Гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3н-1, 4-бенздиазепин-2-он, обладающий снотворной, седативной и транквилизирующей активностью

 

Изобретение относится к производным 1, 4 -бенздиазепина, в частности к гемисукцинату 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1, 2 -дигидро-3H-1, 4 -бенздиазепина-2-она, обладающему снотворной, транквилизирующей и седативной активностью. Цель - создание нового, более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией 5-бром- 2ʹ -хлор-2-аминобензофенона с бромацетилбромидом с последующей обработкой бромацетильного производного иодистым натрием с получением 5-бром-2-хлор-2-йодацетиламинобензофенона, который нагревают с сульфатом гидроксиламина с последующей циклизацией в присутствии соляной кислоты и полученный 7-бром-5-(о-хлор)фенил-1, 2-дигидро-3H-1, 4-бенздиазепин-2-он-4-оксид последовательно обрабатывают уксусным ангидридом и щелочью, а затем янтарным ангидридом. Выход 64%, т. пл. 200 - 205^oС, брутто-формула C₁₉H₁₄BrClN₂O₅, токсичность ЛД₅₀ 615 мг/кг. Новое соединение в отличие от структурного аналога - феназепама - сочетает мощный снотворный, седативный и транквилизирующий эффекты без сопутствующего побочного миорелаксантного действия. 8 табл.

Предлагается новое производное 1,4-бенздиазепина, в частности гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он(циназепам ) формулы OCH₂CH₂COOH обладающий снотворной, седативной и транквилизирующей активностью. Цель изобретения создание нового, высокоэффективного, не нарушающего структуру сна препарата 1,4-бенздиазепинового ряда, обладающего также высокой анксиолитической и седативной активностью. Предлагаемое соединение исследовано на анксиолитическую, противосудорожную, седативную, снотворную активность, токсичность, антигипоксические, миорелаксантные, противосудорожные свойства. П р и м е р 1. Гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (I). 251,0 г (0,8 моль) 5-бром-2^'-хлор-2-аминобензфенола растворяют в 2,5 л хлороформа, отгоняют азеотроп ( ≈ 300 мл) и при энергичном перемешивании прибавляют из капельной воронки 210 мл (2,32 моль) бромацетилбромида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь равномерно перемешивалась выделяющимся бромистым водородом. После добавления всего бромацетилбромида реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, затем охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным хлороформом (300 мл), а маточный раствор упаривают и выделяют дополнительное количество продукта. Выход 5-бром-2^'-хлор-2-бромацетиламинобензофенона 840 г (97,3%), т.пл. 155-160^оС. В 3,5л ацетона растворяют 840 г (5,6 моль) йодистого натрия, прибавляют 840 г (1,95 моль) 5-бром-2^'-хлор-2-бромацетиламинобензофенона, полученный раствор кипятят при перемешивании с обратным холодильником 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 20 л холодной воды, осадок отсасывают, промывают водой и кристаллизуют из 3 л ацетона. Выход 5-бром-2^'-хлор-2-йодацетиламинобензофенона 834 г (90%), т.пл. 113-117^оС. Растворяют 1540 г (12 моль) сернокислого гидроксиламина в 5 л этилового спирта, прибавляют раствор 834 г (1,71 моль) 5-бром-2^'-хлор-2-йодацетиламинобензофенона в 1,75 этилового спирта и при перемешивании добавляют раствор 500 г едкого натра в 5 л воды. После окончания прибавления щелочи смесь нагревают на кипящей водяной бане 1 ч, охлаждают и выливают в 80 л воды. Осадок отсасывают, промывают водой (5 л) и сушат. Получают 5-бром-2^'-хлор-2-(2-оксиаминоацетил)аминобензофенон с выходом 614,5 г (92%), т.пл. 165-170^оС. Полученное вещество растворяют в 10 л этилового спирта, прибавляют 200 мл 6 н. соляной кислоты и нагревают при кипении 1 ч. охлаждают, выливают в 50 л воды, осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из 9 л этилового спирта. Выход 7-бром-5-(о-хлор(фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он-4-окиси 401,5 г (67%), т.