Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения

 

Сущность изобретения: новый оральный фармацевтический препарат состоит по меньшей мере из 50 индивидуальных частиц размером 0,2 - 3 мм. Каждая частица включает ядро, содержащее соль морфия, и покрыта защитным слоем, обеспечивающим контролируемое, предпочтительно рН-независимое высвобождение морфия. При получении нового препарата морфия частицы подвергают процессу покрытия в псевдоожиженном слое с помощью покрывающей жидкости в виде раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии. Препарат применяется для обезболивания при облегчении тяжелых хронических болей, чувствительных к опиоидам. Технический результат: прием препарата ведется один раз в день, что обеспечивает существенное снижение флуктуаций концентрации морфия в плазме крови по сравнению с известными его препаратами. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл.

Изобретение касается нового фармацевтического препарата, содержащего ряд частиц с покрытием, включающих соль морфия, покрытую заградительной мембраной с контролируемым высвобождением морфия в течение основной части перерыва между дозами при приеме один раз в день, что обеспечивает существенное понижение флуктуаций концентрации морфия в плазме по сравнению с известными его препаратами. Изобретение касается также способа получения такого препарата и применения таких препаратов для приготовления болеутоляющих средств, применяемых для облегчения тяжелых хронических болей.

Период полураспада морфия в сыворотке составляет 2-4 ч, а продолжительность болеутоляющего действия - около 4-6 ч после приема внутрь.

Короткая продолжительность действия морфия заставляет принимать его 4-6 раз в день для достижения удовлетворительного болеутоляющего эффекта.

Это привело к усовершенствованию различных оральных рецептур морфия с контролируемым его высвобождением.

Оральные препараты, содержащие морфий с контролируемым его высвобождением, имеющиеся в продаже - это, например, MST Continus® или MS Contin® и Dolcontin®, принимаемые в общем 2-3 раза в день для достаточного облегчения боли в течение всего перерыва между дозами. Общепринятые лекарственные формы в виде таблеток, состоящие из композиции морфия и инертного носителя, отличаются быстрым начальным высвобождением лекарства, приводящим к начальному пику концентрации морфия в плазме, с последующим замедлением высвобождения, которое особенно резко выражено в нижней части кишечника, где преобладает более нейтральная или слабо щелочная среда.

Существовала потребность найти путь получения орального лекарственного препарата, обладающего свойством более равномерного высвобождения морфия, с целью получения более равномерной концентрации его в крови и более гладкого профиля кривых действия в течение всего перерыва между дозами при приеме один раз в день.

EP-B-0097523 раскрывает такой препарат, в котором лекарство распределено в матрице с контролируемым высвобождением, частично или в виде соли, а частично - в виде свободного основания. Этот препарат увеличивает время растворения и биологическую пригодность без необходимости нанесения защитных мембран.

Известно, что морфий создает значительные проблемы усовершенствования лекарственных форм (таблеток), которые, как считается, обусловлены низкими абсорбционными способностями периферических частей желудочно-кишечного тракта по отношению к морфию, см. Proceed. Intern, Symp.Control. Pel. Bioact Mater, 18, 1991, pag.433-434, (B.Olsson et al).

Имеются некоторые примеры рецептур, предназначенных для преодоления недостатков оральной лекарственной формы (таблеток) с помощью обеспечения постоянной или контролируемой скорости высвобождения в течение более продолжительного периода.

Примером такой рецептуры является рецептура с многочисленными частицами (MU), раскрытая ранее в EP-A- 0080341 и в WO-A- 91.01722.

Считается, что составной препарат, состоящий из большого числа мелких частиц, способствует улучшению абсорбционных свойств, благодаря распространению по большой площади желудочно-кишечного тракта и меньшей скорости прохождения через толстую кишку по сравнению с лекарственной формой таблеток, см. Drug Delivery to the Castrointestinal Tract, Ed. By J.C.Hardy Et al., Chichester, Ellis Howard Ltd. 1989, 75-81:"Colonic transit rate and drug delivery" ("Скорость происхождения через толстую кишку и подача лекарства") Кроме того, рецептуры из многочисленных частиц предпочтительны по сравнению с одной единичной частицей, поскольку они могут быть разделены на более мелкие порции, причем все они имеют те же свойства к высвобождению и абсорбированию лекарства, что будет давать большую гибкость в выборе размера дозы, будет облегчать прием лекарства пациентами, имеющими проблемы с глотанием, и будет существенно снижать риск неправильной дозировки.

В EP-A- 0377518 также описана рецептура пилюль с непрерывным высвобождением лекарства, но с элементами сердцевины, которые могут включать соль соединения морфия, покрытую смешанным слоем, позволяющим лекарству медленно высвобождаться в кислой области pH и дающим относительно постоянную и более высокую скорость его высвобождения в области pH от слабокислой до щелочной. Препарат по EP-EP-A-0377518 проявляет ограниченную биологическую пригодность, что ограничивает прием до двух раз в день, по меньшей мере.

