Способ получения ароматических производных или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов

 

Использование: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: получение ароматических соединений общей формулы I (см. описание изобретения), где m - 2, 3; Ar и Ar¹ имеют различные значения, выбранные из тиенила, замещенного или незамещенного фенила, бензотиенила, нафтила, бифенила, индолила; X, X' различные и означают водород, а другие - водород, гидроксил или образуют с X'' углерод-углеродную связь, либо вместе X и X' образуют оксо- или диалкиламиноалкилоксиминогруппу; Y - N или C(X''); Q, R, T, Z, M имеют различные значения. Реагент I - соединение формулы II, реагент II -соединение III HOCOZ или соединение IV' W=C=N-Z с получением соединения IV, от которого отщепляют мягким гидролизом кислотным тетрапиранилоксигруппу, обработкой полученного N-защищенного алканоламина формулы V метансульфонилхлоридом, с получением мезилата формулы VI, который обрабатывают вторичным амином VII, отщепляют защитные группы и при желании переводят в соль. 4 з.п. ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к синтезу новых биологически активных соединений, в частности к способу получения новых ароматических азотсодержащих производных, обладающих антагонистической активностью к рецепторам нейрокининов.

В литературе описаны эндогенные лиганды к рецепторам нейрокининов, таких как вещество P (SP), нейрокинин A (NKA) и нейрокинин B (NKB).

Рецепторы нейрокининов находятся в многочисленных препаратах и в настоящее время классифицированы по трем типам: NK₁, NK₂ и NK₃. Большинство изученных до настоящего времени органов имеют несколько типов рецепторов, например подвздошная кишка морской свинки (NK₁, NK₂ и NK₃), однако некоторые из них имеют только один тип, такие как сонная артерия собаки (NK₁), легочная артерия кролика, лишенная эндотелия (NK₂), и воротная вена крысы (NK₃).

Более детальное изучение различных рецепторов стало возможным благодаря синтезированию селективных агонистов. Так, такие вещества, как [Sar⁹, Met -(O₂)¹¹] SP; [Nle¹⁰] NKA_4-10 и [Me Phe⁷] NKB, показали селективность в отношении рецепторов NK₁, NK₂ и NK₃ (см. D Regoli и др. //Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295; Pharmacolgy, 1989, 38, 1-15).

Заявителем разработаны новые ароматические аминсодержащие соединения, которые являются антагонистами рецепторов нейрокининов, и могут быть полезны при лучении любой патологии, обусловленной веществом P и нейрокинином.

Таким образом, изобретение относится к способу получения ароматических аминсодержащих производных общей формулы: , в которой: m является целым числом 2 или 3; Ar и Ar' представляют собой, независимо друг от друга, тиенильную группу; фенильную группу незамещенную, моно- или дизамещенную атомом галогена, преимущественно атомом хлора или фтора, алкилом C₁-C₃, трифторметилом, алкоксигруппой, в которой алкил является радикалом C₁-C₃, гидроксилом, метилендиоксигруппой; имидазолильную группу; причем Ar' может также означать бензотиенильную группу, незамещенную или замещенную галогеном; нафтильную группу, незамещенную или замещенную галогеном; бифенильную группу, индолил, незамещенный или замещенный на азоте бензильной группой; X представляет собой водород; X' представляет собой водород, гидроксильную группу или соединен с X", определенным ниже, с образованием связи углерод-углерод; или же X и X' образуют вместе группу оксо- или диалкиламиноалкилоксиимино- формулыN-O-(CH₂)_p-Am, где p равно 2 или 3, а Am является диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода; Y представляет собой атом азота или группу C(X''), где X'' является водородом или вместе с X', образует связь углерод-углерод; Q представляет собой водород, алкильную группу C₁-C₄ или аминоалкильную группу формулы -(CH₂)_q-Am', где q равно 2 или 3, а Am' является пиперидино-, 4-бензилпиперидино- или диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода; R представляет собой водород, метильную группу или группу (CH₂)_n-L, где n является целым числом от 2 до 6, а L является водородом или аминогруппой;
T представляет собой группу, выбранную среди

где W является атомом кислорода или серы;
Z представляет собой водород, M или OM, где M представляет собой водород, алкил C₁-C₆; фенилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, незамещенный, моно- или полизамещенный в ароматическом цикле галогеном, гидроксилом, алкокигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; пиридилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; нафтилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; пиридилтиолкил, в котором алкильная группа, содержит от 1 до 3 атомов углерода; стирил; 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил;
фенил незамещенный, моно или полизамещенный галогеном, гидроксигруппой, низшим алкилом, трифторметилом, нитро, алкокси, ацильной, циано, амино, бензоильной, нафтильной, фенильной, фенилтиометильной, пиридилтиометильной группами; (-1-метил) имиддазол-2-ил-тиометил;
тиенил; фурил;
пиридил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, фенилтиогруппой, в которой фенил незамещен или замещен алкоксигруппой или галогеном;
оксазол незамещенный или замещенный метилом;
нафтил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, бензилом;
хинолил,
и их солей с неорганическими или органическими кислотами или их рацематов, заключающемуся в том, что свободный амин формулы:
,
в которой m, Ar' и Q имеют вышеуказанное значение, R⁰ представляет собой водород, метильную группу или группу (CH₂)_n-L⁰, где n имеет указанное выше значение, а L⁰ является водородом или аминогруппой, защищенной N-защитной группой; E представляет собой гидроксигруппу, O-защищенную гидроксигруппу, такую как тетрагидропиран-2-илоксигруппа, или группу
,
где Ar, X и Y имеют указанное выше значение, а X⁰ представляет собой группу X', которая определена выше и в которой гидроксигруппа защищена O-защитной группой; непосредственно или после отщепления тетрагидропиранильной защиты, если она имеется, мягким кислым гидролизом подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы:
HO CO Z (III),
в которой заместитель Z таков, как определено выше, или с изо/тио/цианатом формулы:
W C N Z (III'),
в которой W и Z таковы, как определено выше, с получением соединения формулы:
,
где T означает -CO- или ,
и затем, если E представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, отщепляют тетрагидропиранильную группу мягким кислотным гидролизом и действуют на полученный таким образом N-замещенный алканоламин формулы:

