Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом
Авторы патента:
Использование: в медицине в качестве кальциевого антагониста с пролонгированным антигипертензивным эффектом. Сущность изобретения: Продукт: этиловый и 3-(N, n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлорид ф-лы C24H33N30O6Cl выход 56% ЛД50 220 мг/кг (в/м, белая мышь). Реагент 1: 2,2-диметил-3-(N, N-диметиламино)пропанол. Реагент 2: дикетен. Условия реакции: в среде эфира при температуре не выше 25°С с выделением 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира ацетоуксусной кислоты. Реагент 3: аммиак. Условия реакции: в метаноле при температуре не выше 10°С с выделением 3-(NN-диметиламино-2,2-диметилпропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. Реагент 4: этиловый эфир 2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты. Условия реакции: в безводном эфире с выделением этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Реагент 5: HCl. Условия реакции: в среде эфира. 1 ил. 1 табл.
Изобретение относится к химии производных пиридина, конкретно к новому этиловому и 3-N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловому диэфиру 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлориду формулы I CH3CH2O
CH
N
HCl (I) обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом.
CH3 Нифедипин, являясь наиболее распространенным средством для лечения стенокардии, тем не менее, обладает рядом существенных недостатков, в том числе сравнительно низкой антигипертензивной активностью, очень непродолжительным временем действия и нерастворимостью в воде, что исключает его применение в виде инъекций. Прототипом заявляемого вещества является применяемый в зарубежной клинической практике никардипин-2-(N-бензил-N-метиламино)этиловый и этиловый диэфиры 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты формулы CH3CH2O
CH2CH2N
превосходящий нифедипин по антигипертензивной активности и продолжительности действия почти на порядок. К недостаткам прототипа относятся: сравнительно низкая растворимость в воде и недостаточно длительное время гипотензивного действия. Целью изобретения является создание нового препарата для лечения стенокардии, обладающего продолжительным гипотензивным действием и хорошей растворимостью в воде. Поставленная цель достигается предлагаемым этиловым и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловым диэфиром 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропи- ридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлоридом общей формулы I, обладающего пролонгированным антигипертензивным эффектом. Соединения I получают конденсацией этилового эфира 2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты. Синтезированное целевое соединение выделяют при помощи жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат) и переводят его в гидрохлорид раствором хлороводорода в эфире. Целевой продукт в виде светло-желтоватых кристаллов гидрохлорида выделяют фильтрованием. П р и м е р 1. 3-(N,N-Диметиламино)-2,2-диметилпропиловый эфир ацетоуксусной кислоты. К раствору 13,4 г (0,1 моль) 2,2-диметил-3-(N,N-диметиламино)пропанола в 50 мл диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении по каплям добавляют 8,6 г (0,1 моль) свежеперегнанного дикетена. Температуру во время реакции поддерживают не выше 25оС. После добавления всего количества дикетена реакционную массу перемешивают еще 3 ч, затем растворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 15,1 г (70,2%) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметил-пропилового эфира ацетоуксусной кислоты. Ткип. 102-105оС/2 мм рт.ст. Спектр ПМР: 0,7 (s, 6H); 1,95 (s, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,1 (s,6H); 3,3 (s, 2H); 3,7 (s, 2H). П р и м е р 2. 