Способ получения производных тетразолуксусной кислоты

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности для получения препаратов, обладающих активностью подавления редуктазы альдозы. Сущность изобретения: способ получения производных тетразолуксусной кислоты общей формулы I, в которой Rʹ , R² и X имеют определенные значения. Реагент 1: соединение формулы II; реагент 2: хлорирующий агент. Полученное промежуточное хлориминопроизводное формулы III взаимодействует с реагентом 3: азидом натрия с получением целевого продукта Ia, где Rʹ - низшая алкильная группа, Iа при необходимости гидролизуют с получением Ib, где Rʹ - водород. Структура соединений формул I, II, III 4 табл.

Изобретение касается соединения, обладающего активностью подавления редуктазы альдозы и, в частности, производного тетразолуксусной кислоты и ингибитора редуктазы альдозы, которое в качестве эффективного компонента включает производное тетразолуксусной кислоты и которое является эффективным в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений, а также методики облегчения или ослабления диабетических осложнений.

Известно, что ингибиторы редуктазы альдозы эффективны для предупреждения и/или лечения диабетических осложнений. Это подробно описано в статье доктора Т. Танимото (Отделение биологической химии и контрольных уровней, Государственный институт наук о здоровье, см. Фарумасия, 1988, 24, N 5, с. 459-463). В этой статье раскрываются химические структуры и 50% ингибиторные концентрации (IС₅₀) характерных ингибиторов редуктазы альдозы, таких как алрестатин, толрестат, 4-изопропил-ВРОС, сорбинил, М-79175, алконил, AДN-138, эпалрестат, СТ-112 и статил.

Авторы изобретения, уже проводившие проверку новых ингибиторов редуктазы альдозы, нашли, что соединения, представленные следующей общей формулой III (III) где R₁ представляет атом водорода или группу: A-COOR₅ (в которой А представляет алкиленовую группу, имеющую 1-4 атомов углерода, и R₅представляет атом водорода или низший алкил), и R₂, R₃ и R₄ могут быть одними и теми же или разными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкоксигруппу, фенил, фенокси-группу, нитро-группу, остаток, представленный формулой: -NHCOCOOR₆ (в которой R₆представляет атом водорода или низкоалкильную группу) или остаток, представленный следующей формулой в которой А и R₅ имеют указанные значения, обладают очень высокой ингибиторной активностью редуктазы альдозы.

Среди этих химических веществ, согласно изобретению, известны [5-/2-тиенил/тетразол-1-ил] уксусная кислота и ее этиловый эфир [1] Однако в этой статье раскрыт только способ получения этих веществ, но ничего не говорится об их биологической активности.

Целью изобретения является разработка вещества, которое обладает прекрасной ингибиторной активностью редуктазы альдозы, имеет низкую токсичность на организмы и является очень эффективным в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений, и более конкретно разработка производного тетразолуксусной кислоты. Кроме того, разработка ингибитора редуктазы альдозы, который в качестве эффективного компонента включает производное тетразолуксусной кислоты и эффективен в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений.

Согласно одному аспекту изобретения, предлагается новое производное тетразолуксусной кислоты общей формулы I (I) где R₁ представляет атом водорода или алкил, R₂ представляет атом водорода, алкил, аралкил, атом галогена, галоалкил, гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арил тио-группу, алкил или арил карбониламино-группу, алкил или арил сульфониламино-группу, алкил или арил аминосульфонильную группу, алкил или арил сульфонильную группу или алкил или арил сульфинильную группу; и Х представляет -О- или -S-, кроме [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(2-фурил)- тетразол-1-ил]уксусной кислоты и их этиловых эфиров, или их солей.

Согласно другому аспекту изобретения, предлагается ингибитор редуктазы альдозы, который включает производное тетразолуксусной кислоты, представленное общей формулой II (II) где R₁ представляет атом водорода или алкильную группу; R₂ атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, атом галогена, галоалкильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арильную тио-группу, алкильную или арильную карбониламино-гпуппу, алкильную или арильную сульфониламино-группу, алкильную или арильную аминосульфонильную группу, алкильную или арильную сульфонильную группу или алкильную, или арильную сульфонильную группу; Х представляет -О- или -S- (или ее соль) и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно еще одному аспекту изобретения, предлагается способ облегчения или снижения диабетических осложнений, в котором применяется производное тетразолуксусной кислоты, представленное общей формулой II: (II) где R₁ представляет атом водорода или алкильную группу; R₂ атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, атом галогена, галоалкильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арильную тио-группу, карбонил-аминоалкильную группу или карбониламиноарильную группу, сульфониламиноалкильную или сульфониламиноарильную группу, аминосульфонил- алкильную или аминосульфониларильную группу, сульфониларильную или сульфонилалкильную группу или сульфинилалкильную или сульфиниларильную группу; Х представляет -О- или -S-, или ее соль.

Ниже более подробно излагаются производные тетразолуксусной кислоты и ингибитор редуктазы альдозы, а также способ облегчения диабетических осложнений согласно изобретению.

Пояснение заместитетелей в формулах I и II.

Алкильной группой, представленной R₁ или R₂ является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил, аралкильная группа включает, например, фенилпропил- или бензил; примерами алкокси-групп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси-группы; примерами алкоксиалкильных групп являются метокси-метил и бутоксиметил; галоалкильными группами являются, например, моно-, ди- или тригалоалкил, такие как хлорметил, бромметил, фторметил и хлорбутил; тиоалкиловой или тиоариловой группами являются, например, метилтио, этилтио, бутилтио и фенилтиогруппы; алкиламиносульфонильные группы включают, например, моно- или диалкиламиносуль- фонильные группы, такие как метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил и бутиламиносульфонил; сульфониламиноалкильной или сульфаниламиноарильной группами являются, например, метилсульфониламино, этилсульфо- ниламино, бутилсульфониламино и фенилсульфониламино группы; примерами карбониламиноалкильной или карбониламино арильной групп являются метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино и фенетилкарбониламино группы; примерами сульфонилалкильной или сульфониларильной групп являются метилсульфонил, этилсульфонил, бутилсульфонил и пиперидиносульфонилгруппы; примерами алкилсульфинильных групп являются метилсульфинил, этилсульфинил и бутилсульфинил-группы. Эти заместители могут быть представлены в любой позиции в фурановом или тиофеновом кольце.

Помимо этого, фармацевтически приемлемыми являются сами соли указанных соединений, представленные формулами I и II, в которых R₁ атом водорода, и их типичные примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и соли аммония; и органические соли, такие как органические соли амина (например, триэтиламиновые соли, пиридиновые соли и этаноламиновые соли) и соли в присутствии основных аминокислот, например аргинин.

Ингибиторы редуктазы альдозы, согласно изобретению, содержат, в качестве основного компонента, по меньшей мере, одно соединение, представленное формулой II и являются эффективными в качестве профилактических лекарств и/или средств для диабетических осложнений. Известно, что выражение "диабетические осложнения" означает ряд недугов, таких как периферическое расстройство, ретинопатия, нефроз, катаракта и кератопатия. Эти болезни или расстройства возбуждаются гипергликемией, вызываемой диабетическим заболеванием, в результате которых ненормально ускоряется вырабатывание сорбитола в полиол-метаболической системе и в результате чего в клетках накапливается большое количество сорбитола. Это приводит к началу таких заболеваний.

Ингибиторы редуктазы альдозы изобретения могут подавлять вырабатывание сорбитола путем сильного торможения активности редуктазы альдозы, которое нарушает вырабатывание сорбитола в упомянутой полиол-метаболической системе и, за счет этого, способствуют прекрасной профилактике и/или лечебному воздействию на эти разные диабетические осложнения.

Дозы веществ по формулам (I) и (II) определяются соответствующим образом в зависимости от условий или симптомов пациентов, находящихся на лечении, но вообще составляют от 1 до 1000 мг в день для взрослого, которые вводятся одновременно или через некоторое время. Вещества могут вводиться любым путем для лечения, таким как перорально, подкожными инъекциями, внутривенными инъекциями и местным применением.

