Способ получения производных бензодиазепина
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТИН1У
Сефз Совеюеа
С
Уеевубюе (())698559. (6l) Дополнительный к патенту (ЯЯ) 3аявлено 27.01,69(Я)1 300210/04
31.08. 68 31.08. (23) Прнормтет (ЗЯ)1 ЮОВ8;180858
43 62700i43-62698; 24.10.68 (З1) 43-76012; 43-76013; (ЗЗ) Япония
43 77498 (43) Оцублнковаио15.03.78, Бюллетень ¹ 10 (5l) N. Kit.э
С 07 9 243/14
5кудврстееавй ewer
OoNNe манФщюв Q+ ев двлви внаретвю4 в ВтхфФпВЭ (53) УДК 547.712.22 (088.8) (45) Дата опубликования о нсаяня16.03. N
Иностранцы
Рюджн Тачикава, Хирому Такагн, Тетсуо Миядера, Тосихару Камиока, Митсунобу Фукунага н Еичи Кавано (Яноиня) (Пф Авторы изобретения
Иностранная фирма .аикио Компани Лимитед" (Япония) (73) Заяввтель (54)СПОСОБ ИЗУЧЕНИЯ ПРОИ38ОДНЫХ
ВЕНЭОДИАЗЕПИНА
l5, l
Изобретение относится к новому способу получения новых производных бензодиазенийа, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Способ основан на реакции аминирования и последующей дегидратации с замыканием цикА и.
Предлагается способ получения производных 5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1иЛ,4-бенэодиазепин-2-оиа общей формулы (I) в в
И б 3).
Е М аа )(3 .а
Х ., А
, Ьде Ri, R и Rq — атом водорода, низший алкил, ; лалонд, гидроксил, алкокси-, нитро-, цнано-, ацил-, трифторметил-, амино-, ациламиногруппа N-моно (низший) алкиламино-, М-ди (низший) алкиламино-, ацилокси, карбоксигруппа, алкоксикарбонильная, карбамоильная, N-моно (низший алкнлкарбамонльная, N-ди (низший) алкнлкарбамоильная группа, тиоалкнл, алкмл. тионил или алкилсульфонил; R — атом водоро- М.2 да низший ьлкил, цнклоалкил, аралкил, арил. или группа фенацила;
Rs u Re — атом водорода, низший-алкил;
А — полиметиленовая группа, которая манжет быть замещена низшим алкилом, нли алкокснгруппа; Х вЂ” атом кислорода, атом серы, взаимо. действием соединения общей формулы
s„o
©, (И)
Ва 3а где R,йз,йз,R,Rs,Rs — имеют вышеприведенные значения; Q — кислотный остаток с производными первичного амина формулы н м-л-х-í (ua) где А и Х имеют приведенные выше значения, полученное соответствующее производное аминоацетиламинобенэофенона формулы.
598559 где Ri,R),R,,R R-, Rc, А и Х имек)т приведенные выше значения, при нагревании с последу1011Lèì Выделенiiåì целевÎп) продукта известными приемами.
В формуле (1) низшая алкильная группа может оыть нормальной Ilëè разветвленной, как например, метил, )ти,(, и.— пропил, изопропил, II.- бупп, втор.— оутил. трет.— бутил и т.п. Низшая klлкоксигруппа мож T быть. Например, мстокси-, этокси-, ilpofIOK«H-, изопропокси-, блоксН- и т.п. (том галогена может быть представIcH фтором, ором, бромом или йодом, ациловая группа быть алифатической или ароматической, í3примср формилом, ацетилом, проппонилом, бутирилом, бензоилом, толуолом и т.ll. Лцилоаминная группа может быть представлена, например, ацет!и-, пропионил-, буп(рил-, бснзоил-, толуоил-, нафтоиламинными
f10300Hbl)ill fl llL(ccTB24fH. МОНО (низц(ий алки.l ) ам»ногруппа мож T быть представлена, например, H.-метил-, ll.-пропил-, н.-этил-, или н.-бутилоаминными группами; н.-ди (низший алкил) аМИНОГрунпа, НанрИМЕр Н.-дИМЕтИЛОВОй, Н. <иэтиловой, н.-дипропиловой или н.-дибутиламииовой группой; ациклоксигруппа, например яцетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, бен30илоксигруппами Ii т.п.; алкоксикарбонильная группа, например метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксикарбонилом и т.п. н.-моно(низший алкил I êBðáàмоильныя группа может быть, IIBпример, H.-метиловым, н.-этиловым, н.-llpollliловым или н.-бугиловым карбамоилом; Н-ди (низший алкил) карбамоильная группа — например, н.-д;<мет(повым, н.-диэтиловым, н.-дипропи,)ОВЬ!м или н.-диоути<10вым карОамои.!Ом; низшая алкилтиогруппа, например метилтио-, этилтио-пропилтио-, бутилтио- и т. п., низшая ал килтион иловыя группа — нап ример метилсул ьфидом, этил-, прог!ил-, бутилтионилом и т. и., низшая алкилсульфуриловая — например меТИ.!-, ЭТИЛ-, ПРОПИЛ-, 0 ÒÈÃ!СУЛЬфУPHJlOM И T. П.