3-(N,N-Диметиламино)-2,2-диметилпропиловый эфир 3-аминокротоновой кислоты. Через раствор 15,1 г (0,07 моль) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира ацетоуксусной кислоты в 100 мл метанола в течение 6 ч пропускают сильный ток аммиака. Следят, чтобы температура во время реакции не поднималась выше 10оС. Затем метанол отгоняют в вакууме, а к вязкому остатку добавляют 40 мл абсолютного бензола. Растирают полученную массу и удаляют бензол в вакууме. К остатку добавляют 30 мл гексана и фильтруют. Получают 12,2 г (81,3% ) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты. Тпл. 38,5оС. Спектр ПМР (хлороформ): 1,1 (s, 6H); 2,0 (s, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,9 (s, 2H); 4,5 (s, 1H). П р и м е р 3. Этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Кипятят в течение 5 ч смесь 4 г (0,015 моль) этилового эфира (2-(3-нитробензилиден)ацетоуксусной кислоты и 3,3 г (0,015 моль) 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметил-пропилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в 25 мл безводного этилового спирта. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле (элюент этилацетат). Получают 2,1 г (30,5%) этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. ПМР (d6 ацетон): 1,1 (s, 6H); 2,13 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,07 (g, 2H); 4,77 (m,2H); 5,00 (s, 1H); 7,60 (m,4H) Элементный анализ: С24Н32N3O6. Вычислено, C 62,88; H 6,98; N 9,17 (458) Найдено, C 62,63; H 6,81; N 9.20. П р и м е р 4. Этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидро- пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, гидрохлорид. 2,1 г этилового 3-(N, N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты растворяют в 20 мл безводного этилового эфира и через полученный раствор пропускают при энергичном перемешивании сухой хлороводород. Осадок отделяют, промывают безводным эфиром и выдерживают в вакууме. Получают 1,3 г (56%) гидрохлорида этилового и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-диметилпропилового диэфира 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде аморфного, светло-желтоватого вещества. ПМР (D2O): 1,0 (t, 3H); 1,1 (s, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,23 (s,3H); 2,85 (s, 3H); 3,0 (s,2H); 3,3 (s,2H); 4,00 (g, 2H). Элементный анализ: С24Н33N3O6ClВычислено, С 58,24; Н 6,67; N 8,49; Сl 7,18
(494,5) Найдено, С 57,67; Н 7,25; N 8,31; Сl 7,17
Испытания антигипертензивной активности проводят на нормотензивных крысах линии Вистар и спонтанно-гипертензивных крысах, которым под нембуталовым наркозом вживляют полиэтиленовые катетеры в яремную вену. Гемодинамические показатели регистрируют с использованием компьютерной программы REAT для обработки физиологических сигналов в реальном масштабе времени на компьютере Лабтам. Регистрацию аортального давления проводят с помощью электроманометров фирмы Сименс (ФРГ). Соединение I и препараты сравнения нифедипин, разрешенный к применению в России, и никардипин, выбранный как наиболее близкий по химической структуре прототип заявляемого соединения, вводят внутривенно спонтанно-гипертензивным крысам в дозах от 3 до 1000 мкг/кг. Эквигипотензивные дозы (ЕД20) трех соединений определяют на основе регрессивного анализа зависимости гипотензивного эффекта (% от исходного уровня) от логарифма дозы. Сравнение гипотензивных эффектов проводят в двух точках в первую минуту после введения (максимальный эффект) и в момент выхода на плато через 4 мин после введения препарата. Соответственно, в первом случае оценивают гипотензивную активность, во втором случае оценивают длительность гипотензивного эффекта. Результаты исследования представлены на чертеже и таблице. На чертеже отражено изменение среднего артериального давления у нормотензивных крыс (n= 3) при внутривенном введении соединения I и никардипина в дозе 30 мкг/кг. Как видно из чертежа введение никардипина и соединения I в дозах 30 мкг/кг вызывают близкий по величине гипотензивный эффект на первой минуте после введения, но длительность гипотензивного действия соединения I в 1,5 раза больше. Аналогичные соотношения по гипотензивной активности и длительности действия выявлены и на спонтанно-гипертензивных крысах (таблица ). Как видно из полученных данных испытаний биологической активности полученное соединение I оказывает пролонгированное антигипертензивное действие. По комплексу целевых свойств заявляемое соединение этиловый и 3-(N,N-диметиламино)-2,2-ди- метилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- карбоновой кислоты гидрохлорид превосходит выбранный препарат сравнения никардипин, в частности по продолжительности действия при внутривенном введении крысам Вистар в дозе 0,03 мг/кг в 1,5 раза, при этом наблюдается снижение артериального давления на 15% от нормы (в момент введения).