пл. 240-250^оС. Растворяют полученную N-окись 7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она-4-окись (401,5 г, 1,1 моль) в 1500 мл уксусного ангидрида при нагревании, охлаждают реакционную смесь, осадок отфильтровывают, маточный раствор выливают в 10 л воды и выделяют дополнительное количество 3-ацетокси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она. Осадок суспендируют в 6 л этилового спирта и при перемешивании добавляют 4 л 4 н. едкого натра, реакционную смесь нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой (1: 3) до рН 5-6 и выливают в 40 л воды, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют из 20 л хлороформа. Получают 221 г (55%) 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оно с т.пл. 145^оС. Помещают в реактор 221 г (0,605 г) 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она, 154,9 г (1,55 моль) янтарного ангидрида, 350 мл сухого пиридина и 4,2 л сухого хлороформа и кипятят 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, промывают два раза водой (по 700 мл), 4 раза по 1 л н.соляной кислотой, снова водой до нейтральной реакции. Хлороформный раствор упаривают, к остатку прибавляют 1,8 л горючего этилового спирта, охлаждают, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают и выделяют дополнительное количество продукта, которое перекристаллизовывают из 3 л толуола с отгонкой азеотропа. Выход гемисукцината 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-oна 180,2 г (64%), т.пл. 202-211^оС, мол.м. 465,70. Найдено, С 49,0; Н 3,05; Br 17,2; Cl 7,6; N 6,1. C₁₉H₁₄BrClN₂O₅. Вычислено, С 49,0; Н 3,0; Br 17,2; Cl 7,6; N 6,0. ИК-спектр (таблетки KBr): С 0 1692, 1702, 1745 см^-1, СN 1630 см^-1, N-Н 3470 см^-1, ОН 3570 см^-1. УФ-спектр (0,001%-ный раствор в этиловом спирте) имеет три максимума при 213, 234 и 321 нм. Спектр ПМР (СDCl₃)м. д. 2,82 м (СН₂, 4Н), 3,12 м (СН, 1Н), 6,05 с (NH, 1Н), 7,13-7,64 м (аромат, колец Н, 7Н), 9,81 с (СООН, 1Н). П р и м е р 2. Гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (I). Растворяют 225 г (0,72 моль) 5-бром-2-хлор-2-аминобензофенола в 1,5 л хлороформа, отгоняют азеотроп ( 500 мл), охлаждают, прибавляют 125 г (0,97 моль) гидрохлорида хлорангидрида глицерина и при перемешивании кипятят 1 ч, охлаждают и нейтрализуют 25%-ной гидроокисью аммония до рН 6. Хлороформный раствор промывают водой 3 раза по 200 мл до рН 7, хлороформ отгоняют, добавляют 0,8 л толуола и отгоняют азеотроп, остаток кристаллизуют из 3 л толуола. Получают 180 г (71% ) 7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она с т.пл. 220^оС. В реактор загружают 180 г (0,51 моль) 7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она, прибавляют 4 л ледяной уксусной кислоты и 0,58 л 30% -ной перекиси водорода, раствор нагревают до 70^оС и выдерживают при перемешивании и этой температуре 3 ч, охлаждают, выливают в 20 л воды со льдом, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и кристаллизуют из 1,5 л диоксана. Выход 7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он-4-окиси 148 г (79%), т.пл. 356^оС. В реактор загружают 7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он-4-окись и 600 мл уксусного ангидрида и нагревают до полного растворения N-окиси, охлаждают, выливают в 20 л холодной воды, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, суспендируют в 3 л этилового спирта, прибавляют при перемешивании 1,5 л н. едкого натра, затем реакционную смесь нейтрализуют разбавленной уксусной кислотой до рН 5-6, выливают в 15 л холодной воды, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 10 л хлороформа. Выход 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-11,4-бенздиазепин-2-она (104 г (70%), т.