Композиция, обладающая противогиперхолестеринемическим действием

 

Область использования: изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности. Цель: повышение качества препарата. Сущность изобретения: композиция , обладающая противогиперхолестеринемическим действием, содержащая хлоргидрат холестинола, имеющий более 95% частиц с несферической раздробленной формой, причем, более 75% частиц имеет диаметр менее 65 микрон, более 30% частиц - менее 30 микрон, и фармацевтически приемлемый носитель. 2 ил., 1 табл,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 А 61 К 31/74

НОЕ ПАТЕНТНОЕ

CCP

ССР) б

1ч1, г с

ПАТЕНТУ

"и

1) 4894342/14

6) РСТ/US 89/02187 (24,05.89)

2) 21,12,90

6) 30.08.93, Бюл. ¹ 32

1) 211373

2) 24.06.88

3) US

1) Дзе Апджон Компани (US)

2) Уинцент Е, Мэк Керди и Чарльс Х. Спилэн (US)

6) US. 3692895, кл. А 61 К 27/00, 1972, 4) КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОИВОГИПЕРХОЛЕСТЕРИН ЕМИЧЕСКИМ

ЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к области медиины и пищевой промышленности И касаетя композиций, содержащих хлоргидрат олестипола.

Холестипол является основной анионо-обменной смолой, описанной в качестве ополимера с высокой молекулярной масой диэтилентриамина и (хлоргидрата) 1лор-2,3-эпоксипропана, причем риблизительно 1 из 5 аминовых азотов ротонированы", Она представляет собой ветло-желтую смолу, которая является гигоскапичной и разбухает при помещении в оду или водные жидкости. Смотри указаель Мерка (Десятое издание) -,Ф 2440, с.

438. Хлоргидрат холестипола поставляют а рынок в форме гранул. под наименованим Гранулы ХолестидУ", См. Настольный правочник врача (HCB), 42-е издание, с.

119 (1988).

Грэнулы Холестидэ -"- производятся проышленностью в качестве гиперлипидемиеских агентов .для стоматиче<уого спользовэния. Грэнулы Холестида не

„„. Ж„„1837879 АЗ (57) Область использования: изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности. Цель: повышение качества препарата, Сущность изобретения: композиция, обладающая противогиперхолестеринемическим действием, содержащая хлоргидрат холестинола, имеющий более

95% частиц с несферической раздробленной формой, причем, более 75% частиц имеет диаметр менее 65 микрон, более 30% частиц — менее 30 микрон, и фармацевтически приемлемый носитель. 2 ил., 1 табл. имеют запаха и вкуса, хотя они имеют известную "песчаную" структуру после суспендирования в жидкости, применяемые стоматически.

Холестерин является основным и, видимо, единственным предшественником желчных кислот. Во время нормального пищеварения желчные кислоты выделяют через желчь из печени и желчного пузыря в кишечник. Желчные кислоты эмульгируют жировые и липидные материалы, содержащиеся в пище, облегчая, таким образом, поглощение. Основная часть желчных кислот, секретировэнных при этом, снова поглощается из кишечника и возвращается через воротную вену в печень, завершая, таким образом, энтерогепатитный цикл. Только очень небольшие количества желчных кислот обнаружены в обычной сыворотке.

Хлоргидрат холестипола, например, Гранулы Холестида, указаны B качестве терапевтических добавок в диету с целью снижения повышенных концентраций холестерина в сыворотке у пациентов с пер1837879

25 вичной гиперхолестеринемией (повышенное содержание липопротеинов низкой плотности).

До настоящего времени единственной известной формой хлоргидрата холестипола была гранулированн;щ форма, в частности, Гранулы Холестида"", которые состоят из сферических шариков хлоргидрата холестипола, в которых, по крайней мере, 75ф частиц по массе или объему больше 100 микрон по диаметру и, по крайней мере, 30 частиц имеют диаметр более 80 микрон. Эти гранулы должны приниматься стоматически и, в общем случае, требуют перемешивания с имеющим приятный вкус носителем so время стоматоческого применения. Гранулы ХолестидаРболее, чем на 99,5 состоят (по массе) из хлоргидрата холестипола. Об; щая ежедневная доза Гранул ХолестидУ используемых при лечении гиперхолестеринемии, изменяется от 15 до 30 грамм в день.