метансульфонилхлоридом;
полученный мезилат формулы:

подвергают взаимодействию со вторичным амином формулы:
,
в которой Ar, Y, X и X' имеют указанное выше значение;
отщепляют при необходимости O-защитные и N-защитные группы и превращают в случае необходимости полученный продукт в одну из его солей.

В качестве функционального производного кислоты (III) используют саму кислоту, активированную, например, при действии циклогексилкарбодиимида или гексафторфосфата бензотриазолил-N-окситрис-диметиламинофосфония (БОФ), или же одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир. Когда Z является группой OM, то соответствующая кислота является угольной кислотой, и в качестве функционального производного используют монохлорангидрид, а именно хлорформиат Cl-CO-OM.

N-защитные группы, находящиеся в случае необходимости в радикале R⁰ соединения с формулой (II), являются классическими N-защитными группами, которые удаляются в результате кислотного гидролиза, например тритильная и метокситритильная группы.

O-защитные группы, находящиеся в случае необходимости в радикалах X⁰, также являются классическими O-защитными группами, преимущественно такими, которые удаляются в результате кислотного гидролиза, например группы 2-тетрагидропиранильная, трет-бутилдиметилсилильная и метоксиметильная.

Когда в качестве исходного продукта используют соединение с формулой (II), где E представляет собой группу
,
то способ настоящего изобретения может быть представлен и проиллюстрирован в деталях схемой 1:

В формуле (IIIа) хлорангидрид кислоты рассматривается как реакционноспособное функциональное производное кислоты (III). Хлорангидрид кислоты применяется, когда хотят получить соединение (I'), в котором Z является OM. Реакция с хлорангидридом кислоты осуществляется в инертном растворителе, таком как дихлорметан или бензол, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, при комнатной температуре.

В частном случае, когда Z OM, реакция соединения (II') с хлорформиатом формулы:

осуществляется в соответствии с обычными методами.

Когда Z отличен от OM, можно применять другое функциональное производное или можно исходить из свободной кислоты (II), осуществляя взаимодействие продукта (II') с БОФ (гексафторфосфатом бензотриазолил-N-окситрис-диметиламинофосфония), добавляя затем кислоту (III) в присутствии органического основания, например триэтиламина, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при комнатной температуре, причем полученные соединения (I') выделяются и очищаются в соответствии с обычными методами, такими как, например, хроматография или перекристаллизация.

Можно также проводить реакцию соединения (II') с изо/тио/цианатом W C N Z (III') в инертном безводном растворителе, таком как, например, бензол, в течение ночи при комнатной температуре, а затем обрабатывать реакционную смесь в соответствии с обычными методами, чтобы получить соединения с формулой (I").

Когда в качестве исходного продукта используют соединения с формулой (II), где E представляет собой тетрагидропиранилоксигруппу, то способ настоящего изобретения может быть представлен и проиллюстрирован при помощи схемы 2:

Реакции соединения (II") с реагентами (IIIa) и (III') протекают, как описано выше для схемы 1, причем хлорангидрид (IIIа) кислоты может быть заменен другим функциональным производным или свободной кислотой, активированной, например, при действии БОФ.

Полученное таким образом промежуточное соединение (IV') подвергается отщеплению защитной группы в результате кислотного гидролиза, что приводит к образованию свободного гидроксилированного соединения (V). Снятие защиты при гидролизе тетрагидропиранилоксигруппы может быть осуществлено непосредственно на соединении (II"). Таким образом получают гидроксилированное соединение (II"'), которое вводится в реакцию непосредственно с реагентами (IIIa) или (III'), как это описано в схеме 2, в результате чего получается соединение (V). Затем получают мезилат (VI) с последующим замещением его вторичным амином формулы (VII), что приводит (после снятия в случае необходимости защиты с амина L⁰) к получению соединения (I) согласно изобретению.

Когда продукт, полученный в результате реакции между соединением формулы (II) и соединением (III) (в качестве функционального производного) или (III'), имеет формулу (IV), где E представляет собой группу

где Ar, X, X⁰ и Y имеют указанные выше значения, то продукт может либо являться конечным продуктом, либо иметь O-защищенную гидроксигруппу (в X⁰) или защищенную аминогруппу (L⁰), или обе группы. В этом последнем случае желательно использовать (в исходном продукте (II)) O-защитные и N-защитные группы, которые могут быть гидролизованы одновременно.