Ингибиторы редуктазы альдозы изобретения обычно могут содержать, в дополнение к упомянутым компонентам в качестве основных веществ, фармацевтически приемлемые носители, связующие вещества и другие добавки. Ингибиторы изобретения могут применяться в любой форме дозировки, такой как таблетки, порошок, мелкие частицы, гранулы, капсулы, пилюли, жидкие препараты, растворы и суспензии для инъекции и глазные капли.

Далее предлагаются способы получения соединений (I) в качестве основных компонентов, условия для них или подобных, с отсылкой к следующим схемам реакции.

Схема реакции 1:
Получение тетразольного кольца.

Между прочим, при использовании в реакции хлорирования SOCl₂ ДМФ устраняется побочный продукт, который образовывался бы в случае использования в реакции хлорирования PCl₅ в приведенной реакции использующей NaN₃.

Схема реакции 2:
Преобразование R₁ в атом водорода.

Схема реакции 1 показывает реакцию образования тетразольного кольца, в которой N-арилоламиноалкилкарбоксилат вступает в реакцию с хлорирующим средством, таким как пятиокись фосфора, хлористый тионил или хлористый тионил N, N-диметилформамид для получения имидохлористого соединения, после этого продукт вступает в реакцию с азидом натрия для получения заданного соединения формулы (I). Реакция для получения хлористого имидоила может проводиться в таком органическом растворителе, как бензол, толуол или хлористый метилен. Вообще, реакция предпочтительно проводится при температуре не выше комнатной. В последующей реакции циклизации предпочтительно применять азид натрия в количестве от 2 до 6 раз больше, чем хлористого имидоила в качестве полуфабриката. Реакцию циклизации проводят вообще при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде.

Схема реакции 2 означает, что соединения формулы (I), в которой R₁- атом водорода, могут быть получены гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты, полученного по схеме реакции 1. Гидролиз может проводиться в присутствии основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись калия, или кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота или тетрафторуксусная кислота.

Соединения формулы (I), полученные по предыдущему способу, выделяют и очищают обычно применяемой химической операцией, такой как экстракция, рекристаллизация и/или хроматографией на колонке, и выделенные таким образом продукты и очищенные применяются в качестве основных компонентов для ингибиторов редуктазы альдозы изобретения.

Изобретение описано более подробно с отсылкой к следующим неограничительным рабочим примерам, а эффекты, достигаемые на практике благодаря изобретению, также подробно изложены с отсылкой к примерам испытаний.

П р и м е р 1 (1-1). Получение метил [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] ацетата.

В раствор 1 г (5,02 ммоль) N-(2-теноил)глицинметилового эфира в 15 мл безводного метиленхлорида медленно добавляли 1,5 г (7,2 ммоль) пятиокиси фосфора при комнатной температуре при перемешивании, полученную смесь перемешивали еще в течение 30 мин, и реакционный раствор концентрировали при 40^оС при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в 5 мл N, N-диметилформамида. Раствор по каплям добавили в суспензию 1,6 г (24,6 ммоль) азида натрия в 3 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин при перемешивании. После капельной добавки и перемешивания в течение еще 30 мин при комнатной температуре смесь влили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток был подвергнут хроматографии на колонке с силикагелем элюент: этилацетат/бензол-1 (20) для отделения и очистки для образования таким образом 0,59 г (выход 52,4%) метил (5-(2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетата.

Т.пл. 73-74^оС.

ЯМР (CДCl₃) δ, ппм (части на миллион):
3,84 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,24 (дд, 1Н, J 5,20, 3,60 Гц), 7,58 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц), 7,65 (дд, 1Н, J 5,20, 1,20 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3400, 1730, 1650, 1540, 1370, 1230.

Масс: м/Z 224 (М⁺)
Следующие соединения получают так же, как в примере (1-1).

(1-2). Метил(5-(3-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 51,1%).

Исходный материал: N-(3-метил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СДСl₃) δ, ппм:
2,43 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 5,0 Гц), 7,52 (д, 1Н, J 5,0 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3100, 2950, 1760, 1440, 1220, 1000.

Масс: м/Z 238 (М⁺)
(1-3). Метил (5-(4-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 48,8%)
Исходный материал: N-(4-метил-2-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР (СДСl₃) δ, ппм:
2,34 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 7,22 (д, 1Н, J 1,2 Гц), 7,41 (д, 1Н, J 1,2 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3090, 2950, 1740, 1580, 1440, 1240.

Масс: м/Z 238 (М⁺)
(1-4). Метил (5-(5-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,1%)
Исходный материал: N-(5-метил-2-тиенил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 88-89^оС.

ЯМР (СДСl₃) δ, ппм:
2,57 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,87≈ ≈6,89 (м, 1Н), 7,36 7,39 (м, 1Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3440, 1750, 1580, 1510, 1430, 1260, 1230, 1100.

Масс: м/Z 238 (М⁺)
(1-5). Метил (5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 52%)
Исходный материал: N-(3-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 106-107^оС.

ЯМР (СДСl₃) δ, ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1Н, J 5,01, 1,20 Гц), 7,56 (дд, 1Н, J 5,01, 2,80 Гц), 8,25 (дд, 1Н, J 2,80, 1,20 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3100, 1760, 1580, 1440, 1360, 1230.

Масс: м/Z 224 (М⁺)
(1-6). Метил (5-(2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 24%)
Исходный материал: N-(2-фуроил)глицинметиловый эфир
ЯМР (СДСl₃) δ, ппм:
3,79 (с, 3Н), 5,49 (с, 2Н), 6,66 )дд, 1Н, J 3,60, 2,01 Гц), 7,36 (дд, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,64 (дд, 1Н, J 2,01, 0,80 Гц)
ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3120, 3000, 2950, 1750, 1620, 1520, 1440, 1220, 1010
Масс: м/Z 208 (М⁺)
(1-7). Метил(5-(3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 30%).

Исходный материал: N-(3-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СДСl₃) δ,ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,24 (с, 2Н), 6,81 (ш.с. 1Н), 7,63 (ш.с. 1Н), 7,96 (ш.с. 1Н)
ИК ˙ ν_ΝaCl (см^-1): 3140, 2950, 1750, 1440, 1220,
Масс: м/Z 208 (М⁺)
(1-8). Метил(5-(5-этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 44,0%).

Исходный материал: N-(5-этил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 45-46^oС.

ЯМР (СДСl₃) δ ппм:
1,36 (m, 3Н), J 7,70 Гц), 2,91 (дв.кв, 2Н, J 7,70, 0,80 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,91 (д, m, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,40 (д, 1Н, J 3,60 Гц).

ИК ˙ ν кBr (см-1): 2960, 1760, 1580, 1510, 1430, 1270, 1220, 1100, 1000, 820.

Масс: м/Z 252 (М⁺)
(1-9). Метил(5-(5-бензил-2-тиенил)Тетразол-1-ил)ацетат (выход 38,0%).

Исходный материал: N-(5-бензил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 71-72оС.

ЯМР (СДСl₃) δ ппм:
3,80 (с, 3Н), 4,20 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,91 (д.т. 1Н, J 4,01, 1,20 Гц); 7,23 7,38 (м, 5Н), 7,39 (д, 1Н, J 4,01 Гц).

ИК ˙ ν кBr (см-1): 3000, 1740, 1650, 1510, 1460, 1420, 1380, 1270, 1240, 800.

Масс: м/Z 314 (М⁺)
(1-10). Метил(5-(5-метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 66%).

Исходный материал: N-(5-метилтио-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 64-65^оС.

ЯМР (СDСl₃) δ, ппм:
2.60 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 4,00 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 4,00 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3470, 1750, 1580, 1480, 1440, 1410, 1360, 1260, 1220, 1100, 990, 790.

Масс: м/Z 270 (М⁺)
(1-11). Метил(5-(5-бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 55,0%)
Исходный материал: N-(5-бромо-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл.45-46^оС.

ЯМР (СDСl₃) δ, ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,19 (д, 1Н, J 4,90 Гц), 7,30 (д, 1Н, J 4,90 Гц)
ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3450, 1740, 1580, 1490, 1440, 1400, 1270, 1240, 1100, 980, 800.