Пациенты, подвергаемые такому лечению, в общем случае должны принимать. противохолестеринемические препараты в течение своей жизни, чтобы поддерживать пониженные концентрации холестерина в сыворотке.

Известная до настоящего времени форма хлоргицрата холестипола, т.е. Гранулы

Холестида, не вполно хорошо воспринимается пациентом, так как "песчаная" структура этого продукта мало приемлема как с точки зрения фармацевтического изящества, так и с точки зрения восприятия пациентом. Кроме того, использование гранулированной формы означает, что препарат должен быть смешан с жидким носителем в момент применения, что является неудобством для многих пациентов, Например, для того, чтобы принять такой лекарственный препарат, пациенты должны измерить количество порошка, диспергировать его в жидкий носитель и выпить все содержимое, С фармацевтйческой точки зрения более изящной и более удобной формой препарата были бы продукты в форме таблеток или капсул. Однако, глотание неприемлемо большого количества таблеток было бы необходимо для того, чтобы осуществить практически прием хлоргидрата холестипола в форме таблеток. Капсулы физически способны содержать не более

600 мг хлоргидрата холестипола. Кроме того, гранулы хлоргидрата холестипола в доступной в настоящее время форме не могут быть использованы для получения таблеток, содержащих более 600 мг, так как в противном случае получают таблетки неприемлемо больших размеров.

До сих пор хлоргидрату холестерина не могли придать достаточные фармацевтическое изящество и эффективность, чтобы пациент получил вполне удобный и эффективный лекарственный препарат.

Современное состояние техники в этой области.

Хлоргидрат холестипола в форме сферических шариков, в которых, по крайней мере, 75 массовых или объемных % частиц имеют диаметр более 100 микрон, а 30 массовый или объемных .% частиц имеют диаметр более 80 микрон, известен. См. НСВ, выше, стр,2115, Применение стоматических форм хлоргидрата холестипола в форме сферических шариков для лечения гиперхолестеринемии также известно.

B патенте США М 4404346 предложен способ уменьшения размера частиц противогиперхолестеринемических холестираминовых смол, Порошкообразную холестираминовую смолу получают при помощи разбухания или сжатия частиц смолы в результате контакта с водой или органическим растворйтелем, чтобы ввести. напряжение внутрь частиц и дробления разбухших или сжатых частиц при помощи их измельчения в роторной фрикционной дробилке.

Размеры частиц такие, что 90 массовых и/или по количеству имеют средний диаметр. менее 30 микрон во влажном, разбухшем состоянии.

8 ЕП-8-0026574 предложен способ уменьшения размера частиц синтетических полимерных монообменных или адсорбентных смол, в общем случае; и, в частности, холестирамина. Там также предложена измельченная синтетическая полимерная ионообменная или адсорбентная смола, получаемая по этому способу, измельченный холестирамин, получаемый по этому способу, и сами смолы в фармацевтических формах.

В патенте США t4 3692895 предложен способ использования хлоргидрата холестипола, с целью уменьшения гиперхолестеринемии у человека. Там предложены композиции (включая таблетки и капсулы) и способ уменьшения гиперхолестеринемии у больших млекопитающих и птиц, Эти композиции и способы используют стоматически эффективное количество нетоксичного полимера, получаемого из полиэтиленполиамина, такого как тетраэтиленпентамин, и бифункционального материала, такого как эпихлоргидрин или 1.2:3,4-диэпоксибутан.

В патенте США N. 4439419 предложен способ использования хлоргидрата холестипола с целью нейтрализации кислоты в желудке и лечения повышенной кислотно1837879 х с

С

"с и д х л

10

P м ц р л т

30

55 и у человека, имеющего избыточное колиство кислоты в желудке, и лечения язвы.

Предпочтительный способ получения оргидрата холестипола с целью медициного использования предложен в патенте

А N 3803237 и известен под названием особ бусинок". B патенте США hL 4631305 едложены прессованные таблетки, соржащие полимерный материал, такой как оргидрат холестипола, в качестве разрыхющего таблетки агента.