Снятие защиты осуществляется в соответствии с известными методами, особенно, если применяют в качестве O-защитной группы тетрагидропиранильную группу, то гидролиз может быть проведен в мягких условиях при помощи разбавленной паратолуолсульфокислоты. Если молекула продукта (IV) содержит одновременно тетрагидропиранилоксигруппу и тритиламиногруппу, то гидролиз первой группы может быть проведен указанным образом, не задевая N-защитную группу, тогда как муравьиная кислота удаляет одновременно обе защитные группы.

Полученные таким образом продукты формулы (I) выделяются в виде свободного основания или соли в соответствии с классическими методиками.

Если соединение формулы (I) получается в виде свободного основания, то солеобразование осуществляется под действием выбранной кислоты в органическом растворителе. При обработке свободного основания, растворенного, например, в спирте, таком как изопропанол, при помощи раствора выбранной кислоты в том же растворителе, получают соответствующую соль, которая выделяется в соответствии с классическими методиками. Таким образом, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

По окончании реакции соединения формулы (I) могут быть выделены в виде их солей, например хлоргидрата или оксалата. В этом случае, если это необходимо, свободное основание может быть получено при нейтрализации указанной соли при помощи неорганического или органического основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, или при помощи карбоната или бикарбоната щелочного металла, такого как карбонат или бикарбонат натрия или калия.

Можно осуществить разделение рацемических смесей продуктов формулы (II), особенно продуктов формул (II') и (II"'), или их предшественников для получения энантиомеров продуктов формулы (I).

Соединения согласно изобретению подвергались биохимическим и фармакологическим исследованиям.

Соединения (I) и их соли проявили свойства, противодействующие связыванию вещества P, в опытах, проведенных на мембранах из коры головного мозга крысы и лимфобластических клеток IM9 (Cascieri М.Ф. et. al. //J. Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164; Paya D.D. et al. //J. Immunol. 1984, 133, 3260-32657).

Те же самые соединения и их соли проявили свойства, препятствующие связыванию NKA, в опытах, проведенных на мембранах из двенадцатиперстной кишки крысы (Bergstom L. et al. //Mol. Pharmacol, 1987, 32, 764-771).

Те же самые соединения и их соли проявили свойства, противодействующие специфическим агонистам рецепторов NK₁, NK₂, NK₃, в опытах, проведенных на различных выделенных органах (Regoli D. et al. //Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295).

Те же самые соединения и их соли проявили свойства глобальных антагонистов NK₁, NK₂, NK₃ в опытах, проведенных на различных выделенных органах (Regoli D. et al. //Trends Pharmacol. Sci, 1988, 9, 290-295; Pharmacology, 1989, 38, 1-15).

Те же самые соединения и их соли проявили свойства, противодействующие сверхподвижности, вызванной у крысы веществом P, в фармакологических опытах (Elliot et al. //Brain Res, 1986, 381, 68-76).

Свойства, противодействующие слюнотечению, вызванному у крысы веществом P или специфическим аантагонистом NK₁ (/Sar⁹ Met (02)₁₁/SP), были выявлены в фармакологических опытах, проведенных согласно Takeda Y. and Krause J.E. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 391-396).

Обезболивающие свойства были выявлены в фармакологических опытах, проведенных над крысой, больной артритом (Kayser V. et al. //Proceedings of the V-tle World Congress on Pain; Dummer R. et al. ed. Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79).

Соединения по настоящему изобретению являются малотоксичными; их токсичность совместима с их применением в качестве лекарства. Для такого использования вводят млекопитающим эффективное количество соединения формулы (I) или одной из его солей, фармацевтически допустимых.

Соединения по настоящему изобретению обычно вводятся в единичных дозировках. Указанные единичные дозировки преимущественно сформированы в фармацевтических составах, в которых активный компонент смешан с фармацевтическими индифферентными веществами.

Соединения формулы (I) и их соли, фармацевтически допустимые, могут быть использованы с дневными дозами от 0,01 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, подлежащего лечению, преимущественно с дневными дозами от 0,1 до 50 мг/кг. Для человека доза может варьироваться преимущественно от 0,5 до 4000 мг в день, предпочтительно от 2,5 до 1000 мг, в соответствии с возрастом субъекта, подлежащего лечению, или с типом лечения: профилактическое или для выздоравливания.

Пример 1. Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 45672 A

A) Дихлоргидрат 1-амино-4/4-бензил-1-пиперидинил/-2-/3,4-дихлорфенил/бутана
Растворяют 14,5 г хлоргидрата 4-/4-бензил-1-пепиридинил/-2-/3,4-дихлорфенил/бутиронитрила в 400 мл 95% -ного этанола. Раствор, содержащий 20 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 40 мл воды и никель Ренея (10% по весу от количества амина), добавляют к смеси, которая затем помещается в атмосферу водорода при сильном перемешивании в течение 4 часов, т.е. времени, за которое поглощается 1,67 л водорода. После фильтрования катализатора фильтрат концентрируют под вакуумом, извлекают остаток этилацетатом, промывают водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают раствором хлороводородной кислоты в метаноле, фильтруют и перекристаллизовывают в смеси ацетон/эфир: 3/7.

Масса (m) 10,2 г, температура плавления (Т.пл.) 210^oC.

В) SR 45672 A
Растворяют 2,3 г полученного выше продукта и 1 г хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты в 100 мл дихлорметана в присутствии 0,03 г триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом, извлекают водой, экстрагируют простым эфиром, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол: 97/3. Концентрирование не содержащих примесей фракций дает остаток, который извлекают хлористоводородным простым эфиром.

m 1 г, Т.пл. 86-87^oC.

