Способ получения 6-аза-1,2-дигидро-3н1,4-бензодиазепинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.10.74 (21) 1855103/2067128/04 (23) Приоритет 08.12.72 (32) 09.12.71

Союз Советских

Соцмалисти веских

Республик

574156

2 (51) М. Кл.С07 О 243/14

Государственный номнтет

Совета Иинаотров СССР оо делам нзобретеннй и открытий (3! ) А 10604/71 (зЗ) Aacrpm (43) Опубликовано 25.09.77. Бюллетень №35 (45) Дата опубликования описания 15.08.77 (53) УДК 547.843.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ) 1Ъ учЛ

Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 — АЗА-1,2 — ДИГИДРΠ— ЗН вЂ” 1,4—

-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 у г! С

И зобретение касается способа получения новых биологически активных производных 6 - азабензодиазепина.

Способ основан на,известном приеме дезокси генирования 1ч - окисей (1) и позволяет получать соединения, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Описан способ получения 6 - аи - 1,2 - дигидро- ЗН - 1,4 - бензодиазепинов общей формулы 4 0 н

Й вЂ” С где R > — фтор, хлор или бром, Я2 и R3 — водород, фтор, хлор или бром

Rq — водород или алкил C> — 6, или их солей, Согласно изобретению способ получения соединений формулы (I) заключается в том, что N— окись формулы где Я,, R,, R, и В„имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии металлических катализаторов гидрирования

1О или треххлористым фосфором, или с днметилсульфоксидом.

Дезоксигерирование соединений формулы (П) осуществляют предпочтительно в среде расворителя, в качестве которых используют, например, диоксан, бензол или толуол, а в случае применения водорода — низшие спирты. Способ ведут при температурах от 20 до 140 С, предпочтительно от

20 до 100 С. В качестве металлических катализаторов, гидриравания применяют катализаторы из благородных металлов (палладий, платина) или

574156

Формула изобретения где й1 — фтор, хлор или бром;

С<>стввитель Б. Чернов

Техр ед И. Асталош

РедвктсР P. Антонова

Корр ектор С. Шекмар, Заказ 2409/46 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )I(— 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Пвтент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 никель Ренея. В соответствую цих случаях обработка водородом соединений формулы (11) ведется при цавлениях до 5 ати.

Пример 1.5-фенил-6-аза-7- хлор-1,2.дигидро - 3H - 1,4 - бензсдиазепинон - (2)

3 г5- фенил- 6- аза- 7- хлор- 1,2- дигидро-ЗН- 1,4 - бензодиаэепинон - (2) - 4 - оксида гидрируют в 150 мл метанола при нормальном давлении и комнатной температуре с 5 r никеля Ренея, Теоретическое количество, водорода поглащается за

90 минут. Отфильтрованный раствор упаривают, остаток кристаллизуют из этанола, Выход 2 r, Т.пл. 198 С.

При мер 2. 5-(о-хлорфенил) -6-аза-7-хлор- 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4 - бензодиазепинон - (2)

20 г 5 - (о - хлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор - 1,2

- дигидро - 3H - 1,4 - бензодиаэепинон - (2) - (4)

-оксида в 250 мл диоксана гидрируются с 5 r никеля

1 о

Ренея при 50 ати и температуре 50 С.

Осаждают из отфильтрованного раствора про- 20 дукт реакции водой; перекристаллизовывают из пропанола. Выход 9 r. Т.пл. 200 С.

Пример 3, 1 - метил - 5 - (о - хлорфенил) - 6- аза - 7 - хлор - 1,2 - дигидро - 3 - Н - 1,4 - бенэодиазепин - (2) . 25

20 г 1- метил- 5- (о-хлорфенил) -6-аза-7-хлор - 1,2 - дигццро - 3H - 1,4 - бензодиазепинон-(2) - 4 - оксида гидрируют s 500 мл этанола при

10 — 20ати при 50 — 70 в пРисутствии 1г PtO .

Отфильтрованный раствор концентрируют до 30 объема 100 мл. Перекристаллиэ овывают из этанола.

Выход 10г. Т,пл, 206 С.

Пример 4. 5- (о - хлорфенил) - 6- аза-7-хлор- 1,2 - дигйдро - ЗН - 1,4 - бензодиазепин - (2) .

В кипящую смесь 107 r 5 - (о - хлорфенил) - 6 - 35

-аза - 7 - хлор - 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4 - бензоазепин- ОН- (2) - оксида - (4) в 1 л ацетона прикапывают при перемешивании 92 мл треххлористого фосфора.

Через 3 часа выпавший йродукт- отфильтровывают, растворяют в 200 мл диметилсульфоксида, добав- 40 ляют 50 мл концентрированного раствора аммиака, а затем воду до кристаллизации. Выход 59 г, Т.пл. 201

П р и и е р 5. 5- (о - хлорфенил)- 6- аза- 7- хлор- 1,2 - дигидро - ЗН -1,4 - бензодиазепинон - (2). 45

107 г 5- (о - хлорфенил) -6-аза-7-хлор-1,2"

- дигидро - ЗН - 1,4 - бензодиаэепинон - (2)ксида - (4) растворяют при нагревании в 800 мл

;1етилсульфоксица и при раэмешивании нагревают и 120 — 140 . Смесь выдерживают при этой темпе- )0 ратуре 5 — 8ч,выливают в 2л воды и выпавший продукт после кратковременного стояния . OTфильтровывают, Для удаления непрореагировавшей

N - окиси осадок растворяют в одном литре ацетона, отфильтровывают от исходного продукта и осаждают продукт реакции 6 н. раствором соляной кислоты в изопропаноле. Гидрохлорид растворяют

s 200 мл диметилсульфоксида и с помощью 50 мл концентрированного водного: раствора аммиака, выделяют основание, кристаллизуют добавлением воды. Выход 40 r. Т.пл. 201 .

Способ получения б - аза - 1,2 - дигидро - ЗН-1,4 - бензодиазепинов общей формулы

Чгл «О

М вЂ” С яз и яз - водород или фтор, xrrop или 6роМ;

R, — водородилиалкил С, — С,, I или их солеи, отличающийся тем, что соединение формулы 14 О

Й вЂ” С в которой R>, Вз, Яз и R4 имеют указанные занчения подвергают взаимодействию при 20—

140 С с водородом в присутствии металлических катализаторов гидрирования, или с треххлористым фосфором или с диметилсульфоксидом с последующим выделением целевого продукта в виде соли или s виде основания.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .

1. Фиэер JI., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М. "Мир"; 1970 г:, т, 1У, с. 113.