Применение мельниц с постепенно настающим режущим действием (например льницы Комитрол 1700) для микронизаи (умейьшения размера частиц) некото х фармацевтических продуктов известно, такие мельницы никогда не использовась с целью влажного дробления продукв, таких как хлоргидрат холестипола, Краткое описание изобретения.

B соответствии с настоящим изобретен ем, в частности предлагается:

1) композиция материала, состоящая суественно из измельченного хлоргидрата х лестипола (ТИХХ), 2) ТИХХ, в котором более 95% частиц я ляются несферическими трещиноватыми ч стицами, более 75% частиц (по массе или ъему) меньше почти 65 микрон в диаметре более 30% частиц (по массе или объему) меют диаметр менее примерно 30 микрон, 3) ТИХХ в форме фармацевтической иничной дозы, 4) ТИХХ в форме таблеток или капсул, 5) ТИХХ в таблетке, содержащей приерно 1 г препарата, 6) в способе лечения гиперхолестеринеии у пациента при помощи применения армацевтической композции, содержащей оргидрат холестипола, улучшение, отлиющееся тем, что используется тонко изельченный хлоргидрат холестипола в

ышеупомянутой композиции, 7) вышеупомянутое улучшение, отличащееся тем, что известный снижающий хоестерин агент, такой как ингибитор едуктазы 3-окси-3-метилглютарилового офермента А гемфиброзила (1 ОР1Д) приеняют одновременно, 8) пищевой продукт, содержащих ТИХХ концентрации, эффективной для лечения иперхолестеринемии, когда употребляют аранее определенное количество вышепомянутого продукта.

Таким образом, в соответствии с настощим изобретением предлагается новая изическая форма хлоргидрата холестипоа, а именно: тонко измельченный хлоргидат холестипола, который идеально одходит для изготовления изящной фа рмацевтической и пищевой системы доставки.

Тонко измельченные частицы хлоргидрата холестипола позволяют получить приятные, без "песка" приготавливаемые стоматические суспензии, приготавливаемые порошки (с добавлением вкусовых агентов или без них), пищевых продуктов и таблеток с большой дозой.

Под термином "тонко измельченный" подразумевается существенно несферическая форма хлоргидрата холестипола (более

95% частиц, имеющих несферическую трещиноватую форму, в наиболее предпочтительном варианте более примерно 99 частиц имеют несферическую, трещиноватую форму), в которой более 75% частиц по массе или объему имеют диаметр менее примерно 100 микрон; в более предпочтительном варианте более примерно 75% частиц по массе или объему имеют диаметр менее примерно 65 микрон, а более примерно 30 частиц (в качестве доли от их общей массы или объема) имеют диаметр менее примерно 30 микрон. Эти измерения диаметра частиц могут быть осуществлены при помощи известных приемов анализа отражения света.

Под термином "фармецевтическая единичная доза" подразумевается дискретное количество ТИХХ в форме, пригодной для применения в медицинских целях. Так идеальной единичной дозой была бы доза, в которой одна единица или ее интегральное количество (например, адин или несколько пакетов, каждый содержащий заранее определенное количество ТИХХ) содержит безопасную и эффективную дозу для снижения холестерина в сыворотке. Как должно быть очевидно любому специалисту в области фармацевтических форм, тонко измельченный хлоргидрат холестипола, являющийся предметом настоящего изобретения, может быть включен в известные таблетки для стоматического применения; не обязательно с использованием известных наполнителей таблеток, например, связывающих материалов, наполнителей и т.п.

Тонко. измельченный хлоргидрат холестипола, являющийся предметом настоящего изобретения, в наиболее предпочтительном варианте получают при помощи смешения известных гранул хлоргидрата холестипола (например, сферических шариков) с некоторым количеством воды, которое, по крайней мере, в 5 раз превышает массу хлоргидрата холестипола.

