1, процесс ведут в хлороформе в течение 1,5-2 ч, затем к реакционной массе, охлажденной до минус 3-60°С, прибавляют триэтиламин и этилформиатный ангидрид М-защищенной аминокислоты общей формулы IV HOR2R3 при эквимолярном соотношении реагентов И и IVс последующим повышением температуры до комнатной и перемешиванием при зтой температуре в течение 2,5-3 ч. сл С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИ ЛЛ ИСТИ Ч Е С К ИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 К 5/06, С 07 С 233/07

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4818304/04 (22) 28.02.90 (46) 07. l1.92, Бюл. N 41 (71) Одесский государственный университет им. И.Н.Мечникова (72) О,П.Руденко и О.П.Поволоцкая (56) Головенко Н.Я. и др. Химико-фармацевтический журнал, 1986 r, ¹ 7. с, 806.

Гринштеин Дж., Виниц. M. Химия аминокислот. M.: Мир, 1965.

Kentarotura и др. "Novel

Peptidoaminobenzophenones, Terminal

N-Substituted Peptidoaminobenzophenones, and N-(Arylglycyl) aminobenzophenones as

open-Ring Derivatives of Benzoocalpnes. — J.

Med. Chem.. 1981, 24, р. 20-27. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН 6lX ДИП ЕПТИДА Н ИЛ ИДА (57) Способ получения производных дипептиданилида. Использование: в медицинской промышленности. Сущность изобретения: продукт — производные дипептиданилида формулы

Иэобретенле относится к биологически активным пелтидам, конкретно к способу получения N-(R3)-дипептид-(2-R-4-(к1)анилида общей формулы!

Ci(NHwNHR2R 3

R О где R означает бензоильную (С6Н5СО) или ортохлорбенз< ильную (о-ClCsH4CO) группу;

R> — бром или клор; (кг — оста .Ки аминокислот: глицина (СО(,Нгй Н), а - и л и Р -аланина Ы 1773917А 1

1 СН-СН=С-NH-С(0) -СН - ((пйй R г г з

R,1 -вЂ”С вЂ” СН= С-R где R означает бензоильную или о-хлорбензоильную группу; (кг — Gly, а или P -Ala, а,или/3-аминомасляная кислота, Val, Len, Glu, Pro, Рпе;(кз- группы;карбобензилокси,тритил, фталил, бензоил, Реагент 1: производное аминобензофенона формулы ll

СН вЂ” СН=С-NH г

R -С-сН= С-Р

Реагент 2: производное глицина (ill). Условия реакции — соотношение ill: Il 1,2;1, процесс ведут в хлороформе в течение 1,5-2 ч, затем к реакционной массе, охлажденной до минус 3-60 С, и ри бавля ют три этила мин и этилформиатный ангидрид М-защищенной аминокислоты общей формулы IV

НО(кг(кз при эквимолярном соотношении реагентов!! и IV с последующим повышением температуры до комнатной и перемешиванием при этой температуре в течение

2,5-3 ч.

° аЬ

"4 (СОСН((чН)СНз или COCH2CH2NH), а- или у -аминомасляной кислоты (СОСН(ИН)СНгСНз 4О или СО СНгСНгСНгй Н), валина (COCH(NH) С Н(СН3)г), л е и ц и н а (СОСН(ИН)СНгСН(СНз)г), глутамина (СОСн(ггн(СнгснгСОггнг(, прппииг и гаси с с *1. - ---(СОСн(ин)СнгСБНБ);

Rg — карбобензилокси (ОСОСНгСвНБ), тритильную (С(СвНБ)з), фталоильную (СвН4(СО)г) или бензоильную (CsHsCO) группу, который может быть использован в синтезе транквилизирующих лекарственных средств пролонгированного действия.

1773917

Процесс получения производных ди- . пептиданилида !(схема 2) следующий.

Известен способ получения производ- сутствии тризтиламина, а затем аминобенныхдипептиданилида(1), который заключа- зофеноном II в хлороформе при 5-7 и 17ется в следующем. 20 С и выделяют дипептиданилид I. б) На дипептид 4 в хлороформе при миа) На дипептид4(схема 1) в диметилфор- нус 17-19 С действуют пятихлористым фосмамид-этилацетате (1:1) при минус 10-13 С форам, а затем аминобенэофеноном И в действуют изобутилхлорформиатом в при- хлороформе и выделяют дипептиданилид I.