Цикло пкиловая группа может быть представлена, например циклопропилом, циклоиентилом, циклогексилом и т.п.; аралкильная группа — ня— пример бензилом, фенетилом и т.п.; арильная группы, например нафтилом, феш<лом и т.п.: полиметиленовыя группа — например, этиленом, пропиленом, триметиленом, !,2-бутиленОМ, 1,3-бутилсном, 2,3-бутиленом, тетраметиленом, (-гидроксиметилэтиленом, )-фенилметиленом, ! -фен!!Г Группы Q в формуле ()() преду«мотрена для введения радикала сложных эфиров г;!ло! clfводоро н I""f, сульфо-, ортофосфорной кисло.гы. Наиболс< !1рс,f("1 Явите.fhkibIMH радикалами этих КИСЛО >!В,".>ilOTCЯ Х (О(, ОРОМ, ЙОД, П3 РЯТО 7У<) 7СУЛЬфОНОКСИ! РУПП(!. У!С)111(СУГ!Ь(70НОКСИГР Ппа, LH(()cI!H«I<Ð0< фоРИЛ<ГВЯЯ ГР)11113 и т.il, В качестве реакционного растворителя мо! УТ VII(1TPC(), ГЬСЯ ЛIООЫС ОРГII 3ilЧ< СКИ(. РЯСТВОрители, которые не могут про! И ВО.<«иствовыть 5 ходу реакции flo настоя)цему изобрст I!HIQ. Типичными примерами таких инертных органических растворителей являются, например, низшие алканоли: метанол, этанол, I!pOIIBHÎл. изопропанол или бутанол; ди-(низп(ий алкил) кстоны: ацетон, метилэтилкетон или дивт!пкетон; циклический эфир, как например, етрагидрофуран или диоксан; галогенозамещс ll!Iblll у 7еводород, как например, хлороформ, или дихлорэтан; эфир алифатичсской карен(новой ки«лоты, как !IBIIpII)ic этиловый эфир л<с««ной кисло! ы; Яцетони)РИ,!; <и- I I!113111311 3,)ки,l I фОРмамид, как НЯ!!ри,lcp, p;I!:ст пформымii L !пи -<иэ!и )форм;(ми -1 и 7 и ((ч< 1-!О;1! и 1.< 1ьны низ Гпие алкян01и, KBK . нз!1рим«p, )i(! Янол, этанол, Il j)Of 1 3 !10;I, f13OII,) 0Il 3fI0, 1, () X Т k! HO, I i Т.П. И Il,lf K;I И— чс«кис эф(чры, например тстрагидро(1)ура!1, диоксан и ).п. Согласно !iыстояшему изобретению rip«.IIIuчТИТЕ. !ЬНО, !ТООЫ Р< ЯКЦИЯ ilРО\Олi1ьЛ7Я В ПPИ(7«7 ВИИ IIЕIЦ(СТВ. СВ11З 1 К) lli iiх K!1(.,10! ". (ЯK Kак 11)1ИпопроизВО <НО(фо зх! лы (1!1) мож(. т якж(. и! рыть роль вещества, связующего кислоту, то можно нс Вво.LHTb в систему реакции какисл и б О д р Г 1 <. C Ll kl 3 (10 1 L I i i (к и с Л От х 8 «и ((. с f B 3 . ) + 01 ;lB ыминонроизводныс упо! рсбляют O,LHîâðåменно как реагснт и кяк связую!цее кислоту вешествс, желательно (но не исобх((димо) вводить их В количестве, прсвышакяцс)1 по Kp;iйней мере на один объем нормально !!рсдусмытриваемое. Другими связуIOIILH)IH вен<с«твыми могут быть как органические, так и неорганические основания, например, третичные амины (триметил-, триэтил-, трибутH;Iамин-, н.-метилморфолин, н.-метилпипсридин, н,ll -ди)lстилпиперазин или диметиланилин), ненасыщенные гстероциклические основания (например, пиридин, пико,1НН или хинолин — — в качеств« органических оснований; например, соединения щелочных ме40 таллов, например их гидроокиси (натрия, лития, калия); карбонат или бикарбонат шелочНОГО . !Ста,l, 13 (напри мср, чг,!с! Исль!Й дв чуглекислый натрий, углекислый или двууглекислый KBлий); соль щелочного металла слабой карбоновой кислоты (например, ацетат натрия 45 или ацетат калия) — в качестве неор<анических соединений. Предпочг<пгс;!Ьны соли щелочного металла слабой карбоновой кислоты. Нагревание может благоприятно воздействовать на ускорение реакции согласно этому изобретению, лучше проводить реакцию при температуре приблизительно 50 С или более высокой. Обычно проводят при тем<(ературе кипения реакционного растворителя. Длительность реакции также не имеет существенно!.о значения и может варьироваться oт нс(. Кол ьк их !(I Hl jT дО -60
55 роды и тина употреб.!ясмого исходног0 материала и реакционного растворителя. от реакционной температуры и яруIHx факторов. Г(о оконч<1иии реакции продукт (t) легко извлекают I:B реакционной c.fc«H обычными при60 емыми, например, удалением реакционного рВс598559 5 творителя перегонкой, извлечением остатка при помощи соответствующего экстракционного растворителя, (например, дихлорметана), промыванием и просушиванием вытяжки с последующим удалением экстракционного растворителя. При желании полученный таким образом сырой продукт может быть рафинирован общепринятыми способами, например рекристаллизацией или хроматографическими приемами. В ходе реакционного процесса согласно настоящему