Пример 2. Хлоргидрат N-[5-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)пентил]-2,4-дихлорбензамида SR 45083 A

Поступая, как в примере 1, но используя в качестве исходного продукта 5-/4-бензил-1-пиперидинил/-2-/3,4-дихлорфенил/пентилнитрил, получают SR 45083 A, перекристаллизованный из смеси дихлорметана с пентаном.

Т.пл. 98-100^oC.

Пример 3. Хлоргидрат гемигидрата N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-2,4-диметилбензамида SR 46316 A

Прибавляют 1,2 г БОФ к раствору 1 г 1-амино-3-(4-бензил-1 -пиперимидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутана, 0,34 г 2,4-диметилбензойной кислоты и 1 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, экстрагируют эфиром, промывают водой, затем раствором бикарбоната натрия, сушат над MgSO₄, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают метиленхлоридом, из которого получают хлоргидрат, который фильтруют и промывают простым эфиром.

m 0,4 г, Т.пл. 99-103^oC.

Соединения, описанные в таблицах 1 и 2 (примеры 1-86), были получены в соответствии с примерами 1, 2 или 3.

В формуле, приведенной ниже, группа Z, указанная в формуле (I), является фенильной группой, незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной группами A, A', A''.

Пример 87. Хлоргидрат N'-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-N-1- нафтилкарбамида SR 45294 A


Растворяют 2,52 г 1-амино-4-/4-бензил-1-пиперидинил/-2-(3,4-дихлорфенил)-бутана в 30 мл безводного бензола, затем добавляют 1,09 г 1-нафтилизоцианата и оставляют реакционную смесь при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Избыток изоцианата разлагают при добавлении 10 мл метанола и при нагревании смеси при температуре кипения в течение 30 минут. Смесь концентрируют под вакуумом, и остаток извлекают смесью этилацетат-вода, промывают 10%-ным раствором гидроксида натрия, затем водой, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают ацетоном, затем добавляют хлористоводородный простой эфир, фильтруют хлоргидрат и загущают эфиром.

m 3,3 г, Т.пл. 174^oC.

Соединения, описанные в таблице 3 (примеры 87b-95), получают в соответствии с примером 87.

Пример 96. Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]бензолкарбамата, SR 46940 A


Растворяют 2,62 г хлоргидрата 1-амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутана и 0,89 г бензилхлорформиата в 30 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до 0^oC, затем добавляют 1,52 г триэтиламина, растворенного в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, экстрагируют этилацетатом, промывают 10%-ным раствором гидроксида натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 96/4. После концентрирования под вакуумом фракций, не содержащих примесей, остаток извлекают эфиром, добавляют хлористоводородный эфир и фильтруют хлоргидрат.

m 1,7 г, Т. пл. 130^oC.

Пример 97. Хлоргидрат N-[4-(4-бензол-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]этилкарбамата


Растворяют 9,8 г дихлоргидрата 1-амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутана и 6,7 г триэтиламина в 200 мл дихлорметана. Прибавляют к этому раствору по каплям при комнатной температуре 2,28 г этилхлорформиата, и оставляют реакционную смесь на один час при комнатной температуре при перемешивании. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток смесью этилацетат/вода и промывают последовательно 5 раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают остаток, который хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан/- матанол 94/6. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, дает остаток, который извлекают этилацетатом. К раствору прибавляют хлористоводородный эфир и фильтруют хлоргидрат.

m 6,5 г, Т. пл. 108-110^oC.

Пример 98. Хлоргидрат N-метал-N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46650 A


а) Хлоргидрат 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-N-ьетиламинобутана
Растворяют 6,5 г продукта, полученного в примере 97, и 1,6 алюмогидрида лития в 150 мл тетрагидрофурана и нагревают при орошении флегмой в течение 3 часов. Реакционная смесь гидролизируется добавлением 2 н. раствора гидроксида натрия, затем фильтруется на целите. Фильтрат концентрируется под вакуумом, остаток извлекается этилацетатом, а добавление хлористоводородного эфира позволяет получить хлоргидрат.

m 4,3 г, Т. пл. 234-236^oC.

b) S R 46650 A
Проводя реакцию хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты с получением выше продуктом в соответствии с методикой, описанной в примере 1, получают S R 46650 A.

Т. пл. 140-142^oC.

Пример 99. Дихлоргидрат гемигидрата N-(1-аминогексил)-N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46510 A



а) 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-N-(тритиламинопентиламидо)бутан
Приготавливают суспензию из 3 г хлоргидрата 1-амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутана в 60 мл метиленхлорида в присутствии 3,2 мл триэтиламина. После растворения диамина прибавляют 2,5 г тритиламинокапроновой кислоты, затем 3,2 г БОФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, промывают водой, разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой, декантируют, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируется на силикагеле, элюент метиленхлорид/метанол 95/5. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, позволяет получить 3,6 г ожидаемого продукта.

b) 4-(4-Бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-N-(1-тритиламиногексиламино)бутан
Растворяют 3,6 г полученного выше продукта в 40 мл тетрагидрофурана, и по каплям прибавляют к суспензии, состоящей из 600 мг алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при орошении флегмой в течение 18 часов, затем охлаждают, гидролизируют и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент метиленхлорид/метанол 80/20. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, позволяет получить 1,9 г ожидаемого продукта.