: -- — — — а — —-КРРН-, О г.-т-1 а „;,„- ..,1Ц1,, Ц-(Ц)

И1) (и

В Й НИ (01 (9)

0 йврн

R20! (6! RzRpQH If,N QORg H,N OH (5)

О (7) (8) где R означает бензоил (СвРвСО) или бензи- В качестве прототипа выбран указанлокси (СвНчСН ОН) группу; R> — бром; Rg — ный способ. остаток глицина (СОСН2КН) или а-аланина (C0CH(NH)CHaj; Кз — карбобензилоксигруппу (ОСОСН2СвНв); R4 — водород или метил;

Вв — метил или этил.

Схема 1. Карбобензилоксиаминокислоту IV a

Недостаток этого способа состоит в не- ацетонитрил-гексаметилфосфотриамиде обходимости предварительного синтеза ди- (1:3,5) при минус 4-5 С обрабатываютхлорипептида 4 (см. схему 1). Процесс синтеза стымтионилом, затем дозированными порследующий. На аминокислоту 5в водно-ще- циями аминобензофенона II, смесь лочном растворе действуют хлоридом 6. выдерживают при нормальной температуре

Полученный продукт ВЯзОН после очистки 10-12 ч, нейтрализуют водным бикарбонаи высушивания вводят во взаимодействие с том натрия, экстрагируют этилацетатом, орэфиром 7, получаемым иэ кислоты 8 и соот- ганический слой обезвоживают сульфатом ветствующего спирта. Выделенный эфир натрия, упаривают в вакууме, остаток обрадипептида 9 подвергают щелочному гидро- батывают эфиром и получают полупродукт лизу и получают дипептид 4, 10 (см, схему 2).

Если выход дипептиданилида I по стадии а и б составляет 40-89%, To a расчете, Полупродукт 10 обрабатывают 30%например, на аминокислоту 5 он будет со- ным бромистым водородом в уксусной кисставлять 10-30%. лоте 1,5 ч при нормальной температуре, Известен способ (3) по,учения произ- прибавляют избыток эфира, отфильтровыводныхдипептиданилидатипа I без исполь- вают осадок, промывают эфиром, сушат в зования дипептида типа 4. вакууме и получают полупродукт 11.

2.

К НИ Оа

МК ЫН

О Rl К1 1 (10), клРБцБензОксиличиО- (11) кислвтд

Rg, ин., „ц„.цд„, о я4 Р и

О A.-,1 IH ПОН МНЗ Ц Ц Щ (11) (, где В означает бензоил (С6Н5СО) или орто- цин) или Ьензил (Ак-фенилаланин), Ак ознахлорбензоил (о-С! СвН СО); R1 — хлор или чает аминокислоту. нитрогруппа; Rz — водород (Ак-глицин) или Схема 2. метил (Ак- -аланин); йз — карбобензилоксиг- Далее карбобензилоксиаминокислоту в руппа (ОСОСН СвНв); R4 — водород(Ак-гли- 5 гексаметилфосфотриамиде при минус 3-5ОС

1773917 обрабатывают хлористым тионилом, затем прибавляют дозированными порциями полупродукт 11, смесь перемешивают 10-12 ч при нормальной температуре, промыва:от водным бикарбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, обезвоживают сульфатом

NPf

R1 К,t натрия, концентрируют, остаток разделяют колоночной хроматографией и получают дипептиданилид I с выходом по последней стадии 47-92%. Выход промежуточных продуктов 10 и 11 составляет соответственно 80-89 и 90-95% (литературные данные), При пересчете на исходные выход производных дипептиданилида I будет составлять

20-60%.

Недостатком этого способа является необходимость стадии получения полупродукта 10 и стадии выделения из реакционной смеси полупродукта 11 (см.схему 2), Кроме того, применяемый в качестве растворителя гексаметилфосфотриамид (т.кип. 232 С, смешивается с водой) сложно регенерировать и отходы не обезвреживаются.

Указанный недостаток устраняется предлагаемым способом.

Цель изобретения — упрощение способа путем сокращения числа стадий синтеза.