пл. 145^оС, С₁5Н₁₀BrClN₂O₂. Помещают в реактор 285 г (0,78 моль) 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она, 154,7 г (1,54 моль) янтарного ангидрида, 175 мл сухого пиридина и 2,1 л сухого хлороформа и кипятят 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, промывают два раза водой (по 30 мл), 4 раза по 0,5 л н. соляной кислотой, снова водой до нейтральной реакции. Хлороформный раствор упаривают, к остатку прибавляют 0,9 л горячего этилового спирта, охлаждают, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают и выделяют дополнительное количество продукта, которое перекристаллизовывают из 3 л толуола с отгонкой азеотропа. Выход гемисукцината 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она 247 г (63,5% ), т.пл. 202-211^оС, мол.м. 465,70. Найдено, С 49,3; Н 3,1; Br 16,9; Cl 7,8; N 6,0. C₁₉H₁₄BrClN₂O₅. Вычислено, C 49,0; H 3,0; Br 17,2; Cl 7,6; N 6,0. ИК-спектр (таблетки KBr): С 0 1692, 1705, 1746 см^-1, С= N 1630 см^-1, N-H 3470 см^-1, ОН 3570 см^-1. УФ-спектр (0,001%-ный раствор в этиловом спирте): 213, 234, 321 нм. Спектр ПМР (CDCl₃)м. д. 2,92 м (СН₂, 4Н), 3,12 м (СН, 1Н), 6,05 с (NH, 1Н), 7,15-7,64 м (ароматич. колец, Н, 7Н), 9,81 с (СООН, 1Н). Образец препарата идентичен образцу, описанному в примере 1. Острая токсичность циназепама. Острая токсичность циназепама изучалась в опытах на мышах при внутрибрюшинном введении препарата. Во время эксперимента животные содержались в индивидуальных прозрачных домиках со свободным доступом к пище и воде при температуре окружающей среды 22^оС. Исследования проводились в сравнении с феназепамом и нитразепамом и показали, что ЛД₅₀ (доза вызывающая гибель 50% животных) составляет для циназепама 615 (439-861) мг/кг, для феназепама 620 (410-930) мг/кг. Противосудорожные свойства циназепама. Противосудорожный эффект определяли в опытах на мышах по антагонизму с судорожным действием коразола: через 30 мин после внутрибрюшинного введения препарата подкожно вводили коразол в дозе 130 мг/кг (в дозе, вызывающей судороги и гибель 95% интактных животных). Затем в течение 1 ч наблюдали развитие судорог и гибель животных. Вычислялась ЭД₅₀ доза, вызывающая защитный эффект у 50% животных. Опыты проводились в сравнении с феназепамом. ЭД₅₀: циназепам 0,07 (0,036-0,13) мг/кг; феназепам 0,047 (0026-0,053) мг/кг. Установлено, что циназепам, начиная с дозы 0,01 мг/кг, вызывал у мышей защитный эффект, характеризующийся предупреждением 33% животных тонический экстензии и гибели, вызванных коразолом. При увеличении дозы 1 мг/кг противосудорожное действие циназепама возрастает до защиты всех животных. Эффективность циназепама сопоставима с эффектом феназепама. Миорелаксантные свойства циназепама. Миорелаксантные свойства соединений оценивали по нарушению координации движений, походки и равновесия у мышей по тесту вращающегося стержня. С этой целью животных помещали на стержень диаметром 2 см, вращающийся со скоростью 5 об./мин. Неспособность животных под влиянием веществ удерживать равновесие на стержне в течение 2 мин рассматривали как проявление нарушения координации движений. Установлено, что все контрольные животные удерживались на вращающемся стержне. ЭД₅₀ для исследованных веществ: циназепам 2,2 (1,04-4,62) мг/кг; феназепам 2,1 (1,50-2,94) мг/кг. Таким образом, по миорелаксантным свойствам циназепам, нитразепам и феназепам идентичны. Противогипоксические свойства циназепама. Противогипоксическое действие веществ изучали на модели гиперкапнической гипоксии. С этой целью мышей помещали в ванны объемом 200 мл с герметически