Формула изобретения
обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2
Похожие патенты:
Способ получения производных 2-аминоалкилтиометил-1,4- дигидропиридина или их энантиомеров // 1816282
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности-к получению производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина формулы 1 Изобретение относится к области химии производных азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно, к способу получения новых производных 2аминоалкилтиометил-1 ,4-дигидропиридина общей формулы 1 R,y«yCOOCHjCH3 CH3 CH2S-CH2-CH(R3)-NCCH° н R 0lh .сно RI 1 соосн2сн3 СН1 AcH2S-CHfCH(R3VNC4 ы Кц (0)п где RI - метоксикарбонильный трет-бутоксикарбонильный , карбоксильный радикал, нитрогруппа, цианогруппа, ацетильная группа; R2 - 3-нитро, 2-нитро-5-метилтио- 2,3-дихлор-, 3-метилтио-
Способ получения производных дигидропиридина // 1779250
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,4-дигидропиридина ф-лы I где R - С1 или CFj; R2 - группа ф-лы а) С02-(СНг)п -N-CH -CH -NUr bCH,-СН2 , где , Аг -фенил, замещенный группой -ОСН, или б) С02-(СН2)2 -Ш-(СН2)2-0-Аг, где Аг - фенил, замещенный двумя группами - ОСНд, проявляющим положительный инотропный эфс , СО фект и активность в качестве альфа - антагонистов
Изобретение относится к новым соединениям 1,2,5,6-тетрагидропиридинового ряда общей формулы (I) где Z кислород или сера; R водород или С1-3-алкил; при Z означающим кислород, R1 является галогеном, аминогруппой, ацетиламиногруппой или -О-R2, где R2 является С4-6-алкилом или С6-алкинилом; при Z, означающем серу, R1 является галогеном, С1-8-алкилом, С6-алкенилом с прямой цепью, циклопропилметилом, бензилоксигруппой, морфолино-, 4-метилпиперидино- или 4-гексиламиногруппой или группой -О-R2, где R2 линейный или разветвленный С3-6-алкенил, С3-6-алкинил, циклопропилметил, -R3-O-R4 или -R3-O-R4-O-R5, где каждый из R3, R4 и R5означает С1-4-алкил, или R1 представляет группу S-R2, где R2 линейный С2-8-алкил, или их фармацевтически приемлемым солям
Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе // 2041226
Изобретение относится к новым азитидиновым производным изотиазол-пиридона: 2,3,4,9-тетрагидротиазотиазоло[5,4-b]хинол- ин-3,4-диона, 2,3,4,9-тетрагидроизотиазол [5,4-b] [1,8]-нафтиридин-3,4-диона, 1,2,8,9-тетрагидро-7Н-изотиазол-[4',5',5,6]пиридо [1,2,3-de]бензаксазин-7,8-диона и их солями
Изобретение относится к производному бензотиазола, которое является весьма эффективным в качестве лекарственного средства, а именно к производному бензотиазола, полезному в качестве профилактического и терапевтического средства для заболеваний, при которых функции подавления продуцирования лейкотриенов и тромбоксанов являются эффективными
Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано в качестве средства профилактики тромбозов при различных патологических состояниях
Изобретение относится к медицине и касается лечения гнойно-воспалительных заболеваний брюшной полости
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к применению известного химического соединения хлорида[2-оксо-2-(3-оксифениламино)-этил]пиридиния (ХООП) в качестве вещества, стимулирующего желчеотделение у животных
Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу новых фторированных производных 4-арил-1,4-дигидропиридина, проявляющих свойства агонистов кальция, общей формулы I R где Ia R= CF3-CHF-CF2O-, R'=CH3O-, Alk=C2H5(K-2); Iб R=CHF2O-, R'=CH3O-, Alk=C2H5 (K-3); Iв R=CH3O-, R'=CF3-CHF-CF2O-, Alk=CH3 (K-6); Iг R=CH3O-, R'=CHF2O-, Alk=CH3 (K-7)