Цель достигается предлагаемым способом получения производных дипептиданилида общей формулы I где R означает бензоильную (СвН СО) или ортохлорбензоил ьную (о-CICoHnCO) группу;

Вг — хлор или бром; R2 — остатки аминокислот: глицина (СОСН2КН), а- илир-аланина (СОСН(КН)СНз или СОСН2СН2КН) аили у -аминомасляной кислоты (СОСН(КН)СН2СНз) или (СО(СН2)зКН), валина (СОСН(КН)СН(СНз)2), лейцина (СОСНг КН)СН2СН(СНз)2), гл утам и на (C0CH(NH)CH2CH2CONHg), . пролина (CO HNCH2CH2gHz), фен ил алан и ив (COCH(NH}CHzCr;H>): Кз — карбобеггзилокси (СООСН2СгН:}, тритильнуго (С(СвНв)з), фталоильную (C6H<(CO)2) или бензоильную (CGHGCO) группу, 12 (ш) Ц1 ПЫН. НС1,;; НУИН2 (11) > 1 (1г) R R2OH H gI-Iq R

1 (j) >Ц(ынвр, Р О 1 согласно которому в качестве производного глици га используют хлорангидрид хлоргидрата глицина (III), в качестве производного аминобензофенона соединения формулы II где R и R> указаны выше, и взаимодействие проводят в соотношении 1,2:1 в хлороформе в течение 1,5-2 ч, затем к охлажденной до мин 3-6 С реакционной массе прибавлягот триэтиламин и этилформиатный ангидрид

N-защищенной аминокислоты общей формулы И НОВ2Вз, где Rz и Вз указаны выше, в соотношении из расчета аминобензофенон II; К-защищенная аминокислота IV 1:1, с последующим. повышением температуры до нормальной и перемешиванием в течение 2-3 ч, Существенным отличием предлаi àåìoão способа является указанная совокупность признаков, Неизвестно использование указанной совокупности признаков для достижения поставленной цели.

Существенная особенность предлага- емого способа состоит в том, что он позволяет проводить процесс получения целевого продукта в однореакторном приеме вследствие исключения стадии получения полупродукта 10 (см. схему 2) по способу-прототипу и исклгочения стадии выделения из реакционной среды полупродук- . та типа 11 (схемы 2 и 3).

Пояснение процесса получения с обоснованием (граничных значений режима и параметров процесса, На раствор аминобензофенона II (см. схему 3) в хлороформе при нормальной температуре действуют хлорангидридом хлоргидрата глицина (в соотношении соответственно 1:1,2). При этом образуется хлоргидрат 11. Окончание взаимодействия контролируют тонкослойной хроматографией. Время взаимодействия составляет

1,5-2 ч.

Затем реакционнуго смесь охлаждают до минус 3-6 С, прибавляют тризтиламин до щелочной реакции (контролируют индикаторной бумагой) и получают раствор А.

1773917 где R, R), R2 и Вз указаны выше (стр. 4) в формуле I.

Схема 3, При обработке реакционной смеси триэтиламином хлоргидрат амина 11 превращается в амин 12.

Использование реагентов II и 12 в соотношении 1: I или 1:(1,3-1,5) уменьшает выход целевого продукта на 8-15, кроме того, в последнем случае увеличивается расход триэтиламина пропорционально увеличению количества реагента Ill и усложняется очистка конечно. о продукта. Понижение температуры реакции до 10-15ОС увеличивает время ее протекания на 3-4 ч, Кипячение после смешения реагентов!! и! II понижает выход и осложняет очистку конечного продукта, Для последующего этапа получения целевого продукта i готовят алкилформиатный ангидрид N-защищенной аминокислоты Ч следующим образом. К раствору аминокислоты И в хлороформе и триэтиламине в соотношении И:триэтиламин 1:1 при минус

4-5 С прибавляют этилхлорформиат, в соотношении И:этилхлорформиат 1;1, перемешивают в течение 15-20 мин и. получают раствор Б, Затем к раствору А при минус 3-6ОС прибавляют раствор Б, перемешивают 1520 мин, температуру повышают до нормальной, перемешивают 2,5-3 ч (окончание реакции контролируют тонкослойной хроматографией), реакционную смесь ,промыва.от водой, органический слой обезвоживают сульфатом натрия, упаривают в ввааккууууммее, остаток кристаллизуют из этанола, этилацетата или смеси последнего с петролейным или диэтиловым эфиром и получают целевые продукты I с выходом до

90% вместо выхода до 60/ по способу-прототипу из расчета на исходные II и Рl, Повышение температуры выше минус

3 С (минус 2 С) или понижение ниже минус

6 С (минус 7 С), уменьшение времени менее 15 мин(10 мин) или увеличение времени более 25 мин (30 мин) понижает выход целевого продукта на 10-15 .