закупоривающимися крышками. Регистрировали продолжительность жизни мышей в этих условиях (см. табл.1). Установлено, что циназепам в дозе 1 мг/кг увеличивал продолжительность жизни животных в условиях гермообъема на 20% в дозах 5 мг/кг и особенно 10 мг/кг статистически значимо увеличивал выживаемость мышей на 26 и 31% соответственно. В дозе 10 мг/кг циназепам, подобно феназепаму, не уступал по эффекту ноотропному препарату пирацетаму, в спектре фармакологической активности которого противогипоксический эффект является одним из основных проявлений действия. Седативное действие циназепама. А). Поведение инбредных мышей в открытом поле. Эксперименты были выполнены на мышах-самцах линии ВАLВ/с и С57Вl/b (питомник "Столбовая" АМН СССР) весом 18-20 г. Животных содержали на обычной диете при 12-часовом световом режиме. Эмоциональный стресс вызывали помещением животного в "открытое поле", которое представляет собой равномерную освещенную площадку, имеющую форму круга, с поверхностью, разделенной тремя концентрическими окружностями и секторами. Поверхность освещается четырьмя электрическими лампами по 60 Вт каждая, прикрепленными к симметрично расположенным кронштейнам на высоте 1 м. Перед помещением в "открытое поле" животных выдерживали в темной камере 1 мин. Затем животных помещали в поле, где в течение 3 мин регистрировали количество пересеченных квадратов на периферии (периодическая активность), в центре ( центральная активность) и число стоек (вертикальная). Препараты вводили в виде водной суспензии с твином-80 за 30 мин до начала эксперимента внутрибрюшинно. Контрольным животным вводили дистиллированную воду с твином-80. Растворы вводили из расчета 0,1 мл на 10 г веса. Установлено, что у мышей с пассивной эмоционально-стрессовой реакцией (BALB/c) циназепам снижал двигательную активность (ДА), начиная с дозы 0,05 мг/кг (см. табл.2) У животных, активно реагирующих в условиях эмоционального стресса (С57BL/b), циназепам начинал снижать ДА уже в дозе 0,025 мг/кг (см. табл. 3) В обоих случаях седативное действие циназепама увеличивалось с увеличением дозы препарата. Поведенческие эффекты циназепама сравнивали с известным транквилизатором феназепамом. Показано, что феназепам в дозе 0,05 мг/кг стимулировал исследовательскую активность у мышей BALB/c, а в дозе 0,1 мг/кг снижал ее уровень (см. табл.4). У животных линии С57BL.b все испытанные дозы феназепама (0,05, 0,075 и 0,1 мг/кг) снижали уровень ДА (см. табл.5). Полученные данные указывают на то, что циназепам обладает более выраженным седативным эффектом в сравнении с феназепамом. Б). Ориентировочный эффект по тесту залезания на сетку. Способ препаратов угнетать ориентировочные реакции животных изучали в опытах на мышах с использованием теста залезания на сетку. Регистрировали количество мышей, поднявшихся в течение 5 мин по проволочной сетке, натянутой под углом 60^о, в верхний затемненный отсек камеры. В контрольной группе животных наблюдалось 100%-ное залезание в темную камеру. Установлено, что циназепам существенно угнетал ориентировочное поведение мышей в тесте залезания на сетку. ЭД₅₀ по этому тесту: циназепам 0,07 (0,3-0,16) мг/кг; феназепам 1,05 (0,4-3,73) мг/кг. Таким образом, циназепам почти на порядок превосходит по активности феназепам, угнетая ориентировочное поведение животных. Анксиолитическое действие циназепама. Анксиолитическое действие препаратов изучали на модели конфликтного поведения, которая основана на столкновении питьевой мотивации и страха перед наказанием (удар током при попытке взятия воды). Исследование проводили на беспородных белых крысах-самцах массой 200-250 г, получивших в избытке стандартный сухой корм. Опыт продолжался 3 дня. Вначале животных