Масс: м/Z 303 (М⁺)
(1-12). Метил(5-(2-метил-3-тиенил)тетразол-1-ил) ацетат (выход 49,7%).

Исходный материал: N-(2-метил-3-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СDСl₃) δ, ппм:
2,58 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н, 5,12 (с, 2Н), 6,99 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 7,27 (д, 1Н, J 5,20 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 1750, 1580, 1500, 1440, 1260, 1220.

Масс: м/Z 238 (М⁺)
(1-13). Метил(5-(5-бромметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,9%)
Исходный материал: N-(5-бромометил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СDСl₃) δ, ппм:
2,49 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,26≈ ≈7,36 (м, 2Н),
ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 1760, 1580, 1500, 1440, 1270, 1220, 1000, 800.

Масс: м/Z 317 (М⁺)
(1-14). Метил(5-(5-фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 47,1%).

Исходный материал: N-(5-фенил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 133-134^оС.

ЯМР (СDCl₃) δ,ппм:
3,85 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,40, 7,48 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,63 ≈ 7,66 (м, 2Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3440, 1760, 1580, 1480, 1420, 1220, 750.

Масс: м/Z 300 (М⁺)
(1-15). Метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 16,2%).

Исходный материал: N-(3-метилкарбониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 35-36^оС.

ЯМР (СДСl₃) δ, ппм:
2,31 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,56 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 8,34 (д, 1Н, J 5,20 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3240, 1750, 1580, 1490, 1440, 1220, 1180, 930, 750.

Масс: м/Z 281(М⁺)
(1-16). Метил(5-(3-пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 22,4%)
Исходный материал: N-(3-пропилкарбониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 92-93^оС
ЯМР (СDСl₃) δ, ппм:
1,04 (т, 3Н, J 7,3 Гц), 1,76 ≈1,90 (м, 2Н), 2,51 (м, 3Н, J 7,30 Гц); 3,84 (с, 3Н), 5,56 (с, 2Н), 7,56 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,37 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,75 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_{кB r} (см^-1): 3270, 2940, 1740, 1680, 1580, 1440, 1380, 1260, 1240, 1100, 760.

Масс: м/Z 309(М⁺)
(1-17). Метил(5-(3-фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 28,5%).

Исходный материал: N-(3-фенетилкарбониламино-2-теноил)глицин метиловый эфир.

Т.пл. 96-97^оС
ЯМР (СDСl₃) δ, ппм:
2,85 (m, 2Н, J 7,70 Гц), 3,11 (m, 2Н, J 7,70 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,43 (с, 2Н), 7,18 ≈7,30 (м, 5Н), 7,55 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,34 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,75 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3300, 1760, 1700, 1580, 1440, 1390, 1220, 1100.

Масс: м/Z 371(М⁺)
(1-18). Метил(5-(5-метил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 34,1%)
Исходный материал: N-(5-метил-2-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDСl₃) δ, ппм:
2,39 (д, 3Н, J 0,98 Гц), 3,80 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,25 (д, кв. 1Н, J 3,66, 0,98 Гц), 7,23 (д. 1Н, J 3,66 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3120, 2950, 1740, 1620, 1570, 1440, 1220, 1020, 790.

Масс: м/Z 222(М⁺)
(1-19). Метил(5-(5-бутил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 27,2%).

Исходный материал: N-(5-бутил-2-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СDСl₃) δ, ппм: 0,95 (т, 3Н, J 7,33 Гц), 1,31 ≈ 1,45 (м, 2Н), 1,57 ≈ 1,70 (м, 2Н), 2,70 (т, 2Н, J 7,57 Гц), 3,79 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,24 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,24 (д. 1Н, J3,66 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 1760, 1620, 1560, 1440, 1220, 1020, 790.

Масс: м/Z 264(М⁺)
(1-20). Метил(5-(5-бромо-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 34%).

Исходный материал: N-(5-бромо-2-фуроил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 106-107^оС
ЯМР (СDСl₃) δ, ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н, J 3,54 Гц), 7,31 (д, 1Н, J 3,54 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3100, 3000, 1730, 1620, 1520, 1440, 1280, 1100, 1000, 780.

Масс: м/Z 287(М⁺)
(1-21). Метил(5-(5-метилтио-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 29%).

Исходный материал: N-(5-метилтио-2-фурил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм: 2,48 (с, 3Н, 3,82 (с, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,32 (д, 1Н, J 3,66 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3100, 2950, 1750, 1610, 1500, 1440, 1220, 1100, 1010, 780.

Масс: м/Z 254 (М⁺)
(1-22). Метил(5-(2-бромо-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 27,4%).

Исходный материал: N-(2-бромо-3-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
3,81 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,52 (д, 1Н, J 2,20 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3150, 2950, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 960.

Масс: м/Z 287(М⁺)
(1-23). Метил(5-(2-(окт-4-ил)-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,4% ).

Исходный материал: N-(2)-окт-4-ил)-3-фуроил)глицинметиловый эфир
ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
0,82 (т. 6Н, J 7,20 Гц), 1,10 ≈ 1,27 (м, 6Н), 1,52 ≈ 1,70 (м, 4Н), 3,25 ≈ 3,31 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н, J 2,20 Гц)= 7,48 (д, 1Н, J 2,20 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 2850, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 1000, 960.

Масс: м/Z 320(М⁺)
(1-24). Метил(5-(2-метилтио-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 57,1%).

Исходный материал: N-(2-метилтио-3-фуроил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 71-72^оС
ЯМР (СDCl₃) δ, ппм:
2,51 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,63 (д, 1Н, J 2,20 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3150, 2950, 1750, 1600, 1530, 1430, 1220, 960, 740.

Масс: м/Z 254(М⁺)
(1-25). Метил(5-(3-метилcульфонил- амино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 36,8%)
Исходный материал: N-(3-метилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 154-155^оС
ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
3,01 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,52 (д, 1Н, J 5,61 Гц)= 7,55 (д, 1Н, J 5,61 Гц), 9,92 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3150, 3100, 1740, 1560, 1370, 1220, 1150, 760.

Масс: м/Z 317(М⁺).

(1-26). Метил(5-(3-бутилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 74,4%).

Исходный материал: N-(3-бутилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм: 0,87 (т, 3Н, J 7,32 Гц), 1,35 ≈ 1,44 (м, 2Н), 1,57 ≈ 1,75 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н, J 7,94 Гц), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,54 (д, 1Н, J 5,49 Гц), 7,62 (д, 1Н, J5,49 Гц), 9,98 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3100, 1750, 1560, 1370, 1220, 1150.

Масс: м/Z 359(М⁺)
(1-27). Метил(5-(3-фенилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 82,4%).

Исходный материал: N-(3-фенилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 124-125^оС
ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
3,72 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31 ≈ 7,47 (м, 5Н), 7,53 (д, 1Н, J 5,62 Гц). 7,58 ≈7,91 (м, 2Н), 10,16 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_кBr (cм^-1): 3120, 2950, 1750, 1560, 1520, 1430, 1380, 1240, 1160, 760, 580.

Масс: m/Z 379(М⁺)
(1-28). Метил(5-(2-метил-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 40,0%).

Исходный материал: N-(2-метил-3-фуроил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 54,5-56^оС
ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
2,58 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н, J 2,00 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 2,00 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (cм^-1): 3410, 3150, 1760, 1620, 1540, 1460, 1370, 1230.

Масс: м/Z 222(М⁺)
(1-29). Метил(5-(5-N-метил-N-(2-(метоксиметокси)этил)-аминосульфонил)-2-тие- нил) тетразол-1-ил)ацетат (выход 82,4%).

Исходный материал: N-(5-)N'-метил-N'-(2-(метоксиметокси)этил(аминосульфонил)-2-теноил) глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм: 2,77 (с, 3Н), 3,14 (т, 2Н, J 5,37 Гц), 3,32 (с, 3Н), 3,59 (т, 2Н, J 5,37 Гц), 3,72 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 7,25 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 7,71 (д, 1Н, J 5,13 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 2950, 1750, 1440, 1350, 1220, 1150, 1040, 750, 710.