Положительный эффект достигается при использовании безводных реакционных сред, что соответствует условиям общеизвестных реакций.

Пример. Й-(Бензилоксикарбонил)глицил-глициланилид(2-бензлоил-4-бром), A. К раствору 2,76 г (0,01 моль).2-амино5-бромбензофенона в 20 мл безводного хлороформа прибавляют 1,56 г (0,012 моль) хлорангидрида хлоргидрата глицина и смесь перемешивают при нормальной температуре до окончания реакции. которое контролируют тонкослойной хроматографией (1,5-2 ч), Затем к смеси при минус 4-5 С прибавляют безводный триэтиламин до щелочной

5 реакции (контролируют индикаторной бумагой) и получают раствор А.

Б. К раствору 2,09 г (0,01 моль) N-карбобензилоксиглицина в 20 мл хлороформа и

1,4 мл (0,01 моль) триэтиламина при минус

10 4-5 С прибавляют 1 мл (0,01 моль) этилхлорформиата, смесь перемешивают 20 мин и получают раствор Б.

В, КрастворуА приминус4-5 С прибавляют раствор Б, смесь перемешивают

15 20 мин, температуру повышают до нормальной и перемешивают 2,5-3 ч (окончание реакции контролируют тонкослойной хроматографией).

Затем реакционную смесь промывают

20 водой (Зх10 мл), органический слой обезвоживают сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этанола и получаюг 4.7 r (88%) целевого продукта, т.пл. 162-163 С. R+ 0,23 (ацетон-гексан 2:3)

25 (определено на пластинках Silufol UV = 254).

Найдено./о. С 57,4; Н 4,1; N 8,1.

СгьНлКзОьВ r.

Вычислено, /: С 57 3; Н 4,2; N 8,0.

ИК-спектр, и, см: 1635, 1670, 1695

30 (C=O); 3350 (N-Н), (ИК-спектры записаны в таблетках КВг на приборе "Perl

В аналогичных условиях получают:

N-(Бензилоксикарбонил)глицил-глициланилид(2-ортохлорбензоил-4-бром) из 235 амино-2 -хлор-5-бромбензофенона, хлорангидрида хлоргидрата глицина (ХГ) и

К-карбобензилоксиглицина. Выход 91, т,пл. 176-177 С (из этанола). Rt 0,21 (ацетонгексан 2:3).

40 Найдено, /; С 53,8; Н 4,0; N 7,6.

C25H21NgOSB rCI

Вычислено, /: С 53,7; Н 3,8; N 7,5, ИК-спектр, v, см: 1655, 1705 (C=O);

3280-3320 (N-H).

45 N-(Бензилоксикарбонил)глицил-глициланилид(2-бензоил-4-хлор) из 2-амино-5хлорбензофенона, ХГ и N-карбобензилоксиглицйна.

Выход 90 /, т.пл. 162-163 С (из этанола)

50 Rr 0,24 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,/ . С 62,4: Н 4,8; N 8,9.

С25Н22И305С!.

Вычислено; : С 62,5; Н 4,6; N 8,7, ИК-спектр, v, см: 1640, 1675, 1700

55 (C=O); 3340 (N-H).

И-(Бензилоксикарбон ил)-а-аланилглициланилид(2-бензоил-4-брам) из 2а-амино-5-бромбензофенона, ХГ и Nкарбобензилокси-а -аланина.

1773917

Выход 84%, т.пл. 139-140 С (из этанола). Rf 0,28 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 57,8: Н 4,5; N 7,9.

C26H24N305B Г.

Вычислено,%: С 58,0: Н 4,6; N 7.8, 5

ИК-спектр, v, см . 1655, 1685 (С=О); 3300 (N-H).

N-(Бензилоксикарбонил)-Р -аланил-глициланилид(2-бензоил-4-4-бром) иэ

2-амино-5-бромбензофенона, ХГ и 10

N-карбобензилокси-j3 — аланина.

Выход 63%, т.r9. 129-130 С (из этилацетата). Rf 0,23 (ацетон-гексан Z 3).

Найдено,%: С 57,9; Н 4,7; N 8,0.