изобретению установлено, что бензодиазепиновое соединение согласно формуле (1) формируется из исходного бензофенонного соединения формулы (И), проходя через промежуточное бензофенонное соединение формулы (И); бензодиазепиновое соединение формулы (!), равно как и промежуточное бензофенонное соединение формулы (И), формируется на месте при сравнительно низкой температуре (приблизительно ниже 50 С), после чего технологический процесс может проводиться последовательно при изоляции промежуточного соединения (IV) от реакционной смеси любым общепринятым способом, например дробной кристаллизацией или хроматографией и последующей конверсией промежуточного соединения (Й) в бензодиазепиновое соединение. Вторая стадия проведения процесса заключается в конверсии промежуточного бензофенонного соединения формулы (17) в бензодиазепинное соединение формулы 11) дегидратацией и замыканием кольца. Для этого промежуточное соединение (IV) изолированное от результата первой стадии, подвергают термической обработке (нагрев до более высокой температуры, предпочтительно превышающей 50 С, например, до температуры кипения употребляемого растворителя) предпочтительно в присутствии каталитического количества какой-либо кислоты. Реакция на этой стадии может успешно проводиться как в присутствии инертного органического растворителя, так и без него. В качестве инертных органических растворителей, могут быть применены те же, что и пр1 непосредственном получении бензодиазепинного соединения формулы (I). Катализаторами на этой стадии процесса являются неорганические кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная; органические кислоты, например, уксусная, пропионовая, лимонная и винная; кислота по Льюису, например, трехфтористый бор; и подобные кислоты, причем уксусная предпочтительна. Длительность реакции различная, она зависит от термической обработки, рода и типа исходного материала, реакционного растворителя, если таковой употребляется. Обычно, если применяется нагрев, то реакционный период длится от 5 до 30 ч; если же работа производится при сравнительно более низкой, например при комнатной температуре, то длительность реакции превосходит 20 ч и предпочтительно 100 †2. По окончании реакции, продукт ее, т.е. бензодиазепинное соединение, формулы (1) может быть легко извлечен из реакционной смеси и очищен, например путем удаления растворителя перегонкой и последующей рекристалли15 29 6 зацией остатка из соответствующего растворителя. Пример 1. 7-хлоро-5-фенилтетрагидрооксазоло (5,4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 3,5 г 5-хлоро-2-бромоацетиламинобензофенона в 80 мл диоксана прибавляют 0,6 г 2-аминоэтанола и 0,85 r уксуснокислого натрия. Эту смесь нагревают в течение 14 ч с обратным холодильником. По окончани и реакции растворител ь удал яют перегонкой, а остаток извлекают дихлорметаном, промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием, после чего растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из эта- нола и получают 1,9 г искомого продукта с температурой плавления 175 в 176 С. Пример 2. 7-хлор-5-фенилтетрагидро-2н. 1,3 -оксазоло (5,4 — a)-2,3,4,5-тетрагидро-1и. 1,4-бензодиазепин-2-он. Смесь 4,3 г 5-хлоро2-бромоацетиламинобензофенона, 0,9 г 3-амино-н.-пропанола, 1,2 г триэтиламина в 80 мл метанола нагревают в течение 8 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 1, получают 3,4 r искомого продукта с температурой плавления 220 — 223 С. Пример 3. 7-хлоро-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро1н.1,4-бензодиазепина-2-он. К раствору 2 г 5-хлор-2-хлорацетиламинобензофенона и 3,2 г изопропаноламина в 100 мл этанола прибавляют 3,3 г уксуснокислого натрия. Смесь в течение 12 ч нагревают с обратным холодильником при размешивании. По завершении реакции, смесь обрабатывают, как указано в примере 1 и получают 10,6 г искомого продукта, плавящегося при 186 †1 С. Пример 4. 7-хлоро-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло (5,4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепип-2-он. К раствору из 5,6 г 5-хлоро-2-бромацетиламино -о-хлоробензофе- нона в 120 мл этанола прибавляют 0,95 r этаноламина и 1,3 г уксуснокислого натрия. Смесь в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником, по завершении реакции обрабатывают, как указано в примере 1. Получают 3,25 г искомого продукта, плавящегося при 202-204 С с разложением. Пример 5.7-хлоро-5.