с) N-[4-(4-Бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(1-тритиламиногексиламино)бутил]-2,4-дихлорбензамид
Растворяют 1,9 г полученного на стадии b продукта в 30 мл метиленхлорида. Раствор охлаждает до -20^oC, затем прибавляют 0,57 г 2,4-дихлорбинзолхлорида, растворенных в 10 мл метиленхлорида. Смесь доводят до комнатной температуры, промывают два раза водой, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент метиленхлорид/метанол 95/5. Концентрирование фракций, не содержащих примесей, позволяет получить 1,5 г ожидаемого амида.

d/ SR 46510 A
Растворяют 1,5 г полученного выше тритилпроизводного в 15 мл 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты и перемешивают при 60^oC в течение одного часа. Охлажденную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, промывают эфиром, подщелачивают гидроксидом натрия, экстрагируют метиленхлоридом, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Полученный остаток извлекают посредством 5 мл метиленхлорида, и прибавляют хлористоводородный эфир до pH 1.

m 1 г, Т пл. 100^oC разложение).

Соединения по примерам 100-106 даны в таблице 4.

Пример 107. Хлоргидрат N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2- -изобутилбутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46753 A



а) 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2-изобутилбутиронитрил
Растворяют 6 г 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)бутиронитрила в 70 мл безводного эфира в присутствии 0,62 г амида натрия. Реакционную смесь нагревают при орошении флегмой в течение 2 часов, затем доводят до комнатной температуры, и прибавляют 2,12 г 1-бром-2-метилпропана. Реакционную смесь нагревают при орошении флегмой в течение 24 часов и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают водой, экстрагируют этилацетатом, декантируют, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют под вакуумом.

Ожидаемый продукт получается после очистки при помощи хроматографии на силикагеле, элюент гексан/этилацетат 90/10.

b) 1-Амино-4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-2-изобутилбутан
Растворяют 2,6 г полученного выше продукта в смеси 30 мл гидрата окиси аммония и 20 мл воды. Прибавляют каталитическое количество никеля Ренея и гидрируют при атмосферном давлении и при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают метанолом, и в результате добавления хлористоводородного эфира получают хлоргидрат.

с) SR 46753 A
Проводя реакцию полученного на стадии b продукта с хлорангидридом 2,4-дихлорбензойной кислоты, как это описано в примере 1, получают SR 46753 A.

Т. пл. 126^oC.

Соединения, приведенные в таблице 5, были синтезированы в соответствии с примером 107.

В приведенной ниже формуле группа Ar',указанная в формуле (I), является 3,4-дихлорфенильной группой, а группа Z является 2,4-дихлорфенильной группой.

Пример 111. Хлоргидрат N-[4-(4-бензоил-1-пиперидинид)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4-дихлорбензамида SR 46159 A


а) 3-(3,4-Дихлорфенил)-1-(2-тетрагидропиранилокси)-3-нитрилпропан
Приготавливают суспензию, состоящую из 20 г гидрида натрия в жидком масле (55-60%) и 200 мл безводного тетрагидрофурана. Добавляют по каплям при 20^oC за 30 минут раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждают до -20^oC, и к ней добавляют раствор 98 г 1-бром-2-тетрагидропиранилоксиэтана в 100 мл тетрагидрофурана, смесь доводят до комнатной температуры, и через 2 часа прибавляют раствор, содержащий 50 г хлорида аммония в 3 л воды. Экстрагируют при помощи 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан. Фракции с чистым продуктом концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 83,6 г маслянистой жидкости.

b) 1-Амино-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(2-тетрагидропиранилокси)бутан
Растворяют 83,6 г полученного выше нитрила в 100 мл абсолютного этанола. Прибавляют 350 мл концентрированного гидрата окиси аммония, затем при продувке азотом добавляют никель Ренея (10% от количества исходного амина). Затем гидрируют при комнатной температуре в атмосфере водорода и при обычном давлении. За 3 часа поглощается 11,9 л водорода. Катализатор отделяют фильтрование на целите, фильтрат концентрируют под вакуумом, остаток извлекают насыщенным раствором хлорида натрия. После экстрагирования эфиром и сушки над MgSO₄ получают 82,5 г маслянистой жидкости.

с) 1-(2,4-Дихлорбензоиламино)-2-/3,4-дихлорфенил/-4-/2- тетрагидропиранилокси/бутан
Растворяют 80 г полученного на стадии b амина в 800 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до 0^oC, прибавляют 38,4 мл триэтиламина, затем 55 г хлорангидрида 2,4-дихлорбензойной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, потом промывают водой. Органическую фазу декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом, в результате чего получают 120 г маслянистой жидкости.

d) 1-(2,4-Дихлорбензоиламино)-2- (3,4-дихлорфенил)-4-бутанол
Растворяют 120 г полученного на стадии с продукта в 1 л метанола в присутствии 12 г паратолуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, затем концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают дихлорметаном и промывают 10%-ным раствором карбоната натрия. Органическую фазу декантируют и сушат над MgSO₄, в результате чего получают 106 г маслянистой жидкости.