После смешения суспензию пропускают через средство для прецизионного постепенно увеличивающегося срезающего действия, снабженного микрорежущей го1837879

25

35

45

55 ловкой, как это описано ниже. Суспензию лекарственного препарата в воде подают в вышеупомянутое средство со скоростью, которая не превышает ограничение для этого средства, После выгрузки суспензию собирают, а воду удаляют при помощи изоляции твердых частиц через центрифугирование или осаждение и последующей операцией сушки. Выгружаемое содержимое может быть подвергнуто сушке непосредственно струей воздуха и или после сбора в емкости.

После сушки получаемые таким образом твердые частицы образуют агрегаты

ТИХХ, Эти агрегаты могут быть разрушены при помощи любых известных средств для сухого измельчения, таких как роторные фрикционные мельницы или шаровые мельницы. Такие агрегаты могут быть также разрушены с использованием средств для прецизионного постепенно увеличивающегося режущего действия. Дробления.агрегатов приводит к существенному уменьшению видимого размера частиц ТИХХ в течение сухого измельчения. Сухое иэмельчение воздействует только на размер высушенных агрегатов, т,е. видимого размера частиц.

Кроме того, агрегаты легко диспергируются после повторного гидрирования.

ТИХХ, полученный при помощи описанного выше способа, приводит к своободно текущему порошку, состоящему из смеси дискретных частиц и агрегатов частиц, если его подвергать дроблению, описанному выше. Микроскопический анализ этих частиц показывает, что частицы имеют неровную форму. После получения с использованием режущих допусков, описанных ниже, по существу все частицы имеют размеры в области от 30 до 65 микрон, В общем случае, менее 17 напоминает известные сферические шарики исходного материала. Порошок ТИХХ идеально пригоден для включения в несколько фармацевтических форм доэ и пищевых продуктов. Например, ТИХХ используют для получения стоматических таблеток с высокой дозой {а именно, до

1000 мг) с минимальными концентрациями наполнителей. Известные сферические шарики, хотя и могут быть использованы для приготовления таблеток, могут давать таблетки только с более низкими дозами, например, примерно 600 мг и менее, так как таблетки с существенно более высокими дозами будут физически слишком большими, чтобы их можно было глотать целиком.

Удивительным и неожиданным образом новая форма хлоргидрата холестипола, являющаяся предметом настоящего изобретения, оказалась более сильной. чем известные сферические шарики, допуская более удобное стоматическое применение, используя менее частые и/или более низкие дозы лекарственного препарата. В известных биологических испытаниях на перепелах ТИХХ оказался в приблизительно 2,7 раза более сильным при использовании с целью снижения. концентрации бета-холестерина, чем известные гранулы хлоргидрата холестипола. Кроме того, ввиду такой более высокой эффективности, его можно использовать для получения стоматических таблеток с высокой дозой, что означает, что в соответствии с настоящим изобретением предлагаются удивительно и неожиданно более изящные и удобные фармацевтические продукты.

Так, у пациентов, страдающих гиперлипидемией, с концентрациями холестерина в сыворотке выше 200 мг на 100 мг композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, эффективно снижает концентрации холестерина при ежедневной дозе

ТИХХ, изменяющейся от примерно 3 до пример 12 г, применяемых от одного до трех раэ в день. Неожиданным образом, следовательно, в соответствии с настоящим изобретением предлагается благоприятная возможность дозировки для пациента в форме 1 — 4 таблеток с высокой дозой {например, 1 r) перед каждым принятием пищи.

ТИХХ можно соединять с другими известными, снижающими холестерин, агентами с тем, чтобы обеспечить дополнительное снижение концентрации холестерина сыворотки, триглицерида и ЛДЛ-холестерина. К такиы агентам относятщ, например, М Я3A—

КОФ, ниацин, ЛОПИД или ЛОРЕЛКО .

ТИХХ можно приспособить для изготовления приятных на вкус, сухих смесей, которые переводятся в приятные на вкус напитки простым добавлением воды, Такие приятные на вкус смеси в общем случае содержат загущающие агенты, такие как гумми или синтетический полимер с низкой молекулярной массой; придающие вкус агенты, такие как сахароза,.аспартан или сахарин натрия; красящие агенты; смачивающие агенты или поверхностно-активные агенты, такие как сульфосукцинат диоктил натрия или лаурил сульфат натрия; агенты для обеспечения терпкости и регулирования кислотности, такие как лимонная кислота, аскорбиновая кислота, цитрат калия или цитрат натрия; ароматизирующие агенты, такие как лимон или апельсин, и консервирующие агенты, такие как ВНА. Аналогичным образом, они могут быть использованы в качестве добавок к порошкообраэным пищевым продуктам. включая пудинги и паш1837879

20

35

50

55 те ы, желатин, кексовые смеси, яичные порошки и порошкообразный картофель, быстрорастворимые напитки для завтрака, и дливы и соусы (например, голландские), и иготовленные зерновые продукты (овсян я мука, пшеничный крем, овсяная каша) и с ешанные напитки (порошкообраэные ф уктовые пунши, порошкообразные фрукт вые напитки). Аналогичным образом

Т ХХ можно использовать при получении с мих пищевых продуктов, например, его м жно использовать в качестве добавки в к ксы, пастообразные продукты, леденцы, в печку, сласти, югурты, включая эаморож нные йродукты из югурта, мороженное и и одукты из мороженного и приготовленн е мясные блюда (гамбургеры, колбасы и т..), Для того, чтобы успешно получить хлорг драт холестипола, пригодные для использ вания для любой из указанных целей, по с ществу все (в наиболее предпочтительном в рианте более 99%) сферических шариков и ходного материала должно быть раздробл но. Неожиданным образом, однако, известн е приемы измельчения, например, в ч стности и особенно те, что использовались р нее в этой области техники для измельчен я противогиперхолестеринемических

ci ол, оказались не пригодными для того, чтоб получить ТИХХ такой, как это описано в 1ше. Поэтому, в соответствии с настоящим и обретением, кроме того, предлагается у ивительный и неожиданный способ полу ения ТИХХ, который содержит мало или в обще не содержит сферических шариков и ходного материала. Напротив, известные и иемы измельчения дают неприемлемую с есь частично измельченного хлоргидрата х лестипола и неизмельченного хлоргидрат холестипола, которые имеют неприемлем ю структуру и "привкус песка" при с оматическом применении и/или не может д ть таблеток приемлемой высокой дозы (римерно 1000 мг), Например, известные приемы влажного и сухого измельчения не могут уменьшить р змер частиц хлоргидрата холестипола.

И вестное сухое измельчение хлоргидрата х лестипола не приводит к уменьшению р змера частиц. В действительности, хлорг драт холестипола разрушает или наносит у ерб средству для измельчения еще до т ro, к;:к будет заметно какое-либо уменьение размера частиц, Известное влажное и мельчение B шаровой мельнице или гомог низаторе также не приводит к уменьшен ю размера частиц. Влажное измельчение, о уществляемое в роторной фрикционной м.льнице(см. патент США ЬЬ 4404346), приводит к неадекватному уменьшению размера частиц. Хлоргидрат холестипола попрежнему сохраняет песчаную структуру при глотании. Аналогичным образом, неадекватное уменьшение размера частиц может иметь место, когда хлор гидрат холестипола подвергают влажному измельчению в молотковой дробилке, такой как

Микропульверизатор. Полученная в результате измельченная смола содержит смесь нетронутых шариков, трещиноватых шариков и агрегатов трещиноватых шариков. Механизм уменьшения размера частиц в

Микропульверизаторе приводит к случайному движению частиц и широкому бимодальному распределению продукта по размеру частиц. Кроме того, Микропульверизатор не предназначен для осуществления вполне регулируемого тонкого измельчения, Сами сита изготовлены из относительно мягкой металлической композиции, которая имеет тенденцию к деформации и изгибу со временем. Сито с самыми маленькими отверстиями имеет проделанные отверстия величины

0,01 дюйма (0,025 см). Расстояние между молотками и ситом варьируется и составляет приблизительно 0,100 дюймов (0,25 cM), Хлоргидрат холестипола, измельченный во влажном состоянии при помощи Микропульверизатора, не прие: клем по вкусовым параметрам, ввиду присутствия нетронутых шариков после влажного измельчения.