C26H24N305Вг 15

Вычислено,%: С 58,0; Н 4,5; N 7,8.

ИК-спектр, v, см: 1630, 1680 (С=О);

3280-3340 (N-Н).

N-(Бензилоксикарбонил)- а-аминобутироил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) 20 из 2-амино-5-бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилокси-й -аминомасля ной кислоты, Выход 78%, т.пл, 147-148 С (из этилацетата). Rf 0,32 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 58,9; Н 4,9; N 7,5. 25

С27Р26 3О5В Г.

Вычислено,%: С 58,7; Н 4,7; N 7,6, И К-спектр, v, см . 1640. 1650, 1685, 1695 (С=О); 3300-3340 (N-H).

N-(Бензилоксикарбонил)- у-аминобу- 30 ти ро ил-гл и ц ил а н ил ид(2-бе н зоил-4-б ром) из2-амино-5-бромбензофенона,ХГи М-карбобензилокси- у-аминомасляной кислоты.

Выход 66%, т.пл. 113-114 С (из этилацетата). Rf 0,22 (ацетон-гексан 2:3).. 35

Найдено,%; С 58,8; Н 4,7; N 7,6.

C27H26N3O5В г.

Вычислено,%: С 58,7; Н 4,7; N 7,6.

ИК-спектр, v, см : 1640, 1650, 1690 (C=0); 3320-3360 {М-Н). 40 №(Бензилоксикарбонил) валил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амико-5бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилоксивалина.

Выход 86%, т.пл. 157-158 С(из этилаце- 45 тата), Rf 0,34 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 59,6; Н 4,8; N 7,6.

С28Н28К305В г.

Вычислено,%: С 59,4; Н 5,0; N 7,4.

И К-спектр, v, см: 1640, 1680, 1690, 1700 - 0 (С=О); 3280-3320 (N- Н).

N-(Бензилоксикарбонил)лейцил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилоксилейцина. 55

Выход 82%, т. пл, 96-97 С (из этилацетата-петролейного эфира 15:1). Rf 0.37 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: С 59,8; Н 5,3; N 7,3.

C2g Н3pN305В r.

Вычислено,%: С 60,0; Н 5,2; N 7,2.

ИК-спектр, v, см: 1630. 1680, 1700 (С=О); 3340-3380 (N- Н).

N-(Бензилоксикарбонил)глутамил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилокси глута ми на.

Выход 61%, т. пл. 184-185ОС (из этанола). Rf 0,36 {vGTBHon-хлороформ 1;9).

Найдено,%: С 56,4; Н 4,5; N 9,6.

С28Н27М406В Г.

Вычислено,%; С 56,5; Н 4,6; N 9,4.

И К. спектр, и, см: 1640, 1660, 1685, 1720 (С=О); 3340-3400 (N-H). №(Бензилоксикарбонил)пролил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амина-5бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилоксипролина.

Выход 83%, т.пл. 160-1610C (из этано--ла), Rf 0,42 (бутанол-вода-уксусная кислота

4:1;1).

Найдено,%: С59,4; Н 4,8; N7,5.

С28Н25И305В Г.

Вычислено,%: С 59,6; Н 4,6; N 7,4.

ИК-спектр, v, см1: 1640, 1660 (С=О);

3250-3480 (N-H). №(Бензилокси карбонил)пропил-глициланилид(2-ортохлорбензоил-4-бром) из 2амино-2 -хлор-5-бромбензофенона, ХГ и ¹ карбобензилоксипропилина.

Выход 79%, т.пл. 152-153 С (из диэтилового эфира). Rf 0,32 (ацетон-гексан 2;3), Найдено,%: С 56,3; Н 4,2; N 7,1.

С28Н25М305В rCI.

Вычислено,%: С 56,2; Н 4,2; N 7,0.

ИК-спектр, v, см: 1645, 1670 (С=О);

3280-3450 (N- Н).

N-(Бензилоксикарбонил)фенилаланилглициланилид(2-бензоил-4-бром) иэ 2-амина-5-бромбензофенона, ХГ и N-карбобензилоксифенил-аланина.

Выход 81%, т,пл. 171-172 С (из этанола). Rf 0,33 (ацетон-гексан 2:3).

Найдено,%: 62;3; Н 4,5; N 6,9.

С32Н28М305В Г.

Вычислено,%: С 62,5; Н 4,6; N 6,8.