подвергли односуточной полной депривации питья, а на вторые сутки их на 5 мин помещали в экспериментальную камеру для выработки навыка взятия воды. На третьи сутки крыс помещали в ту же камеру, а через 10 с после первого взятия воды на поилку подавали ток силой 1 мА так, что каждое взятие воды сопровождалось наказанием. Мерой анксиолитического действия препарата являлось число наказуемых взятий воды за 10 мин наблюдения. Циназепам в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 30 мин до помещения животных в экспериментальную камеру на третий день опыта. Циназепам и феназепам использовали в виде суспензий, приготовленных с твином-80 непосредственно перед введением (см. табл.6). Из данных табл.6 следует, что циназепам оказывает ярко выраженное анксиолитическое действие, которое проявляется в резком увеличении количества взятий воды в сравнении с контролем, стабилизации двигательной активности и вегетативных показателей. Установлено, что по антиконфликтному действию циназепам превосходит феназепам. Влияние циназепама на связывание S³⁵ трет-бутилбициклофосфатионата (S³⁵ TBPS) с мембранной фракцией мозга. Седативные свойства бенздиазепинов коррелируют с их способностью вытеснять S³⁵TBPS из мест связывания с мембранной фракцией мозга. Нами оценена способность циназепама вытеснять S³⁵ TBPS из фракций мозга животных мышей самцов линии BALB/с (питомник "Столбовая" АМН СССР) весом 8-10 г. Животных содержали на обычной диете при 12-часовом режиме. У мышей после их декапитации быстро на холоду извлекали мозг, отделяли мозг и мозжечок. Оставшуюся часть гомогенизировали в 25 мл трис-цитратного буфера (50 мм, рН 7,4), центрифугировали при 45000 в течение 25 мин на центрифуге 15-50 (ротор 42,1, Beckman, США). Осадок суспендировали повторной гомогенизацией в том же объеме буфера, затем вновь центрифугировали. Процедуру отмывки проводили трижды. Конечный осадок ресуспендировали в трис-HCl буфере. В качестве радиолиганда использовали S³⁵ трет-бутилциклофосфоротионат (ТБФТ) (New England Nuclear, США) (удельная активность 87,7 Кю/мМ) в конечной концентрации 2 нМ при содержании белка 400-600 мкг, конечный объем инкубационной смеси 1 мл. Неспецифическое связывание определяли в присутствии пикротоксина (конечная концентрация 100 мкМ), связывание проводили при концентрации NaCl в среде 200 мМ в течение 90 мин при 21^оС. Из маточных растворов феназепама и циназепама, приготовленных в 96%-ном этиловом спирте, готовили разведения, в которых в среде инкубации конечная концентрация этилового спирта не превышала 1% Реакция связывания останавливали быстрой фильтрацией через GF/B фильтры (Whatman, Англия) с последующей трехкратной промывкой холодным буферным раствором. Фильтры помещали в сцинтиляционную жидкость ЖС-6. Радиоактивность измеряли на счетчике LS-1000 (Beckman, США). Результаты влияния циназепама и феназепама на связывание S³⁵ ТБФТ с мембранами мозга мышей линии BALB/сс представлены в табл.7. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что циназепам в большей степени снижает связывание S³⁵ ТБФТ с мембранами мозга животных, т.е. обладает большим седативным и снотворным действиями. Снотворное действием циназепама. Исследование снотворного действия проводили на беспородных крысах-самцах массой 200-250 г в условиях хронических опытов. Животных оперировали, стереотоксически вживляли им хронические электроды из нихромовой проволоки диаметром 0,2 мм в следующие области мозга: сенсомоторная кора (с координатами А 1, l 2, Н 1), дорсальный гиппокамп (с координатами А4, l 2, Н 3,5), и группу мышц шеи. Электроэнцелографическую регистрацию (ЭЭГ) цикла бодрствование-сон начинали через 7 дней после операции, адаптируя в течение 5 дней до начала ЭЭГ к экспериментальным условиям, помещая животных в индивидуальные камеры из плексигласа (20х15х25 см) в одно и то же время суток (12-16 ч). Регистрацию цикла бодрствование-сон вели на 17-канальном электроэнцефалографе "Nikon konden" со скоростью движения бумаги 0,5 см/с. При обработке полученной информации учитывали следующие параметры цикла бодрствование-сон: общее время поведенческого бодрствования; общую длительность сна (ОДС); абсолютное время длительности медленноволнового сна (ДМС); абсолютное время длительности парадоксального сна (ДПС); число отдельных эпизодов парадоксального сна за весь период регистрации (ЭПС); латентный период первого эпизода парадоксального сна (ЛП 1 ПС). Циназепам суспендировали с использованием твина-80 в физиологическом растворе и вводили за 30-40 мин до начала эксперимента внутрибрюшинно, контрольным животным вводили равные объемы физиологического раствора. Эффект циназепама изучен на 30 крысах. В качестве препаратов сравнения использовали отечественный транквилизатор со снотворным действием феназепам, снотворное средство бенздиазепиновой природы нитразепам и наиболее мощный из известных снотворных препаратов флунитразепам. Последний широко применяется за рубежом. Результаты исследований представлены в табл.8. По данным Н.И.Андреевой (Хим. -фарм. журн. 1980, N 12, с.107-112) в дозах 5 и 1 мг/кг общая длительность гексеналового сна составляла 152,6 и 121 мин. Под влиянием циназепама в дозе 1 мг/кг через 5-10 мин. после введения животные начинают зевать, но при этом не наблюдается существенных нарушений координации движений. Препарат сокращает время засыпания, увеличивает общее время сна и длительность его медленноволновой и парадоксальной фаз. Он не оказывает влияние на количество эпизодов парадоксального сна, а также способствует уменьшению латентного периода первого эпизода парадоксального сна по сравнению с контролем. Циназепам в дозе 1 мг/кг оказывает существенное влияние на параметры сна крыс, причем особенностью снотворного действия препарата, в отличие от других снотворных из групп бенздиазепинов (феназепам, нитразепам, флунитразепам, табл. 8), является его способность увеличивать длительность не только медленноволнового, но и парадоксального сна при неизменном количестве его эпизодов, что делает его снотворный эффект более физиологичным, т.е. циназепам обладает способностью активировать системы, участвующие в поддержании как медленноволнового, так и парадоксального сна. В опытах на животных показано, что соединение обладает оригинальным сочетанием свойств снотворного наряду с седативным, транквилизирующим, которые по своей выраженности превосходят все известные препараты этого типа. Преимуществом нового соединения является то, что он в отличие от всех известных снотворных препаратов, обладая мощным снотворным эффектом, не нарушая структуры сна, удлиняет парадоксальный сон, проявляется выраженные седативные и транквилизирующие эффекты без сопутствующего побочного миорелаксантного действия. Таким обpазом, новое соединение (циназепам) имеет преимущества перед известными препаратами этого типа действия, сочетая мощные снотворный, седативный и транквилизирующий эффекты без сопутствующего побочного миорелаксантного действия. Существенным преимуществом циназепама является диссоциация седативного и миорелаксирующего действия, так как в отличие от известных транквилизаторов миорелаксантный эффект циназепама развивается при использовании более высоких доз, чем седативные.

Формула изобретения

Гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро- 3Н-1,4-бенздиазепин- 2-он формулы

обладающий снотворной, седативной и транквилизирующей активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4