-фенил-тетрагидротиазоло (5,4,-в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 2,1 г 5-хлоро-2-бромоацетиламино-бензофенона и 0,5 г 2-хлоргидрата меркаптоэтиламина в 60 мл этанола добавляют 4,9 г уксуснокислого натрия. Смесь в течение 14 ч нагревают с обратным холодильником. По окончании реакции реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 1, и получают 1,3 г желаемого продукта, плавящегося при 243 — 245 С. Пример б. 7-нитро-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1 н. 1,4-бензодиазепин-2он. К раствору из 3,6 г 5. -нитро-2-бромацетиламинобензофенона в 80 мл этанола прибавляют 0,8 г изопропаноламина и 0,9 r уксуснокислого натрия. Смесь подвергают в течение 16 часов нагреванию с обратным холодильником. По окончании реакции, реакци598559 онную смесь обрабатывают, как указано в вышеприведенном примере l u получают 2,9 г искомого продукта, плавящегося при 209 С. Пример 7. 7,9-диметил-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло (5,4 — в) -2,3,4,5-тетрагидроI н. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 3,4 г 35-диметил-2-бромоацетила ми нобензофенона в ! ОО мл этанола прибавляют 1,8 г изопропаноламина и 2 г уксуснокислого натрия. Смесь в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником. По завершении реакции реакционную c»ecb обрабатывают как указано в примере I, получают 2,8 г искомого продукта, плавящегося при 273 С. Прилер 8. 7-хлоро-5- (2-хлорофенил) -5-метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) 2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 3,9 г 5-хлоро-2-бромоацетиламино-о-хлоробензофенона в 100 мл этанола прибавляют 0,8 г изопропаноламина и 1 г уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение 14 ч нагревают с обратным холодильником. По завершении реакции реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 1, и получают 2,08 г искомого продукта, плавящегося при 190 — 192 С (с разложением) . Применяя в основном описанный технологический процесс приготовляют следующие бензодиазепинные производные: 7-хлоро-5- (2-фторфенил) -тетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-lн.-1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 181 †1 С; 7-хлоро-5- (2-фторфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло (5,4 — в) - 2,3,4,5-тетрагидро-i».— 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 197— 199 С (с разложением); 7-бромо-5-фен ил-5 -метилтетрагидрооксазоло (5,4 — в) -2,3,4,5-тетра гидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 181 — 183;С; 7-бромо-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5:4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин2-он, точка плавления 189,5 — 191,5 С; 7-нитро-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5.4— в) -тетрагидро- l и. !,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 218 — 221 С; 7-бромо-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-I н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 205 — 207 С раз, ожением); 7-бромо-5- (2-хлорфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-! н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 196— 198 С (с разложением) . Пример 9. 7-хлоро-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5,4 — в) -2,3,4,5-1н. 1,4-бензодиазепин2-он. К раствору 3,5 г 5-хлоро-2-бромоацетиламинобензофенона в 80 мл диоксана прибавляют 0,6 г 2-аминоэтанола и 0,85 г уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение 100 ч размешивают при комнатной температуре. По окончании реакции растворитель отгоняют, остаток извлекают дихлорметаном, промывают водой и высушивают над безводным сернокислым натрием. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают искомый продукт, плавящийся при 175 — 176" С. Пример 10. 7-хлоро-5-фенил-тетрагидро2 н.1,3 -оксазино (5,4 — в) -2,3,4,5-тетрагидротовляют следующие производные бензодиазепина: 7-хлоро-5-фенил-тетра гидротиазоло (5.4— — в) -2,3,4,5-тетрагидро- lн. 1,4-бензодиазепин2-он, точка плавления 24! †2 С; 7-нитро-5-фенил-5-метилтстрагидрооксазоло (5.4 в в)-2,3,4,5-тетрагидро-!