Масс: м/Z 405(М⁺)
П р и м е р 2.

(2-1). 0,5 г (2,1 ммоль) метил[5-3-метил-(2-тиенил)тетразол-1-ил]ацетата, полученного в примере (1-2), растворили в 5 мл этанола, прибавили 2 мл 4н. водного раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры она была разбавлена водой с последующим удалением примесей этилацетатом и отделением водной фазы. Водную фазу подкислили соляной кислотой, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали, промыли водой и рекристаллизовали из 50% смеси этанол-вода для получения 0,37 г (выход 78%) (5-(3-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусной кислоты.

Т.пл. 165-166^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ ппм:
2,42 (с, 3Н), 3,7 (ш.с.), 5,20 (с, 2Н), 7.06 (д, 1Н, J 5,2 Гц), 7,53 (д, 1Н), J 5,2 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1):
3100, 2500, 1720, 1570, 1510, 1420, 1220.

Масс: м/Z 224(М⁺)
Следующие соединения были получены как в примере 2-1:
(2-3). (5-(4-Метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 76%).

Исходный материал: метил(5-(4-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 154-155^оС (разложение).

ЯМР (ДМ SO-д₆) δ, ппм:
2,34 (с, 3Н), 5,29 (ш.с. 3Н), 7,22 (д, 1Н, J 1,2 Гц); 7,41 (д, 1Н, J 1,2 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3500, 2550, 1730, 1520, 1450, 1270, 1240, 1120.

Масс: м/Z 224(М⁺)
(2-4). (5-(5-Метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82%).

Исходный материал: метил(5-(5-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 150-141^оС (разложение)
ЯМР (ДМ SO-д₆) δ, ппм:
2,58 (с, 3Н), 5,28 (с. 3Н), 5,28 (с, 2Н), 5,90 (ш.с. 1Н), 6,88 ≈ 6,92 (м, 1Н), 7,39 ≈ 7,42 (м, 1Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3400, 2990, 1730, 1580, 1520, 1440, 1260, 1240, 1000.

Масс: м/Z 224(М⁺)
(2-5), (5-(3-Тиенил)тетразол-1-)уксусная кислота (выход 71%).

Исходный материал: метил(5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 172-173^оС (разложение).

ЯМР (ДМ SO-д₆) δ, ппм:
3,33 (ш.с. 1Н), 5,58 (с, 2Н), 7,57 (дд, 1Н, J 5,20, 1,20 Гц), 7,85 (дд, 1Н, J 5,20, 2,80 Гц), 8,25 (дд, 1Н, J 2,80, 1,20 Гц).

ИК ˙ ν кBr (см^-1): 3380, 3120, 1730, 1580, 1280
Масс: м/Z 210(М⁺)
(2-6). (5-(2-Фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 21%).

Исходный материал: метил(5-(2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 157-158^оС (разложение).

ЯМР (СDCl₃ ДМSO-д₆) δ, ппм:
4,79 (ш.с.), 5,45 (с, 2Н), 6,81 (дд, 1Н, J 3,60, 1,60 Гц), 7,37 (д, 1Н, J 3,5 Гц), 8,08 (д, 1Н, д, J 1,70 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3010, 2970, 2520, 1730, 1620, 1520, 1220, 1020.

Масс: м/Z 194(М⁺)
(2-7). (5-(3-Фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 30%).

Исходный материал: метил(5-(3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 150-151^оС (разложение).

ЯМР (ДМ SO-д₆) δ, ппм:
3,33 (ш.с. 1Н), 5,56 (с, 2Н), 7,00 (ш.с. 1Н), 7,97 (ш.с. 1Н), 8,46 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3370, 2430, 1720, 1620, 1350, 1240
Масс: м/Z 194(М⁺)
(2-8). (5-(5-Этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82%).

Исходный материал: метил(5-(5-этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 131-138^оС
ЯMР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
1,36 (дт, 3Н, J 7,70, 1,20 Гц), 2,93 (кв. 2Н, J 7,70 Гц), 3,28 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц), 7,41 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц).

ИК ˙ν_кBr (cм^-1): 3490, 2950, 1740, 1580, 1500, 1410, 1220, 1110, 800.

Масс: м/Z 238(М⁺)
(2-9). (5-(5-Бензил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 77%).

Исходный материал: метил (5-(5-бензил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 148-149^оС
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
4,02 (с, 2Н), 4,70 (ш.с. 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,23 ≈ 7,38 (м, 5Н), 7,41 (д, 1Н, J 3,60 Гц).

ИК˙ ν_кBr (см^-1): 2950, 1750, 1580, 1510, 1430, 1230.

Масс: м/Z 300(М⁺)
(2-10). (5-(5-Метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67%).

Исходный материал: метил (5-(5-метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 179^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,61 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,10 (д, 1Н, J 4,01 Гц), 7,49 (д, 1Н, J 4,01 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3400, 1730, 1570, 1480, 1410, 1210.

Масс: м/Z 256(М⁺)
(2-11). (5-(5-Бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67%)
Исходный материал: метил(5-(5-бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 200^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
5,30 (с, 2Н), 6,63 (ш.с. 1Н), 7,19 (д, 1Н, J 4,01 Гц)= 7,34 (д, 1Н, J 4,01 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3100, 2900, 1730, 1580, 1490, 1440, 1400, 1280, 1260, 1100, 980, 880, 800.

Масс: м/Z 289(М⁺)
(2-12). (5-(2-Метил-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 62%).

Исходный материал: метил (5-(2-метил-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 144^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,57 (с, 3Н), 5,08 (с, 2Н), 7,06 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 7,27 (д, 1Н, J 5,20 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 2900, 1740, 1570, 1440, 1400, 1340, 1260, 1220.

Масс: м/Z 224(М⁺)
(2-13). (5-(5-Бромометил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 192^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,49 (с, 3Н), 4,62 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н), 7,39 ≈ 7,41 (м, 2Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3000, 1740, 1500, 1240, 1140.

Масс: м/Z 303(М⁺)
(2-14). (5-(5-Фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 66%).

Исходный материал: метил (5-(5-фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 210^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
4,06 (ш. с. 1Н), 5,36 (с, 2Н), 7,36 ≈ 7,48 (м, 3Н), 7,42 (д, 1Н, J 4,01 Гц), 7,58 (д, 1Н, J4,01 Гц), 7,64 ≈ 7,67 (м, 2Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3000, 17340, 1580, 1480, 1430, 1240, 1110, 760.

Масс: м/Z 286(М⁺)
(2-15). (5-(3-Метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 72,1%)
Исходный материал: метил (5-(3-метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 234^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
3,94 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,55 (д, 1Н, J 5,50 Гц).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3110, 2950, 1740, 1580, 1520, 1440, 1250, 1200, 1070, 800, 750.

Масс: м/Z 240(М⁺)
(2-16). (5-(3-Бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 65,6%).

Исходный материал: метил(5-(3-бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 197-198^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
0,95 (т, 3Н, J 7,30 Гц), 1,34 ≈ 1,41 (м, 2Н), 1,70 ≈ 1,81 (м, 2Н), 4,13 (т. 2Н, J 6,60 Гц), 4,80 (ш,с. 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,94 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,54 (д, 1Н, J 5,50 Гц).

ИК˙ ν_кΒr (см^-1): 3500, 2950, 1730, 1570, 1510, 1400, 1250, 1200, 1070, 800, 750.

Масс: м/Z 282(М⁺)
(2-17). (5-(3-Метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 55,1%).

Исходный материал: метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.

Т.пл. 221^оС (разложение).

ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,92 (с, 3Н), 3,80 ≈ 4,80 (ш.с. 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,40 Гц). 8,28 (д, 1Н, J5,40 Гц).

ИК˙ ν_кВr (см^-1): 3250, 2920, 1740, 1650, 1580, 1440, 1390, 1240, 1220, 1110, 760.

Масс: м/Z 267(М⁺)
(2-18). (5-(3-Пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 60,6%).

Исходный материал: метил(5-(3-пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.

Т.пл. 192^оС (разложение).

ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
1,03 (т, 3Н, J 7,30 Гц), 1,74 ≈ 1,88 (м, 2Н), 2,249 (т, 2Н, J 7,30 Гц), 4,40 ≈ 5,60 (шир. 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,30 (д, 1Н, J 5,50 гц), 10,74 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3310, 2960, 1720, 1590, 1530, 1440, 1180, 760.

Масс: м/Z 295(М⁺).

(2-19). (5-(3-Фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 59,7%).

Исходный материал: метил(5-(3-фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол)1- ил)ацетат,
Т.пл. 178^оС (разложение).

ЯМР (ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,83 (т, 2Н, J 7,70 Гц), 3,09 (т, 2Н, J 7,70 Гц), 4,22 (ш.с. 1Н), 5,39 (с, 2Н), 7,18 ≈ 7,30 (м, 5Н), 7,60 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,27 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,72 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_кBr (см^-1): 3450, 2920, 1740, 1640, 1580, 1440, 1400, 1220, 1110.

Масс: м/Z 357(М⁺)
(2-20). (5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 89%).

Исходный материал: метил (5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 103-104^оС
ЯМР (СDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
0,95 (т, 3Н, J 7,33 Гц), 1,35 ≈ 1,49 (м, 2Н), 1,65 ≈ 1,76 (м, 2Н), 2,89 (т, 2Н), J 7,33 Гц), 5,27 (с, 2Н), 6,89 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,41 (д, 1Н, J 3,66 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 2920, 1730, 1580, 1520, 1420, 1220, 800.

Масс: м/Z 266(М⁺)
(2-21). (5-(5-Фенилпропил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 89,8%).

Исходный материал: метил (5-(5-фенилпропил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 85-86^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,06 (квинт, 2Н, J 7,57 Гц), 2,71 (т, 2Н, J 7,57 Гц); 2,91 (т, 2Н, J 7,57 Гц), 4,98 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н); 6,91 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,18 ≈7,33 (м, 5Н), 7,42 (д, 1Н, J 3,80 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 2920, 1720, 1580, 1510, 1420, 1220, 1130, 800.

Масс: м/Z 328(М⁺).

(2-22). (5-(5-Метоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил(уксусная кислота (выход 48,9%).

Исходный материал: метил (5-(5-метоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 124-125^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
3,43 (с. 3Н), 4,67 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 5,29 (с, 2Н), 7,10 (дт, 1Н, J 3,66, 0,73 Гц), 7,49 (д, 1Н, J 3,66Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 2900, 1740, 1580, 1420, 1220, 1020, 800.

Масс: м/Z 254(М⁺)
(2-23). (5-(5-Бутоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82,3%).

Исходный материал: метил (5-(5-бутоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 67-68^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
0,93 (т. 3Н, J 7,20 Гц), 1,38 ≈ 1,47 (м, 2Н), 1,55 ≈ 1,66 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н, J 6,47 Гц), 4,67 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 4,07 (с, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 3,79 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 3,79 Гц).

ИК ˙ νк_Вr (см^-1): 2950, 1730, 1580, 1420, 1230, 1090, 800.

Масс: м/Z 296(М⁺)
(2-24). (5-(2-Бромо-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 48,9% ).

Исходный материал: метил(5-(2-бромо-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 145-146^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
4,56 (ш. с. 1Н), 5,10 (с, 2Н), 7,12 (д, 1Н, J 5,18 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 5,18 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 2950, 1740, 1570, 1440, 1220, 1000, 800, 720.

Масс: м/Z 289(М⁺)
(2-25). (5-(2-(Окт-4-ил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 80,6)
Исходный материал: метил (5-(2-(окт-4-ил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат
Т.пл. 79-80^оС
ЯМР (СDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
0,78 ≈ 0,84 (м, 6Н), 1,13 ≈ 1,25 (м, 6Н), 1,45≈ 1,71 (м, 4Н), 3,15 ≈3,22 (м, 1Н, 5,00 (с, 2Н), 7,01 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,36 (дд, 1Н, J 5,37, 0,73 Гц)
ИК ˙ ν_{кВr (}см^-1): 2900, 1740, 1570, 1440, 1220, 720.

Масс: м/Z 322(М⁺)
(2-26). (5-(2-Метилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 75,3%).

Исходный материал: метил (5-(2-метилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 134-135^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,51 (с, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 7,18 (д, 1Н, J 6,50 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 5,50 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3100, 2900, 1730, 1550, 1440, 1220, 800
Масс: м/Z 256(М⁺)
(2-27). (5-(5-Метил-2-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 42,7% ).

Исходный материал: метил (5-(5-метил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 150-151^оС (разложение).

ЯМР(СDCl₃ + ДМSO-д₆) δ ппм:
2,41 (с, 3Н), 5,40 (с, 2Н), 6,23 (дд, 1Н, J 3,42, 0,98 Гц), 7,20 (д, 1Н, J 3,42 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3500, 3100, 1720, 1570, 1440, 1240, 800.

Масс: м/Z 208(М⁺)
(2-28). (5-(5-Бутил-2-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 63,4% ).

Исходный материал: метил(5-(5-бутил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 109-110^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,41 (с, 3Н), 5,40 (с, 2Н), 6,23 (дд, 1Н, J 3,42, 0,98 Гц), 7,20 (д, 1Н, J 3,42 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3500, 3100, 1720, 1570, 1440, 1240, 800.

Масс: м/Z 208(М⁺).

(2-30). (5-(5-Метилтио-2-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 42,3%).

Исходный материал: метил(5-(5-метилтио-2-фурил)тетразол-1-ил)-ацетат.

Т.пл. 160,5-161,5^оС (разложение).

ЯМР (СDCl₃ ДМSO-д₆) δ ппм:
2,51 (с, 3Н), 5,43 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н, J 3,66 Гц)= 7,28 (д, 1Н, J 3,66 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3100, 3000, 1730, 1620, 1500, 1440, 1210, 1200, 800.

Масс: м/Z 240(М⁺)
(2-31). (5-(2-Бромо-3-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 60,5% ).

Исходный материал: метил(5-(2-бром-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 138-139^о (разложение).

ЯМР (СDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
5,17 (с, 2Н), 4,33 (п.с. 1Н), 6,74 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,54 (д, 1Н, J 2,20 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3100, 3000, 1720, 1620, 1520, 1440, 1260, 1100, 1010, 930.

Масс: м/Z 273(М⁺)
(2-32). (5-(2-Метилтио-3-фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 78% )
Исходный материал: метил(5-(2-метилтио-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 120-122^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
2,53 (с, 3Н), 4,09 ≈ 4,65 (ш, 1Н); 5,43 (с, 2Н), 6,71 (д, 1Н, J 1,95 Гц)= 7,67 (д, 1Н, J 1,95 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3300, 3150, 2950, 1730, 1590, 1440, 1220, 960, 810, 740.

Масс: м/Z 240(М⁺)
(2-33). (5-(2-Фенилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67,6%).

Исходный материал: метил(5-(2-фенилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 133-134^оС (разложение).

ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
5,50 (с, 2Н), 7,23 ≈ 7,29 (м, 6Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,30 Гц).

ИК ˙ν_кВr (см^-1): 3100, 3000, 1720, 1570, 1480, 1430, 1390, 1260, 870, 730.

Масс: м/Z 318(М⁺)
(2-34). (5-(5-Фенилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 61,0%).

Исходный материал: метил(5-(5-фенилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 125-126^оС (разложение).

ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
3,37(ш. с. 1Н), 5,9 (с, 2Н), 7,27 ≈ 7,38 (м, 6Н), 7,51 (д, 1Н, J 3,90 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3000, 1730, 1580, 1480, 1430, 1410, 1220, 1130, 800, 730.

Масс: м/Z 318(М⁺)
(2-35). (5-(5-(N,N-диэтиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 80,0%).

Исходный материал: метил(5-(5-(N, N-диэтиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол- 1-)ацетат.

Т.пл. 134-135^оС
ЯМР(CDСl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
1,01(т, 6Н, J 7,08 Гц)= 3,10 (кв, 4Н, J 7,08 Гц), 3,32 (ш.с. 1Н), 5,25 (с, 2Н), 7,23 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 8,18 (д, 1Н, J 5,13 Гц).