Единственная процедура измельчения, которая, как было установлено, пригодна для получения ТИХХ, являющегося предметом настоящего изобретения, — это процедура влажного измельчения с использованием мельницы Комитрол 1700, конфигурированный микрорежущей головкой 222084. После того, как лекарственный препарат, измельченный во влажном состоянии, высушен, его можно дробить при помощи самого разнообразного оборудования, чтобы получить либо бимодальную смесь агрегатов частиц и первичных частиц, ли : з унимодальную смесь дискретных первичных частиц. Различия междутаким "прецизионным средством с постоянно увеличивающимся режущим действием" (Комитрол) и молотковой мельницей (Микропульверизатор) хорошо известны любому специалисту в этой области техники (фармацевтической промышленности) и кратко описаны ниже:

1, Комитрол представляет собой средство, которое уменьшает размер частиц при помощи режущего механизма, Микропульверизатор является средством, которое уменьшает размер частиц при помощи ударного и фрикционного механизма. Уже толь1837879 ко на этой основе они представляют собой совершенно различные средства.

2. Комитрол функционирует при крайне жестких допусках, так что могут быть достигнуты параметры установки между ножами

0,0009 дюймов (0,0023 см) и расстояние в

0,001 (0,0025 см) между вращающейся периферией и кромкой ножа. Узкий просвет между ножами означает, что частица должна иметь по крайней мере один размер, который составляет 23 микрона и меньше, что бы покинуть режущую камеру. Микропульверизатор функционирует при гораздо более

"ослабленных" допусках.

3. Уменьшение размера частиц в Комитроле имеет место вполне контролируемым образом, а именно: каждая частица проходит один и тот же путь перед тем, как покинуть режущую камеру. Уменьшение размера частиц в Микропульверизаторе имеет место более случайно, а именно: частицы проходят совершенно разные пути, что подтверждается тем фактом, что многие частицы остаются не тронутыми.

Когда Комитрол 1700 снаряжен микрорежущей головкой 222084, он способен измельчать влажный хлоргидрат холестипола с высокой производительностью на выходе, эквивалентном 1500 грамм сухого хлоргидрата холестипола в минуту. Влажное измельчение хлоргидратэ холестипола при помощи мельницы Комитрол 1700 будет успешным при соотношении вода: лекарственный препарат более 4: 1. Однако, отношение вода: лекарственный препарат приблизительно 12; 1 оказалось оптимальным соотношением для максимальной производительности на выходе. Скорость сырьевого потока на входе хлоргидрата холестипола, суспендировэнного в воде, также должна быть определена с тем, чтобы не оказывать воздействия на размер частиц измельченного хлоргидрата холестипола.

Последующее сухое измельчение ТИХХ влияет на размер агрегатов ТИХХ, сформировавшихся после сухого измельчения.

Мельница с использованием ударного механизма для уменьшения размера существенно разрушает ТИХХ. Сухое дробление также влияет на объемную плотность измельченного порошка, Хлоргидрат холестипола, который был измельчен во влажном состоянии и деагрегирован в течение сухого дробления, имеет более высокую объемную плотность, чем хлоргидрат холестипола, который был влажно измельчен и не подвергнут диагрегированию.

Процедура влажного измельчения не оказывает влияния на ин витра связывающую способность холата хлоргидрата холе5

15. 1000 мг является фармацевтически изящной, например, легко проглатывается, сохраняет механическую прочность и стойкость к разрушению при обращении с

Ингредиент

Количество до равного мг/дозу

1000

ТИХХ

Оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ)

К 100

Коллоидная двуокись кремния

Стеарат магния НФ (пищевой порошок) 50

1,25

Свойство

Время раэрыхления

Ин 8NTpo связывающая способность холата

Жесткость

Хрупкость

Толщина

Результат

6 мин. 50 сек, 1,3 мэка/г

37,1 износ

04 У, 0,297 дюйма (0,754 см ) 35

50 стипола, Снижение отношения вода: препарат в течение влажного измельчения увеличивает долю растворимого в воде материала (например, "примесей") в измельченном препарате. Таким образом, удивительным и неожиданным образом предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением способ обеспечивает средство для получения

ТИХХ, пригодного для целей, описанных в настоящем патентном описании.

Описание предпочтительных вариантов осуществления.