н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 209 С; 7,9-ди метил-5- фен ил-5 -м етилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетра гидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 273 С; 7-хлоро-5- (2-хлорфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетра гидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 190— 192 С (с разложением); 7-хлоро-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазол о (5.4 — в) -2,3,4,5- тетр а гидро- 1 н. 1,4- бе нзоди азепин-2-он, точка плавления 202 — 204 С (с разложением); 7- хлоро-5- (2- фторфенил) -тетра гидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- I н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 181 — 183 С; 7-хлоро-5- (2-фторфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 197— ! 99 С (с разложением); 7-бромо-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5.4— — в) -2,3,4,5-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 189,5 — 91,5 С; 7-бромо-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- I н. I 4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 181 †1 С; 7-нитро-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5.4— — в)-2,3,4,5-тетрагидро-lí. 1,4-бензодиазепин2-он, точка плавления 218 †2 С; 7-бромо-5-(2-хлорфенил)-5 -метилтетрагидро (5.4 в в)-2,3,4,5-тетрагидро-lн. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 196 †1 С (с разложением) . 1!рилер 12. 7-хлоро-3-метил-5-фенил-5 -метилтетра гидрооксазоло- (5,4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он. lн.-!,4-бензодиазепин-2-он. Смесь 4,3 г 5-хлоро-2-бромоацетиламинобензофенона, 0,9 г 3-амино.-н. пропанола и 1,2 г триэтиламина в 80 мл метанола подвергают в течение 150 ч, размешивают при комнатной температуре. По завершении реакции растворитель отгоняют, а остаток экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием, после чего растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из эта1А иола; получают кристаллы искомого продукта. плавящиеся при температуре 220 — 223 С, Прилер 11. 7-хлоро-5-фенил-5 - метилтетрагндрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- i н. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 12 г 5-хлоро-2-хлорацетиламинобензофенона и 3,2 г изопропаноламина в 100 мл этанола добавляют 3,3 уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение 140 ч размешивают при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере !О, и получают искомый продукт, точка плавления которого ьолеблется между 186 и 188,5 С. Следуя. в основном, указаниям технологического пГ. цесса, который описан выше, изгоК раствору 7.3 г 5-хлоро-2- (алыра-бромопропионил)-аминобснзофенона в !00 мл этанола прибавляют 1,6 г изопропаноламина и 1,7 г уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение 12 ч нагревают с обратным холодильником. По завершении реакции растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием, после чего растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают искомый продукт, плавящийся при 2!б — 2!7 С. Следуя, в основном, указанному технологическому процессу, изготовляют следующие производные бензодпазепина: 3,7,9-триметил-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 219 †2 С; 7-бромо-3-метил-5- фенил-тетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 198 †! С; 7-хлоро-3-метил-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5.4 в в)-2,3,4,5-тетрагидро-1н 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 205 †2 С; 7-хлоро-3-этил-5-фенил-тетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 183 — 184 С; 7-хлоро-5- (4-хлорфенил) -3-метил-тетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 204— 205,5 С; Пример 18. 