ИК ˙ ν_кВr (см^-1): 3100, 2970, 1740, 1410, 1360, 1220, 1150, 940, 700, 590.

Масс: м/Z 333(М⁺)
(2-36). (5-(2-(N, N-дибутиламиносульфонил)-2-тиэнил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 61,0%).

Исходный материал: метил(5-(5-(N, N-дибутиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
0,79 (т, 6Н, J 7,32 Гц), 1,09 ≈ 1,23 (м, 4Н, 1,30 ≈ 1,41 (м, 4Н), 2,87 (т, 4Н, J 7,57 Гц), 5,14 (с, 2Н), 7,11 (д, 1Н, J 5,12 Гц), 7,61 (д, 1Н, J 5,12 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 1740, 1340, 1220, 1150.

Масс: м/Z 401(М⁺)
(2-37). (5-(5-Пиперидинсульфонил-2-тиенил-1-ил)уксусная кислота (выход 55,0%).

Исходный материал: метил(5-(5-пиперидинсульфонил-2-тиенил)тетразол-1-ил)аце- тат.

Т.пл. 143-146^оС
ЯМР(CDCl₃) δ, ппм:
1,38 ≈ 1,39 (м, 2Н), 1,48 ≈ 1,58 (м, 4Н), 2,86 (т, 4Н, J 5,37 Гц), 5,15 (с, 2Н), 7,16 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 7,66 (д, 1Н, J 5,13 Гц).

ИК˙ ν_KBr (см^-1): 3450, 2950, 1735, 1340, 1230, 1160.

Масс: м/Z 357(М⁺)
(2-38). (5-(2-(N,N-диэтиламиносульфонил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 66,1%).

Исходный материал: метил(5-(2-(N, N-диэтиламиносуфонил)-5-триметилсилил-3-тиенил) тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 128,5-130^оС
ЯМР(CDCl₃) δ, ппм:
1,00 (т. 6Н, J 7,08 Гц), 3,00 (кв. 4Н, J 7,08 Гц), 5,13 (с, 2Н), 7,10 (д, 1Н, J 4,88 Гц), 7,62 (д, 1Н, J 4,88 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 2950, 1740, 1340, 1220, 1140.

Масс: м/Z 331(М⁺)
(2-39). (5-(3-Метилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 36,8%).

Исходный материал: метил(5-(3-метилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.

Т.пл. 154-155^оС
ЯМР(CDCl₃) δ ппм:
3,01(с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,53 (д, 1Н, J 5,61, 7,62 Гц (д, 1Н, J 5,61 Гц), 9,92 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3150, 3100, 1740, 1560, 1370, 1330, 1220, 1150, 760.

Масс: м/Z 303(М⁺)
(2-40). (5-(3-Бутилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 74,4%).

Исходный материал: метил(5-(3-бутилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1ил)- ацетат.

Т.пл. 158-159^оС (разложение).

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
0,87 (т, 3Н, J 7,32 Гц), 1,35 ≈ 1,44 (м, 2Н), 1,75 ≈1,85 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н, J 7,95 Гц), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,54 (д, 1Н, J 5,49 Гц), 7,62 (д, 1Н, J 5,49 Гц), 9,98 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3100, 2950, 1750, 1560, 1370, 1220, 1150.

Масс: м/Z 345(М⁺)
(2-41). (5-(3-Фенилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82,4%).

Исходный материал: метил(5-(3-фенилсульфониламино)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 124-125^оС.

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
3,72 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31 ≈ 7,47 (м, 5Н), 7,53 (д, 1Н, J 5,62 Гц), 7,58 ≈ 7,91 (м, 2Н), 10,16 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3120, 2950, 1750, 1560, 1520, 1430, 1380, 1240, 1160, 760, 580.

Масс: м/Z 365(М⁺)
(2-42). (5-(3-Гидрокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 73,6%).

Исходный материал: метил(5-(3-гидрокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 199-200^оС (разложение).

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
4,36 (ш. с. 1Н), 5,38 (с, 2Н), 6,87 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 10,23 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3450, 2850, 1720, 1440, 1230, 1120, 1010, 750.

Масс: м/Z 226(М⁺)
(2-43). (5-(2-Метилсулфинил-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 20,4%).

Исходный материал: метил(5-(2-метилсульфинил-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 144-145^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
3,08 (с, 3Н), 5,15 (д, 1Н, J 17,82 Гц), 5,30 (д,1Н, J 17,82 Гц), 7,34 (д, 1Н, J 5,12 Гц), 7,81 (д, 1Н, J 5,12 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3100, 2900, 1700, 1570, 1420, 1300, 1260, 1220, 1000, 760.

Масс: м/Z 272(М⁺)
(2-44). (5-(2-Метилсульфонил-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 76,1%).

Исходный материал: метил(5-(2-метилсульфонил-3-тиенил)-тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 135-136^оС
ЯМР (CDCl₃ + ДМSO-д₆) δ, ппм:
3,32 (ш.с. 1Н), 3,48 (с, 3Н), 5,37 (с, 2Н), 7,40 (д, 1Н, J 5,13 Гц, 8,32 (д, 1Н, J 5,13 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3500, 3100, 3000, 1720, 1310, 1140, 950, 760.

Масс: м/Z 288(М⁺)
(2-45). (5-(3-Амино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота, гидрохлорид (выход 76,1%).

Исходный материал: метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат
Т.пл. 258^оС (разложение)
ЯМР (ДМSO-д₆) δ,ппм: 2,34 (ш.с. 1Н), 5,17 (с, 2Н), 7,02 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,59 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 11,01 (ш.с. 1Н).

ИК˙ ν_KBr (см^-1): 3240, 3160, 1700, 1590, 1530, 1380, 1040, 770.

(2-46). (5-(5-(N-метил-N-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил(-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксу снаякислота (выход 76,1%).

Исходный материал: метил(5-(5-(N-метил-(2-(метоксиэтокси)этил)аминосульфо- нил)-2-тиенил)тетразол-1 -ил)ацетат.

ЯМР (CD₃ОD) δ, ппм:
2,77 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н, J 5,61 Гц), 3,60 (т, 2Н, J 5,61 Гц), 5,24 (с, 2Н), 7,26 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 8,02 (д, 1Н, J 5,13 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3450, 2950, 1740, 1440, 1350, 1150, 1040, 590.

Масс: м/Z 347(М⁺)
П р и м е р 3. (3-1). Метил(5-(2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

К раствору 500 мг (2,51 ммоль) N-(2-тионил)глицинметилового эфира в 5 мл безводного метиленхлорида добавили при комнатной температуре 185 мг (2,53 ммоль) безводного N,N-диметилформамида и 418 мг (3,51 ммоль) тионилхлорида, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали при 40^оС при пониженном давлении и полученный остаток растворили 5 мл безводного N,N-диметил- формамида. Полученный раствор по каплям добавили в суспензию 410 мг (6,3 ммоль) азида натрия в 3 мл безводного N,N-диметилформамида при температуре суспензии в пределах от 5 до 10^оС в течение более 30 мин при перемешивании. После капельной добавки реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре, влили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток рекристаллизовали из смеси этилацетата (н-гексан для получения 395 мг (выход 70,2% метил(5-(2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетата.

Результаты инструментального анализа этого продукта соответствуют результатам для продукта, полученного в примере (1-1).

(3-2). Этил(5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

К раствору 1 г (4,69 ммоль) N-(3-теноил)глицинметилового эфира в 10 мл безводного метиленхлорида добавляли при комнатной температуре 350 мг (4,79 ммоль) безводного N,N-диметилформамида и 800 мг (6,72 ммоль) тионилхлорида, затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор был концентрирован при 40^оС при пониженном давлении и полученный остаток растворили в 10 мл безводного N,N-диметилформамида. Полученный раствор по каплям добавили в суспензию из 800 мг (12,3 ммоль)азида натрия в 5 мл безводного N.N-диметилформамида при температуре суспензии в пределах от 5 до 10^оС в течение свыше 30 мин при перемешивании. После капельной добавки реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин при комнатной температуре, влили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток был рекристаллизован из этилацетата (н-гексана до получения 730 мг (выход 65,3%) этил(5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетата.