е) 1-(2,4-Дихлорбензоиламино)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутан
Растворяют 106 г полученного на предыдущей стадии спирта в 1 л дихлорметана, затем прибавляют к охлажденному до 0^oC раствору 44 мл триэтиламина и 24,2 мл мезилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 45 минут, промывают 3 раза ледяной водой, декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают в изопропиловом эфире.

m 95 г.

f) SR 46159 A
Растворяют 3 г полученного выше мезилата и 3,1 г 4-бензоилпиперидина в 7 мл дихлорметана, и нагревают реакционную смесь при орошении флегмой в течение 24 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, затем разбавленным раствором гидроксида натрия, потом опять водой. Органическую фазу декантируют, сушат над MgSO₄ и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 70/30. Фракции чистого продукта концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют дихлорметаном, и после прибавления хлористоводородного эфира получают хлоргидрат.

m 930 мг
Рассчитано, C 55,83; H 4,84; N 4,49
Найдено, C 55,69; H 4,97; N 4,71
C₂₉H₂₈Cl₄N₂O₂, HCl, 0,5H₂O
Соединения, сведенные в таблицу 6 (1, Ar' 3,4-дихлорфенил; Z 2,4-дихлорфенил), получены в соответствии с примером 111.

Соединения, сведенные в таблицу 7 (1, Ar' 3,4-дихлорфенил) и в таблицу 8 (1, Ar' 3,4-дихлорфенил или 3-трифторметилфенил), получены в соответствии с примерами 1, 2 или 3.

Результаты фармакологических исследований, подтверждающих сродство соединений и рецепторов нейрокинина
I. Фармакологические исследования in vitro
А. Сродство соединений и рецепторов нейрокининов различных мембранных препаратов
Сродство соединений и рецепторов нейрокининов было выявлено в результате следующих опытов:
ингибирование связывания вещества P с его рецептором на мембранах коры головного мозга крысы и лимфобластических клеток человека (1М9), с использованием вещества Р в качестве лиганда 1251 (согласно Cascieri M. A. Lang T. //J. Biol. Chem. 1983, 258: 515805164; Payan D. G. Brewster, D. R. Goetrl F. J. //J. Immunol. 1984, 133: 3260-3265);
ингибирование связывания нейрокинина А с его рецептором в опытах на мембранах двенадцатиперстной кишки крысы с использованием в качестве лиганда 125 I-нейрокинин-А (согласно Berstrom и др. //Molecular Pharmacol. 1987, 32: 764-771);
ингибирование связывания нейрокинина B с его рецептором на мембранах из коры головного мозга крысы, с использованием в качестве лиганда 125 1-эледуазина (согласно Cascieri M. A. и др. //J. Biol. Chem. 1985, 260: 1501-1507).

Активность соединений выражена в ингибирования при концентрации 10 мкМ и в Ki (nM), рассчитанном из IC₅₀ (согласно Burt D. R. Receptor binding in drug restarch //Clinical Pharmacology 5,0' Brien R. A. Нью-Йорк: Marcel Dekker, Jnc. 1986, 3029).

Результаты
В таблице А представлены значения ингибирования при 10 мкМ и Ki (nM) для различных исследуемых соединений. Результаты показывают, что эти соединения обладают сродством с рецепторов нейрокининов, особенно с рецептором вещества P, и в меньшей степени с рецептором нейрокинина-А.

В. Антагонистические свойства соединений по отношению к рецепторам нейрокининов различных выделенных органов. Рецепторы нейрокининов были выявлены на многочисленных препаратах и классифицированы на три типа: NK1, NK2 и NK3.

Антагонистические свойства соединений были исследованы в соответствии с методикой: Regoli. D и др.Trends Pharmacol. Sci. 1989, 9: 2900295; Regoli D. и др. //Pharmacology, 1989, 38: 1-15, с использованием препаратов и агонистов, приведенных в таблице В. Антагонистические свойства соединений характеризуются величиной pA₂. Значения pA₂ были подсчитаны по методу: Van Rossum J. M. //Arch. Int. Pharmacodym, Ther. 1963, 143: 299-330.

Результаты
В таблице C представлены значения pA₂ для различных исследуемых соединений. Результаты исследований показывают, что эти соединения являются антагонистами нейрокининов, в особенности на уровне рецептора NK1, и в меньшей степени на уровне рецепторов NK2.

II. Фармакологические исследования
А. Тест на анальгезической модели
Вещество P рассматривается как нейропередатчик боли от периферической к центральной нервной системе, следовательно, антагонист вещества P должен вести себя, как обезболивающее средство.

1. Крыса, больная артритом, вызванным адъювантом Фрейда, при манипуляциях с воспаленными суставами демонстрируют явные признаки боли, в частности у нее порог вокализации (интенсивность крика в зависимости от интенсивности воздействия на суставы) при сдавливании лапы, намного ниже, чем у здоровой крысы. Оценка этого порога вокализации после введения препарата позволяет судить об обезболивающем эффекте этого препарата. Применение в подобной модели соединений примеров 1 и 75 показало, что эти соединения обладают обезболивающим действием при дозировке в интервале от 1 до 10 мг/кг при интраперитональном введении.

2. Ущемление лапы здоровой крысы вызывает болезненный процесс, который проявляется в виде электрической активности на уровне нейронов зрительного бугра (модель электрофизиологии см. Guilband G. Proceedings of the Vth World Congress on pain /Dubner R. Gebhart G.F. Bond M.R. Amsterdam: Elsevier, 1988, гл. 22, 201-215).

В опытах на этой модели соединение примера 1 противодействует подобной электрической активности при внутривенном введении в дозах от 0,125 до 1 мг/кг.