7-хлоро-3-метил-5-фенил-тетрагидро-2н. 1,3-оксазино (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 3,6 r 5-хлоро-2- (n-бромопропионил) -аминобензофенона в 80 мл этанола прибавляют 0,8 г 3-амино-н. пропанола и 0,9 r уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение 16 ч размешивают и нагревают с обратным холодильником. По завершении реакции растворитель отгоняют и остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают водой, высушивают над оезводным сернокислым натрием, а растворитель отгоняют. Растворенный в бензоле остаток хроматографируют на колонке силикагеля. Элюируют эту колонну бензолом, затем смесью бензола и уксусноэтилового эфира (9:1). Частичные продукты промывки собирают вместе со смесью, и растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 0,6 г искомоп1 продукта с температурой плавления колебляющейся между 172,5 и 176 С. Следуя, в основном, описанному технологическому процессу, приготовляют следующие производные бензодиазепина: 7- нитро-3- метил-5-фенил-тетра гидроокса3оло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепина-2-он, точка плавления 221 — 225 С (c разложением); 7-хлоро-Зн. пропил-5-фенил-5-метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрап1дро1н. — 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 178 — 81,5 С, 7- хлоро-3-этил-9- метил-5- фенил-5- метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро— 1н.1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 231 — 235 С; 598559 7-х,—.про-,),3-H;;o H,!-5-фс 111,1-тетрап1дроокс азо u- 5.-1- в) - 1.,.1г!.5-тетра гидро- н.-1,4-бензодиазе111: н-2-(! H. то 1ка ил а влсш1я 15 !— 154,5 С; 7-хлор-3- метил-5- (2- метнлфенил) -тетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрап1дро-!н.1,4-бензодиазепнн-2-он, точка плавления 213— 217 С; 7-хлоро- 3-мстил-5- (4-нитрофенил) -тетрагидрооксазо10- (5.4 — — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 203— 1О 206 С; 7-хлоро-3-метил-5-фенил-тетрап1дротиазоло (5.4 — в) -,3.4.5-тетрагидро-!н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 205 †2 С. Пример И. 7-x. Iopo-5-фенил-тетрап1дроок1% сазоло- (5.4 — н) -2,3,4.5-тстрагидро-1н.-1,4-бензодиазепин-"-он. К растг3ор) 3,5 г 5-хлоро-2- тозилоксиацетиламинобснзофенона в 80 мл этанола прибавляют 0,6 г этаяоламина и 80 г уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение !4 ч нагревают с обратным холодильником. По заверше20 нии реакции растворитель отгоня1от н остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают водой. высушивают над безводным сернокислым натрием. растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают при помощи этанола и получают j 4 г искомого продук25 та, кристаллы которого плавятся при 175— 176,5 С. Пример 15. 7-. . Opo-5-фенил-5- метилтетрагидрооксазоло- (5.4--- в) -2,3.4.5-тетрап1дро-1н.1,4-бензодпазепин-2-оп. Е раствору 7,9 г 5-хлоgp ро-тî3илоксиацетиламll!! >бе 13офенона в 120 мл метанола добавля1от 1,5 г ll3опропанолам1гна и 1,65 г уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение 18 ч размешивают н нагревают с обратным холодильником. По завершении реакции реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере. 14. Полу131от 3. г .1скомого продукта в виде кристаллов, плавящихся при 186— 188" С. Применяя описанный технологический процесс изготовляют з соответствующих бензофеионов и аминов следу1ощие бензодиазепинные ПРОИЗВОДН I IP: 7- ië op o-5- фен ил- тст р а гидро-2 н-1.3 -окс аз ино- (5.4- — в) -2,3,4,5-тстрап1дро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он, (точка плавления 220,5 — 223 С j: 7-нитро-5-фенпл-5-метилтетрагидрооксазо4> ло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н.-1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 208 — 209 С); 7,9-дпметил-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрап1дро-1н.-1,4-бензодпазепин-2-он (точка плавления 271— о 273,5 С); 7-нитро-5-фенил-тетрагидрооксазоло- (5.4— в) -2,3,4,5-тстрагидро-1н.