Т.пл. 69,5-70,5^оС
ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
1,27 (т, 3Н, J 7,25 Гц), 4,26 (кв. 2Н, J 7,25 Гц); 5,25 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1Н, J 5,20, 1,21 Гц), 7,55 (дд, 1Н, J 5,20, 2,82 Гц), 7,84 (дд, 1Н, J 2,82, 1,21 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3100, 2970, 2950, 1740, 1570, 1440, 1370, 1210, 880.

Масс: м/Z 238(М⁺)
Следующие соединения были получены как указано.

(3-3). Метил(5-(3-метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 12%)
Исходный материал: N-(3-метокси-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 121-122^оС
ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
3,76 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 6,97 (д, 1Н, J 5,64 Гц), 7,54 (д, 1Н, J 5,64 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3100, 2950, 1760, 1580, 1520, 1400, 1240, 1220, 1070, 760.

Масс: м/Z 254(М⁺)
(3-4). Метил(5-(3-бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 13%)
Исходный материал: N-(3-бутокси-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 62-62,5^оС.

ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
0,88 (т. 3Н, J 7,26 Гц), 1,28 ≈ 1,39 (м, 2Н), 1,59 ≈1,70 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 4,04 (т, 2Н, J 6,85 Гц), 5,34 (с, 2Н), 6,84 (д, 1Н, J 5,64 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 5,64 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3100, 2950, 1760, 1580, 1510, 1400, 1240, 1220, 1050, 750.

Масс: м/Z 296(М⁺)
(3-5). Метил(5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 63,8%).

Исходный материал: N-(5-бутил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 58-59^оС
ЯМР (CDCl₃) δ,ппм:
0,95 (т, 3Н, J 7,32 Гц), 1,37 ≈ 1,46 (м, 2Н), 1,65 ≈ 1,76 (м, 2Н), 2,88 (т, 2Н, J 7,32 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,89 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,38 (д, 1Н, J 3,66 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 2950, 1740, 1580, 1520, 1440, 1380, 1220, 1100, 1000, 800.

Масс: м/Z 280(М⁺)
(3-6). Метил(5-(5-фенилпропил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 74,1% ).

Исходный материал: N-(5-фенилпропил-2-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР (CDCl₃) δ, ппм:
2,06 (кв. 2Н, J 57 Гц), 2,71 (т, 2Н, 7,57 Гц); 2,91 (т, 2Н, J 7,57 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 6,90 (дт, 1Н, J 3,72, 0,73 Гц), 7,18≈ ≈7,34 (м, 5Н), 7,40 (д, 1Н, J 3,72 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2920, 1750, 1580, 1500, 1440, 1220, 1100, 700.

Масс: м/Z 342(М⁺)
(3-7). Метил(5-(5-метоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 72,5%).

Исходный материал: N-(5-метоксиметил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) δ,ппм:
3,44 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,67 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 5,33 (2Н), 7,10 (дт, 1Н, J 3,66, 0,73 Гц), 7,48 (д, 1Н, J 3,66 Гц),
ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 1750, 1580, 1440, 1360, 1220, 1000, 800.

Масс: м/Z 268(М⁺)
(3-8). Метил(5-(5-бутоксиметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 68,9%).

Исходный материал: N-(5-бутоксиметил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 48-49^оС.

ЯМР (CDCl₃), δ,ппм:
0,93 (т, 3Н, J 7,21 Гц), 1,33 ≈ 1,45 (м, 2Н), 1,56 ≈ 1,66 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н, J 6,74 Гц), 3,83 (с, 3Н), 4,70 (д, 2Н, J 0,73 Гц), 5,33 (с, 2Н), 7,07 (дт, 1Н, J 3,72, 0,73 Гц), 7,46 (д, 1Н, J 3,72 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 2950, 2850, 1740, 1580, 1420, 1230, 1100, 800.

Масс: м/Z 310(М⁺)
(3-9). Метил(5-(2-бромо-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 45,9%).

Исходный материал: N-(2-бромо-3-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР(CDCl₃) δ,ппм:
3,76 (с, 3Н), 5,17 (с, 2Н), 7,10(д, 1Н, J 5,73 Гц), 7,48 (д, 1Н, J 5,73 Гц).

ИК˙ ν_NaCl (см^-1): 3100, 2950, 1750, 1580, 1430, 1220, 1000.

Масс: м/Z 3030(М⁺)
(3-10). Метил(5-(2-(окт-4-ил)-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 35,5% ).

Исходный материал: N-(2-(окт-4-ил)-3-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР(CDCl₃) δ,ппм:
0,78 ≈ 0,85 (м, 6Н), 1,11 ≈ 1,26 (м, 6Н), 1,50 ≈1,67 (м, 4Н), 3,12 ≈ 3,18 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 5,05 (с, 2Н), 6,93 (д, 1Н, J 5,36 Гц), 7,36 (д, 1Н, J 5,37 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 2850, 1760, 1440, 1220.

Масс: м/Z 336(М⁺)
(3-11) Метил(5-(2-метилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 70,8%).

Исходный материал: N -(2-метилтио-3-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 90-91^оС
ЯМР(CDCl₃) δ, ппм:
2,47 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 5,20 (с, 2Н), 7,15 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,47 (д, 1Н, J 5,37 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3110, 2920, 1750, 1550, 1420, 1220, 1100.

Масс: м/Z 270(М⁺)
(3-12). Метил(5-(2-фенилтио-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 78,6%).

Исходный материал: N-(2-фенилтио-3-теноил)глицинметиловый эфир
ЯМР(CDCl₃) δ,ппм:
3,73 (с, 3Н), 5,10 (с, 2Н), 7,21 ≈ 7,27 (м, 6Н), 7,55 (д, 1Н, J 5,37 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3100, 2950, 1750, 1570, 1480, 1440, 1360, 1220, 1000.

Масс: м/Z 332(М⁺)
(3-13). Метил(5-(5-фенилтио%2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 70,8%).

Исходный материал: N-(5-фенилтио-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 102-103^оС
ЯМР(CDCl₃) δ,ппм:
3,82 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,26 ≈ 7,37 (м, 6Н), 7,49 (д, 1Н, J 3,91 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 2900, 1750, 1570, 1480, 1430, 1410, 1360, 1220, 1100, 800.

Масс: м/Z 332(М⁺)
(3-14). Метил(5-(5-(N, N-диэтиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 72,5%).

Исходный материал: N-(5-(N',N'-диэтиламиносульфонил)-2-теноилглицинметило- вый эфир
ЯМР(CDCl₃) δ,ппм:
1,08 (т, 6Н, J 7,20 Гц), 3,07 (кв, 4Н, 7,20 Гц), 3,72 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,22 (д, 1Н, J 5,12 Гц), 7,67 (д, 1Н, J 5,12 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 3100, 2950, 1750, 1610, 1440, 1350, 1220, 1150, 940, 700.

Масс: м/Z 347(М⁺)
(3-15). Метил(5-(5-(N, N-дибутиламиносульфонил)-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 68,9%).

Исходный материал: N-(5-(N',N'-дибутиламиносульфонил)-2-теноил)глицинметило- вый эфир.

ЯМР (CDCl₃) δ,ппм:
0,86 (т, 6Н, J 7,32 Гц), 1,33 ≈ 1,37 (м, 4Н), 1,40 ≈ 1,48 (м, 4Н), 2,04 (т, 4Н, J 7,32 Гц), 3,71 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,22 (д, 1Н, J5,25 Гц)= 7,67 (д, 1Н, J 5,25 Гц).

ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 1760, 1360, 1220, 1150.

Масс: м/Z 415(М⁺)
(3-16). Метил(5-(5-пиперидинсульфонил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 45,9%).