Пример 1. Прессованная таблетка с

1000 мг ТИХХ.

Следующая прессованная таблетка в ней, и быстро разрыхляется сразу же при контакте с водной средой, ТИХХ, ОПМЦ и стеарат магния смешивали. Далее, коллоидную двуокись кремния, предварительно просеянную через сито в 20 меш (диаметр отверстия 0,84 мм) добавляли.

Полученный в результате порошок перемешивали, Затем в смесь добавляли стеарат магния, предварительно просеянный через сито в 20 меш (диаметр отверстия 0,84 мм).

Полученный в результате порошок смешивали, по крайней мере, в течение 30 секунд в миксере с высоким срезом. Перемешанный порошок затем прессовали при помощи соответствующей процедуры для изготовления таблеток, чтобы по4учить таблетки, которые имели финальную массу в 1066,5 мг.

При испытании были установлены следующие свойства таблеток.

14

1837879

13 к р р

К р

Г в в к ч

5

20

30

45 о а гоо

55

Пример 2. Оптимизация использовая Комитрола Модели 1700, Мельница Комитрол 1700 является унильным типом средства для уменьшения эмера частиц, Частицы, подвергающиеся мельчению, подавали в центр высокоскостного вращающегося рабочего колеса. митрол Модели 1700 предназначен для боты с фиксированной скоростью рабочекласса 11925 об/мин. При вращении с сакой скоростью рабочего колеса создалось ускорение {приблизительно 12000 g), торое приводит в движение поступающие стицы в направлении периферии рабочеколеса. После того, как частицы достигат периферии рабочего колеса, они нтактируют с режущей кромкой стациорной микрорежущей головки. Частицы мельчаются, когда они попадают между ащающейся периферией и стационарной икрорежущей измельчающей головкой.

Микрорежущая измельчающая головка стоит из нескольких съемных ножей, кото е разделены узким промежутком. Чем льше имеет ножей в режущей головке, м уже промежутки между ножами. Чем еньше промежуток между микрорежущии ножами, тем меньше должны быть частиы перед тем, как они смогут покинуть жущую камеру. Таким образом, размер гружаемых частиц в значительной степеи зависит от количества ножей (типа микрежущей головки), используемого для уществления такой операции. Кроме того, о уникальное средство исключает случайе движение частиц, что приводит к высоко народному и репродуцируемом распре-. лению частиц по размеру.

Использование Комитрола 1700 для зрушения и уменьшения размера частиц ферических шариков хлоргидрата холести-. ла требует варьирования количества ноей, например, уменьшений расстояний жду отверстиями, и увеличения количестножей между ножами в микрорежущей лавке, чтобы получить ТИХХ с неабхадиыми свойствами. B первоначальных экспеиментах расстояние между промежутками арьируется от 0,0103 дюймов (0,026 см) икроре>кущая головка = 200084 — 1 с 200 ожами) до 0,0009 дюймов (0,0023 см) (микорежущая головка = 222084 с 222 ножами). тношение вода: лекарственный препарат этих первоначальных экспериментах сотавляла либо 5;1, либо 10;1. Чтобы полчить влажные шламы, препарат испергировали в воде, используя средство ипа пропеллерного максера. Микроскопиеский анализ на выходе осуществляли с ем, чтобы определить; имело ли место какое-либо существенное снижение размера частиц. Те образцы, которые, как было установлено, имели существенное снижение размера частиц, сушили после сбора в емкость (70 С в течение 24 часов) и дробили.

Хотя имеет место некоторое истирание частиц, когда микрорежущую головку конфигурировали 200, 212 и 216 ножами, микроскопический анализ влажного измельченного шлама показал, что процедура измельчения была весьма далека от завершения. Оставалось много нетронутых шариков, когда использовали эти микрорежущие головки. Однако, когда использовали

222 ножа (222084), добивались полного разрушения шариков. Можно было найти очень мало нетронутых шариков при микроскопическом исследовании влажного измельченного шлама. Микрофотографии, демонстрирующие различие между хлоргидратом холестипола, измельченным во влажном состоянии при помощи микрорежущей головки 212084 и микрорежущей головки 222084, указывают на то, что при использовании первой головки остается много нетронутых шариков после дробления в то время, как при использовании последней головки не оставалось нетронутых шариков после измельчения, что указывает на полное разрушение ш; риков.