-1,4-оензодиазепин2-он, точка плавления 217 — 221 С (с разложением); 7-бромо-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазо55 ло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрап1дро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 180 в 182 С ); 7-бромо-5-фенил-тетрагидрооксазоло-(5.4— — в)-2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин2-он (точка плавления 189 в 191 С); 7-хлоро-9-метил-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетра гидро-1н. 598559 11 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 252— 253 С); 7,8-дихлоро-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5,4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-lн. 1,4-бензодиазепин-2-он, (точка плавления 196— 197,5 С); 7,9-ди хлоро-5-фен ил-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он, (точка плавления 226— 228 C); 7-хлор-1-метил-5-фенил-тетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5,6-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он, (точка плавления 181 — 183 Cl; 7-нитро-1-метил-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-l н. l,4 — бензодиазепин-2-он (точка плавления 156,5 — 158 С); 7-хлоро-1-метил-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 155— 158 С); 7-хлоро-! -этил-5-фенил-5-метилтетрагидро (5.4 — н J -2,3,4,5-тетраги..<ро-!н. 1,4-бензодиазепин-2-он, (точка плавления 158 — 160 С); 7-хлоро-5- (2-хлорфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. I,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 190— 192 С (с разложением); 7-хлоро-5- (2-хлорфенил) -тетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- lн. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 201 — 204 С (с разложением); 7-хлоро-5- (4-нитрофенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. l,4-бензодиазепин-2-он, (точка плавления 193 — 195 С); 7-хлоро-5-(2-метилфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-l н. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 203— 205 С (с разложением); 7- хлоро-5- (2-фторфенил) -5- метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- lн. l,4-бензодпазепин-2-он, точка плавления 197— 199 С (с разложением); 7-хлоро-5-(2-фторфенил)-тетрагидрооксазоло-(5.4 в в) -2,3,4,5-тетрагидро-lн. 1,4-бензодиазепин-2он (точка плавления 181 †1 Cl; 7-бромо-5-(2-хлорфенил)-тетрагидрооксазоло- (5.4 -- в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он. точка плавления 204,5 —.207 С (с разложением); 7-бромо-5- (2-хлорфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-lн. 1,4-бензодиазепин-2-он, точка плавления 196— 198 С (с разложением); 7-хлоро-3-метил-5-фенило-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-lн. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 216— 217 С): 7- бром о-3- метил-5- фенил-тетра гидрооксазоло-) 5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 198 — 201 С); 3,7,9-три метил-5-фенил-тетрагидрооксазоло(5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 218 — 221 С); 29 4$ 12 7-хлоро-3-этил-5-фенил-тетра гидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-!н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 183 — !84 С) . Пример 1б. 7-хлоро-5-фенил-тетрагидротиазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- lн. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 5,7 г 5-хлоро-2-този локсиацетиламинобензофенона в 150 мл этанола добавляют 1,63 г 2-меркаптоэтнламинного гидрохлорида и 2,4 г уксуснокислого натрия. Эту смесь в течение 20 ч размешивают при нагревании с обратным холодильником. По завершении реакции растворитель отгоняют из реакционной смеси и остаток извлекают дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием, после чего растворитель отгоняют. Растворенный в бензоле остаток абсорбируют на колонке с силикагелем. После элюирования бензолом колонку элюируют смесью бензола и уксусноэтилового эфира (9:1), после чего частичный. продукт собирают совместно с указанной смесью и растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 2,08 г искомого продукта в виде кристаллов, плавящихся при 241 — 243 С. Пример 17. 7-хлоро-1-метил-5-фенил-тетрагидрооксазоло (5.4 — B) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. l,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 4 г 5-хлоро-2-бромацетилметиламинобензофенона в 60 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 г этаноламина. Эту смесь размешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. По завершении реакции растворитель отгоняют из реакционной смеси, а остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают эфиром и высушивают над безводным сернокислым натрием. По удалении растворителя путем дистилляции вязкий остаток растворяют в 100 мл этанола и к этому раствору добавляют несколько капель уксусной кислоты. Полученную смесь нагревают в течение 12 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют, охлаждают для отделения кристаллического вещества, которое затем отфильтровывают. Получают 2,6 г искомого продукта, плавлящегося при 181 — 183 С. Пример 18. 