ИК-спектр, v, см i: 1630, 1675, 1690, 1715 (С=О); 3340-3370 (N-H).

N-(Тритил) глицил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) иэ 2-амино-5-бромбенэофенона. ХГ и N-тритилглицина.

Выход 78%, т,пл. 199-200 С (из этанола)

Rf 0,51 (бутанол-вода-уксусная кислота

4:1:1).

Найдено,%: С 68,2; Н 4,9; N 6,7.

С36НЗОЙ303Br, Вычислено,%: С 68,4; Н 4,8; N 6,6.

1773917

ИК-спектр, 1, см: 1640, 1695 (С=-0);

3250-3330 (N-H).

N-(Тритил) гл и цил-гл и цил а н ил ид(2-орто хлорбензоил-4-бром) из 2-амино-2 -хлор-5бромбензофенона, ХГ и N-тритилглицина, 20

„CK, НО R2 йз.

Выход 86%, т,пл, 154-155 С (из этилацетата-диэтилового эфира 1:1). Rt 0.24 (ацетонгексан 2:3), Найдено%: С 582; Н 42; N8 7.

С24Н20йз04Вг, Вычислено,%: С 58,3; Н 4,1; N 8,5, Составитель О.Руденко

Техред M.Mоргентал Корректор А.Козориз

Редактор

Заказ 3907 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Выход 74%, т.пл. 210-212 С (из этанола). R< 0,49 (Бутанол-вода-уксусная кислота

4:1:1).

Найдено,%; С 64,7; Н 4,3; N 6,3.

С36Н29ИзОЗ В rC

Вычислено,%; С 64.8; Н 4,4; N 6,3. ИК-спектр, г, см: 1640, 1680 (С=О);

3300-3400 (N-Н).

N-(Фталоил) гли цил-глиц ила нилид(2-бенэоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофенона,. ХГ и N-фталоилглицина.

Выход 89%, т.пл. 221-222 С (из этанола). Rg 0.39 (бутанол-вода-уксусная кислота

4:1 .1).

Найдено,%: С 57.6; Н 3,6; N 8,2.

С26Н 1вйз06В r.

Вычислено,%: С 57,7; Н 3,5; N 8,1.

ИК-спектр, v, см: 1655, 1720 (С=О);

3280 3320 (N-Н).

N-(Фталоил)фенилаланил-глициланилид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбенэофенона, ХГ и N-фталоилфенилаланина.

Выход 83%, т.пл. 175-176 С (из этанола). и 0,43 (бутанол-вода-уксусная кислота

4;1 .1).

Найдено,%: С 62,8; Н 4,1; N 7,0.

С32Н24 чз05В г, Вычислено,%: С 63,0; Н 4,0; N 6,9.

ИК-спектр, v, см: 1635. 1675, 1720 (С=О); 3300-3380 {N-H).

N-(Бензоил) гли цил-глицилан илид(2-бензоил-4-бром) из 2-амино-5-бромбензофенона, ХГ и N-бензоилглицина.

ИК-спектр, v. см: 1630, 1660 (С=О):

3300-3400 (N-Н).

Формула изобретения

Способ получения производных дипеп5 тиданилида общей формулы I г;т Н П ИН 2 з А О 1

10 где R — группы бензоил или о-хлорбензоил;

Я1- Br, О, R2 — остаток аминокислоты-глицина, аили ф -аланина,а - или у -аминомасляной кислоты, валина, лейцина. глутамина. про15 лина, фенилаланина; йз = группы карбобензилокси, тритил, фталоил или бензоил, включающий взаимодействие производного аминобензофенона формулой II с производным глицина

25 в растворителе при комнатной температуре и последующую конденсацию полученного глициланилида с производным N-защищенной аминокислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса. в качест30 ве производного глицина используют хлорангидрид хлоргидрата глицина (III) и взаимодействие с производным аминобензофенона(! I) проводят при соотношении реагентов Ш:II 1,2:1 (м/м) в хлороформе в

35 течение 1,5-2 ч, затем к охлажденной реакционной массе до минус 3-6 С прибавляют триэтиламин и этилформиатный ангидрид

N-защищенной аминокислоты общей формулы И

40 значения R2 и Йз указаны, выше, при эквимолярном соотношении реагентов

45. И и IV с последующим повышением температуры до комнатной и перемешивании при этой температуре в течение 2,5-3 ч,