Визуальный и микроскопический анализ хлоргидрата холестипола, которые подвергали влажному измельчению при помощи микрорежущей головки 222084 и сушили, указывал на присутствие больших агрегатов разрушенных частиц. Эти агрегаты очень прочно связаны и не легка подвергаются разрушению при помощи ступки и пестика. Анализ размера частиц {см, ниже), осуществленный на измельченном (при помощи ступки и пестика) образце, приводил к тому, что речь идет о бимодальном распределении размера частиц с мадианой в.55,5 микрон. Бимодальное распределение объясняется наличием одного распределения для дискретных частиц и второго распределения для агрегированных частиц, Анализ с отражением света, используемый для определения размера частиц, использовал дихлорид этилена (неводный раствор ител ь) в качестве дисперси он ной среды. Эта среда не ьзаимодействует и не влияет на разбухание хлоргидрата холестипола, так что частица, которую обнаруживает прибор, по существу оставалась не отличающейся от своего природного состояния. Таким образом, анализ измеряет агрегаты частиц как одну частицу и определяемый размер частиц является, в действительности, видимым "размером час1837879

15 режущей головки 180084-2 приводит к меньшему видимому "размеру частиц", чем лекарственный препарат после сухого измельчения с использованием режущей головки 160084-5 (см. таблицу).

Различие в видимом "размере частиц" можно объяснить наличием отверстия меньшего размера в режущей головке 180084-2.

Размер первичных частиц должен быть примерно одним и тем же для обоих этих партий, так как они получены из одного и того же источника. партии измельченного во влажном состоянии лекарственного препарата.

Составитель Н.Докшина

Техред M,Mîðãåíòàë Корректор М.Самборская

Редактор М.Букреева

Заказ 2879 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 тиц" для измельченного хлоргидрата холестипола, Чтобы разрушить такие агрегаты, образец пропускали через Микропульверизатор

Бантом, используя Сито 0,046 НВ с целью 5 получения нового распределения частиц по размеру. После сухогр измельчения частиц получали размер частиц в 39,6 микрон с унимодальным распределением. Микроскопический анализ этих частиц показал, что 10 имелось несколько оставшихся больших агрегатов частиц. Эти результаты показывают, что Микропульверизатор обладает способностью разрушать агрегаты в течение стадии сухого уменьшения размера ча- 15 стиц.

Анализировали также влияние микрорежущей головки, используемой для измельчения высушенного хлоргидрата холестипола, который был ранее подвергнут 20 влажному дроблению в Комитроле 1700.

Приготавливали партию влажной смеси в отношении 10:1 вода:"лекарственный препарат, используя средство типа работающего на воздухе пропеллерного миксера. Эту 25 смесь подвергали влажному измельчению, используя микрорежущую головку 222084 с регулируемой (насос Мастерфлекс) скорость прохождения 9600 мл влажной смеси в минуту. Приблизительно половину иэмель- 30 ченного во влажном состоянии препарата измельчали в сухом состоянии при помощи микрорежущей головки 180084 — 2, а другую половину измельчали в сухом состоянии при помощи режущей головки 160084-5. Мате- 35 риал после сухого измельчения при помощи

Формула изобретения

1. Композиция, обладающая противогиперхолестеринемическим действием, содержащая сополимер полиэтиленполиамина и бифункционального соединения и фармацевтически приемлемый носитель, о т л и ч аю щ а я с я тем, что, с целью повышения качества препарата, она содержит в качестве сополимера хлоргидрат холестипола, имеющий более 95% частиц с несферической раздробленной формой, причем более 75% частиц имеет диаметр менее 65 мкм, более

30% частиц — менее 30 мкм. .. 2. Композиция поп.1, отли ча ющаяс я тем, что содержит преимущественно от

99% частиц с несферической раздробленной формой.

3. Композиция по п.1, о т л и ч а ю щ а яс я тем, что она выполнена в виде таблетки, содержащей 1000 мг хлоргидрата холестипола.