7-хлоро-! -метил-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро- l н. 1,4-бензодиазепин-2-он. К раствору 3,3 r 5-хлоро-2-бромацетилметил аминобензофенона в 40 мл дихлорметана добавляют 1,5 г изопропаноламина. Смесь размешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. При завершении реакции реакционную смесь промывают водой, высушивают над безводным сернокислым натрием, растворитель отгоняют. Вязкий остаток растворяют в 100 мл этанола и нагревают в течение 16 ч с обратным холодильником после того, как к нему было добавлено несколько капель уксусной кислоты. Затем реакционную смесь концентрируют и охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 1,9 г искомого продукта, точка плавления которого колеблется 143— 146 С. Г1рп применении вышеописанного технологического процесса изготовляют следующие бензодиазепинные производные: 598559 Формула изобретения Подписное Тираж 559 Ш-111ИГ1И Заказ 1297/53 Фиан;|и f1 fill «Патент», г. УжгороL, уа. Проектная, Ф |З 1,7,9-триметил-5-фенил-5 -метилтетрагидро оксазоло (5.4 — в)-2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 135,5 138 С 1,9-диметил-7-хлоро-5-фенил-5- метилтетрагидрооксазоло-(5.4 в в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 161,5 — 163 С); 7- нитро-1-метил-5- фен ил-5 - метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 156,5 — 15 .I С); 7-хлоpо-1-метил-5-фенил-тетрагидротиазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 218 — 219 С); 7-хлоро-1-метил-5- (4-хлорфенил) -5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3;4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 162 — 167" С); 7-хлоро-1-метил-5-фенил-тетрагидро-2 н1;3- оксази но- (5.4 — в) — 2,3,4,5-тетрагидро- 1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 171»5 — 173 С); 7-бром-1-метил-5-фенил-тетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 179 — 182 C); 7-хлоро-1-этил-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро-1н. 1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 157,5 — 160 С); 7-хлоро-1-бензил-5-фенил-5 -метилтетрагидрооксазоло- (5.4 — в) -2,3,4,5-тетрагидро1н-1,4-бензодиазепин-2-он (точка плавления 154 — 157 С) . 1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы в» о 1 II W 5 Я 6, (,1) X — А где R |, R > и R: — атом водорода, низший алкил, галоид, гидроксил, алкокси-, нитро-, циано ацил-, трифтор-, метил-, амино-, ациламиногруп па: N-моно (низший) алкиламино-, N-ди (низший) алкиламино-, ацилокси-, карбоксигруппа, алкоксикарбонильная, карбамоильная, N-моно (низший) алкилкарбамоилькая, N-ди (низший) алкилкарбамоильная группа, тиоалкил, алкилтионил или алкилсiльфонил; R4 — атом водорода, низший алкил, циклоалкил, аралкил, арил или группа фенацила; R-, и Ка — атом водорода, низший алкил; А— 14 полиметиленовая группа, которая может быть замещена низшим алкилом, или алкилоксигруппа; Х вЂ” атом кислорода, атом серы, отличающийся тем, что соединение общей формулы в» о 11 — С C=O 1W Ф 6 где R |,R,Я.,R,,R R; — имеют вышеуказанные значения, Q — кислотный остаток, взаимодействует с производным первичного амина формулы H .N — А — X — Н (Ш) где А и X — имеют приведенные выше значения, и полученное соответствующее производное ампноацетиламинобензофенона формулы где R,.R>Я".,R„R>,R, А и X — имеют приведенные выше значения. подвергают нагреваIIIIIo, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии связывающего кислоту агента. 3. Способ по и. 2, отличающийся тем, что в качестве связывающего кислоту агента применяют первичный амин. 4. Способ по и. 1, отличающийся тем, что нагревание ведут при температуре примернс 50 С и выше. Приоритет по признакам и пунктам: 31.08.68 при реакции соединение (lV) соединение (I), 31.08.68 по и. 2 и 3; 18.10.68 при реакции соединения (ll) соединение (1V);! 8.10.68 по и. 4; 24.10.68 при Х вЂ” атом кислорода или серы.