В. Модель нейрогенного воспаления
Раздражающий препарат капсаицин вызывают выделение целевого набора нейромедиаторов, среди которых находятся нейрокинины, в частности вещество P. Местное наложение капсаицина на ухо или лапу мыши провоцирует нейрогенное воспаление, что вызывает определенные реакции: почесывание уха или облизывание лапы. На одной модели соединения примеров 1, 75 и 151 (-) препятствуют появлению этих поведенческих реакций при интраперитональном введении в дозе 5 мг/кг (почесывание) или при оральном введении в дозе 20 мг/кг (облизывание).

С. Модель сердечно-сосудистой системы
Внутривенное введение животному вещества P вызывает у него гипотонию (см. Regoli D. и др. //NIPS 9: 290-295, 1988; Maggi C. A. и др. //Autton Pharmacol 7: 11-32,1987).

Моделируют гипотонию у кролика введением 5 мг/кг вещества P. Соединения примеров 1, 75 и 151 (-) ингибируют гипотонию при их внутривенном введении в дозе 5 мг/кг. В частности, соединение примера 1 показывает ДЭ₅₀ при 0,5 мг/кг внутривенного введения.

D. Модель центральной нервной системы
Крысе вводят интрацеребравентрикулярным путем (ИЦВ) вещества P, вызывающего у нее сверхподвижное поведение (см. Elliott P.J. и Iversem S.D. //Brain Res. 1986, 381:68-76).

При внутривенном введении крысе соединений примеров 15, 20, 31 и 111 в дозе 20 мг/кг конструируют ингибирование сверхподвижности. Степень ингибирования изменяется от 31 до 80% в зависимости от соединения. И 111, введенные в дозе 20 мг/кг интраперитональным путем, препятствуют возникновению сверхподвижности. Степень ингибирования варьируется от 31 до 80% причем она зависит от соединения.

2. Интрацеребровентрикулярное введение крысе 2 мкг вещества P ингибирует позыв к утолению жажды, вызванной различными факторами, такими как подкожное вливание раствора NaCl, ИЦВ вливание карбахолина или лишение питья (см. De Caro и др. //J. Physiology, 1978, 279:133-140; De Caro и Massi Peptides, 1985, 6:181-1855; Cautalamessa и др. //J. Physiology, 1984, 79:524-530).

В данной модели соединения примеров 75 и 151 (-), вводимые интраперитонально с дозировкой 10 мг/кг, ослабляют действие вещества P в случае, когда жажда вызвана лишением питья.

Формула изобретения

1. Способ получения ароматических проивзодных формулы I

где
m 2 или 3;
Ar и Ar¹ представляет собой независимо друг от друга тиенильную группу, фенильную группу, незамещенную, моно- или дизамещенную атомом галогена, алкилом С₁ С₃, трифторметилом, алкоксирадикалом, в котором алкил имеет 1 3 С, гидроксилом, метилендиоксирадикалом; имидазолильную группу; причем Ar¹ может быть также бензотиенильной группой, незамещенной или замещенной галогеном; нафтильной группой, незамещенной или замещенной галогеном; бифенильной группой; индолилом, незамещенным или замещенным на азоте бензильной группой,
Х водород,
X' водород, гидроксильная группа или соединяется с X'', определенным ниже, с образованием связи углерод-углерод;
или X и X' образуют вместе оксогруппу или диалкиламиноалкилоксиминогруппу с формулой
N O(CH₂)_p Am,
где р 2 или 3, а Am является диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода,
У представляет собой атом азота или группу С/Х''/, где Х'' является водородом или образует вместе с Х' связь углерод-углерод;
Q представляет собой водород, алкильную группу С₁ С₄ или аминоалкильную группу с формулой -/СН₂/q Am¹, где q равно 2 или 3, а Am' является пиперидино-, 4-бензилпиперидино- или диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода,
R представляет собой водород, метильную группу или группу (CH₂)_nL, где n является целым числом от 2 до 6, а L является водородом или аминогруппой,
Т представляет собой группу, выбранную среди

W является кислородом или серой,
Z представляет собой либо водород, либо М или ОМ, когда
Т представляет собой группу либо М, когда Т представляет собой группу
М представляет собой водород или неразветвленный или развевленный алкил С₁ С₆, фенилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, незамещенный моно- или полизамещенный на ароматическом цикле галогеном, гидроксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1 4 атома углерода, пиридилалкил, в котором алкильная группа содержит 1 3 атома углерода, нафтилалкил, в котором алкильная группа содержит 1 3 атома углерода, пиридилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, стирил, /1-метил/-2-имидазолилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил, фенил, незамещенный моно- или полизамещенный галогеном, гидроксигруппой, низшим алкилом, трифторметилом, нитро, алкокси, ацильной, циано, амино, бензоильной, нафтильной, фенильной, фенилтиометильной, пиридилтиометильной группами, тиенил; фурил; пиридил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, фенилтиогруппой, в которой фенил незамещен или замещен алкоксигруппой или галогеном; оксазол незамещенный или замещенный метилом; нафтил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, бензилом; хинолил, или их солей с органическими или неорганическими кислотами или их рацематов, отличающийся тем, что свободный амин формулы II

где m, Ar', Q имеют вышеуказанное значение, R⁰ представляет собой водород, метильную группу или группу формулы (CH₂)_nL⁰, где L⁰ является водородом или аминогруппой, защищенной N-защитной аминогруппой, n имеет вышеуказанное значение, Е представляет собой гидроксигруппу, О-защищенную гидроксигруппу, такую, как тетрагидропиран -2-илоксигруппа; или группу