Исходный материал: N-(5-пиперидинсульфонил-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 133-135^оС
ЯМР (CDCl₃) δ,ппм:
1,04 ≈ 1,53 (м, 2Н), 1,59 ≈ 1,68 (м, 4Н), 2,92 (т, 4Н, J 5,25 Гц), 3,71 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,26 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 7,62 (д, 1Н, J 5,13 Гц).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3100, 2950, 1760, 1340, 1220, 1150, 940, 710, 590.

Масс: м/Z 371(М⁺)
(3-17). Метил(5-(2-(N, N-диэтиламиносульфонил)-5-триметилсилил-3-тиенил)тет- разол -1-ил)ацетат (выход 75,4%).

Исходный материал: N-(2-(N',N'-диэтиламиносульфонил)-5-триметилсилил-3-те- ноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) δппм:
0,37 (с, 9Н), 1,08 (т, 6Н, J 7,20 Гц), 3,06 (кв, 4Н, J 7,08 Гц), 3,71 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н)
ИК ˙ ν_NaCl (см^-1): 2950, 1760, 1440, 1350, 1250, 1220, 1140, 1000, 840, 700.

Масс: м/Z 431(М⁺)
(3-18) Метил(5-(3-гидрокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 54,0%).

Исходный материал: N-(3-гидрокси-2-теноил)глицинметиловый эфир
Т.пл. 141-142^оС
ЯМР (CDCl₃) δ,ппм:
3,84 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 7,46 (д, 1Н, J 5,37 Гц), 10,12 (ш.с. 1Н).

ИК ˙ ν_KBr (см^-1): 3100, 1760, 1740, 1530, 1220, 1000.

Масс: м/Z 240(М⁺)
Соединения, полученные в предыдущих примерах, приведены в табл.1.

Как указывалось ингибитор редуктазы альдозы настоящего изобретения показывает прекрасный ингибиторный эффект редуктазы альдозы и имеет низкую токсичность. Следовательно, он может применяться в качестве лекарства для профилактики и/или лечения грудного инклюзива человека, страдающего от диабетических осложнений, таких как нервные расстройства, нефроз, катаракта и ретинопатия без всяких опасений.

Эффекты и токсичность ингибитора редуктазы альдозы, согласно изобретению, описаны ниже с отсылкой к следующим примерам испытаний.

Пример испытания 1. Испытание для изучения ингибиторного эффекта редуктазы альдозы.

Методология.

Шестинедельные самцы СД крыс анестезированы эфиром и убиты. После этого немедленно были удалены у них хрусталики глаз и хранились при -80^оС. Хрусталики глаз были гомогенизированы в 3 объемах 135 ммоль буферной смеси фосфата натрия-калия (рН 7,0) и центрифугированы при 30000 об/мин в течение 30 мин. Полученное плавающее на поверхности вещество было сразу же диализовано по отношению к 0,05 М раствора хлористого кальция с целью получения раствора редуктазы альдозы. Все операции проводились при 4^оС и ферментный раствор хранился при -80^оС.

Активность редуктазы альдозы определялась по частично измененному методу Й.Х.Киношита и др. (Журнал Биологическая химия, 1965, 240, с.877). В частности, 0,1 мл DL-глицеральдегида (конечная концентрация: 10 ммоль) добавили к 0,9 мл (100 ммоль буферной смеси фосфата натрия-калия (рН 6,2), которая содержала сульфат лития (конечная концентрация: 400 ммоль), восстановленный никотинамид-аденин- динуклеотид-фосфат (конечная концентрация: 0,15 ммоль), ферментный раствор, и определяемое вещество (конечная концентрация: 10^-6 М, 10^-7 М или 10^-8 М) и затем реакцию проводили при 30^оС в течение 5 мин. В процессе реакции измеряли изменения абсорбирующей способности при 340 нм. Была определена максимальная скорость уменьшения абсорбирующей способности (V) в процессе реакции. Путем вычитания из этого значения максимальной скорости уменьшения (V_o) при 340 нм реакционного раствора до добавки субстрата (DL-глицеральдегид), скорость реакции (V V-V_о) была высчитана как истинная скорость реакции в присутствии испытуемого соединения.

Та же самая процедура была повторена, но при отсутствии испытуемого соединения. Истинная скорость реакции (Vo) в случае, когда фермент не подавлялся, составила (Vo U' U'o). Ингибиторная активность редуктазы альдозы испытуемого соединения определялась по следующей формуле:
Скорость подавления (%) (V_o V)/V_o x 100
Для сравнения, те же самые испытания были проведены при использовании известного ингибитора редуктазы альдозы: ОNО-2235.

((Е)-3-карбоксиметил-5-) (2Е)-метил-3-фенилпропенилиден-родан).

Результаты.

Полученные таким образом результаты приведены в табл.2. Как видно из табл. 2, соединения изобретения, которые подвергались испытаниям, показывают ингибиторный эффект редуктазы альдозы идентичный или выше эффекта, достигаемого известным ингибитором ONO-2235.

Пример испытаний 2. Испытания на эффект торможения аккумуляции сорбитола в скиатическом нерве.

Методология.

Группы из 6-8-недельных самцов крыс Спраг-Давлей (по 4 животных в каждой группе) были заперты на 18 ч и через хвостовую вену им был введен стрептоцотоцин в количестве 60 мг/кг для получения таким образом диабета у крыс. Сразу же после введения стрептопотоцина каждое испытуемое вещество было перорально введено этим крысам в виде суспензии в дозе 10, 30 и 50 мг/кг (каждая была суспензирована в 0,5% натриевом растворе карбоксиметилцеллюлозы) дважды в день (9 ч утра и 5 ч вечера) в течение 5 дней. В процессе испытаний крыс держали на диете и давали пить воду в неограниченном количестве. Через 4 ч после последнего приема лекарства утром на 5-й день (9 ч утра) крысы были умертвлены и затем у них был удален скиатический нерв для определения количества скопившегося в нем сорбитола.

Результаты приведены в процентах относительно результата, выраженного количеством 100, полученного на контрольной крысе, которой никакого лекарства не вводили. Результаты испытаний приведены в табл.3.

Эти результаты показывают, что соединения изобретения показывают высокий ингибиторный эффект по сравнению с эффектом для известного ингибитора редуктазы альдозы ONO-2235.

Пример испытаний 3. Испытания на острую токсичность.

Методология.

Каждое испытуемое вещество суспензировано в 0,5%-ном натриевом растворе карбоксиметилцеллюлозы, полученную суспензию перорально ввели 6-недельным самцам мышей МСН (по 5 животных в контрольной группе). Через 14 дней после введения соединения по проценту смертности определили 50% летальной дозы (ЛД₅₀, мг/кг). Мышей держали на диете, но питье в процессе испытания давали в неограниченном количестве.

Полученные результаты приведены в табл.4. Как видно из табл.4, соединения изобретения, которые подвергались предыдущему испытанию, показывают ЛД₅₀ не менее чем 3,000 мг/кг.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

где R¹ - водород или низшая алкильная группа;
R² - водород, C₁ - C₈-алкильная группа, фенил (низший) алкил, галоген, галоген (низшая алкильная) группа, гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкокси (низшая алкильная) группа, аминогруппа, фенильная группа, низшая алкил- или фенилтиогруппа, низшая алкил- или фенилкарбониламиногруппа, ди(низший алкил) аминосульфонильная группа, N- (низший) алкил -N- гидрокси (низший) алкиламиносульфонильная группа, пиперидиносульфонильная группа, (низший) алкилсульфонильная группа или (низший) алкилсульфинильная группа;
X - -O- или -S-,
за исключением [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(2-фурил)-тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(5-бром-2-фурил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(5-фенилсульфонил-2-фурил)-тетразол-1-ил] уксусной кислоты и их этиловых эфиров, [5-(5-фенил-2-фурил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты и ее C₁ - C₃ алкиловых эфиров, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы -

где R¹ - низшая алкильная группа;
R² и X имеют указанные значения,
подвергают хлорированию и полученное при этом хлориминопроизводное общей формулы

где R¹ - низшая алкильная группа;
R² и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия с получением целевого продукта формулы

где R¹ низшая алкильная группа;
R² и X имеют указанные значения,
с последующим, в случае необходимости, гидролизом с получением соединения формулы

где R² и X имеют указанные значения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5