где Ar, X, Y имеют указанные выше значения, x⁰ представляет собой группу Х, которая определена выше и в которой гидроксигруппа защищена О-защитной группой;
непосредственно или после отщепления тетрагидропиранильной группы, если она имеется, кислым гидролизом, подвергают взаимодействию с функциональным производным соединения формулы (III) HOCOZ в которой заместитель Z определен выше, или с изотиоцианатом формулы (IV) W C N Z, где W, Z определены выше, с получением соединения формулы IV

где Т означает СО- или в случае, если Е тетрагидропиранилоксигруппа, отщепляют тетрагидропиранилоксигруппу мягким кислотным гидролизом и действуют на полученный таким обраом N-защищеный алканоламин формулы V

метансульфонилхлоридом, полученный мезилат формулы VI

подвергают взаимодействие со вторичным амином формулы VII

где Ar', Ar, X, X', Y, Т, Z, R⁰ Q, m имеют вышеуказанные значения, отщепляют при необходимости, Q и N-защитные группы и при желании, переводят в соответствующую соль.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения N- [4 -(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] -2,4- дихлорбензамида или его соли используют свободный амин формулы II

в котором m 2, Ar¹ -3, 4 дихлорфенильная группа, Q и R⁰ водород, функциональное производное кислоты формулы III, в котором Z - является 2,4-дихлорфенилом, вторичный амин формулы VII, в котором Ar -фенил, Х' и Х'' Н, у СН.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения N -[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] -2,4 -дихлорбензамида в оптическим чистом виде / + / или / / или одной из его солей, используют свободный амин формулы II

в котором m 2, Ar¹ 3,4 дифторфенильная группа, Q и R⁰ H, функциональное производное кислоты формулы Ш, где Z 2,4 - дихлорфенильная группа или вторичный амин формулы VII, в которой Ar является фенильной группой, и X X' Н, Y СН.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения N -[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/-4-фтор-4- нафталинкарбоксимида или одной из его солей используют свободный амин формулы II, в которой m 2, Ar¹ является 4-дихлорфенильно группой, Q, R⁰ H, функциональное производное кислоты формулы III, в которой Z является 4-фтор-1-нафтильной группой и вторичный амин формулы VII, в которой Ar является фенильной группой, X' X'' Н, Y СН.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для получения хлоргидрата N-метил- N-[4-(4-фенил-1-пиперидинил)-2-(3,4- дихлорфенил)-бутил] -фенилацетамида используют свободный амин формулы II, в которой m 2, Ar¹ 3,4 дихлорфенильная группа, Q H, R⁰ - метил, функциональное производное кислоты формулы III, в которой Z бензильная группа и вторичный амин формулы VII, в которой Ar фенильная группа, X' X''= H пpедставляет собой СН.

Приоритет по признакам:
06.11.89 Ar и Ar' означают тиенил, фенил незамещенный, моно- или дизамещенный атомом галогена, трифторметильной группой алк (С₁ - С₃)окси;
А означает также незамещенный бензотиенил, незамещенный нафтил, бифенил,
Х означает водород;
Х' означает водород, группу гидроксил, или соединен с Х'' с образованием углерод-углеродной связи,
или Х и Х' вместе образуют группу оксо или диалкиламиноалкилоксиимино формулы N O (CH₂)_p Am,
где р 2 или 3, Am группа диалкиламино, где каждый алкил содержит 1 - 4 атома углерода,
у означает азотм азота или группу С(Х''), где Х'' означает водород или с Х' образует углерод-углеродную связь;
Q означает водород, группу алкил С₁ С₄ или группу аминоалкил формулы (Ch₂)_q Am', где q 2 или 3 и Am' означает пиперидиногруппу, 4-бензилпиперидино или диалкиламино, где алкил содержит 1 4 атома углерода,
R означает водород, метил или группу (CH₂)_nZ,
где n 2 6, а Z означает водород или аминогруппу, Т означает группу, выбранную из

где W означает атом кислорода или серы, и
Z означает либо водород, либо М или ОМ, если Т означает группу либо М, если Т означает группу причем М означает водород, прямой или разветвленный алкил С₁ С₆; фенил С₁ С₆ -алкил, незамещенный, моно- или полизамещенный на ароматическом цикле галогеном, группой гидрокси, алк(С₁ С₃)окси, алкилом С₁ С₄; пиридилалкил (С₁ С₃), нафтилалкил (С₁ - С₃); пиридилтиалкил (С₁ С₃); стирил; 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил;
Z означает также фенил незамещенный, моно- или полизамещенный галогеном, гидроксигруппой, низшим алкилом, трифторметилом, нитрогруппой, алкоксигруппой, бензоилом, фенилом, фенилтиометилом; тиенил; незамещенный пиридил, нафтил незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; хинолил.

15.06.90 Z означает ацил, пиано, аминогруппу, нафтил, пиридилтиометил; (1-метил) имидазол-2-илтиометил; фурил; пиридил, замещенный одним или несколькими галогенами, фенилтио, в котором фенил незамещен или замещен алкоксигруппой или галогеном; оксазол незамещенный или замещенный метилом; бензил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 06.11.1998

Номер и год публикации бюллетеня: 19-2001

Извещение опубликовано: 10.07.2001        

---