ZA-A-921366 касается твердой формы дозировки с контролируемым высвобождением лекарства для улучшения стабильности при хранении в условиях повышенной температуры и/или повышенной относительной влажности. Контролируемого высвобождения достигают, покрывая основу, включающую терапевтически активный ингредиент, слоем, полученным из водной дисперсии этилцеллюлозы, и затем подвергая основу с покрытием действию повышенной относительной влажности при температуре, превышающей температуру стеклования покрытия. В A-A-921366 не указано, что какой-либо препарат пригоден для приема один раз в день.

Цель настоящего изобретения - обеспечить препарат морфия, принимаемый один раз в день, т. е. препарат с гладким профилем кривой концентрации в крови при приеме препарата один раз в день без существенных потерь в биологической пригодности.

Кроме того, препарат должен предпочтительно обладать скоростью выделения морфия, по существу не зависящей от местоположения препарата в желудочно-кишечном тракте.

Такой препарат означает усовершенствование облегчения сильных болей, чувствительных к опиоидам, и дает удобную оральную форму дозировки, которая обладает непрерывным действием и пониженным риском возврата боли.

Настоящее изобретение касается препарата морфия с многочисленными частицами, состоящего из мелких частиц солей морфия, покрытых заградительным слоем, предпочтительно обеспечивающим высвобождение лекарства независимо от pH, касается способов получения такого препарата и его применения для облегчения сильных болей, чувствительных к опиоидам, путем приема один раз в день.

В общем, препарат с многочисленными частицами состоит по меньшей мере из 50, удовлетворительно - по меньшей мере из 150 индивидуальных частиц, включающих лекарства, например, кристаллов, шариков, пилюль. Препарат с многочисленными частицами в соответствии с настоящим изобретением обладает контролируемой скоростью высвобождения лекарства в течение 15-24 ч для любой возможной дозировки препарата в предпочтительном интервале 10-400 мг морфия (соли). Однако, при определенных областях применения возможны более высокие общие дозы морфия, они будут возможны также для приема препарата с многочисленными частицами в соответствии с настоящим изобретением. Это означает, что препарат с многочисленными частицами для того, чтобы удовлетворять критериям изобретения, будет давать концентрации в плазме 50% или выше 50% максимальной концентрации в течение по меньшей мере 12 ч, удовлетворительно - по меньшей мере 18 ч, предпочтительно - по меньшей мере 24 ч. Препарат с многочисленными частицами в соответствии с настоящим изобретением должен удовлетворительно давать концентрацию в плазме 40% или выше 40% максимальной концентрации в течение по меньшей мере 18 ч, предпочтительно - в течение 24 ч. Это значит, что препараты настоящего изобретения могут с успехом использоваться для интервалов между дозами вплоть до 24 ч, более предпочтительно - для приема один раз в день, менее предпочтительно - для приема дважды в день.

Другие цели настоящего изобретения - это низкий пик концентрации морфия в плазме, высвобождение 50% общей дозы в течение 4-10 ч и биологическая пригодность препарата более 80%, предпочтительно - более 90%, в сравнении с традиционными препаратами, такими как мгновенно высвобождающие лекарство таблетки и растворы, принимаемые внутрь.

Было обнаружено, что этим требованиям неожиданно хорошо отвечает препарат, содержащий большое число мелких частиц, включающих соль морфия и покрытых защитным слоем, содержащим по меньшей мере один компонент, не растворимый в жидких средах желудочно-кишечного тракта, с целью обеспечения высоких концентраций в плазме в течение длительного периода времени.

Частицы содержат соль морфия и не обязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, и имеют размер 0,2 - 3 мм, предпочтительно 0,7 - 1,4 мм. Пригодными солями морфия являются растворимые соли, такие как гидрохлорид морфия, сульфат морфия и соли некоторых органических карбоновых кислот. Частицы получают общепринятыми способами, такими как перемешивание и грануляция соли морфия с эксципиентом или эксципиентами, экструзия, сфероидизация, сушка и отсеивание частиц приемлемого интервала размеров.

Примерами пригодных материалов защитных покрытий, по существу не растворимых в жидких средах желудочно-кишечного тракта, являются природные и синтетические полимеры, такие как этилцеллюлоза, эудрагит, RS, поливинилхлорид, природные или синтетические парафины, такие как парафин carnauba.

Этилцеллюлоза является наиболее пригодным нерастворимым материалом, приемлемым в разной степени и в определенных количествах для защитных покрытий на водной основе. В соответствии с изобретением предпочтительно использовать этилцеллюлозу с вязкостью от 5 до 15 сП, но могут быть использованы и другие типы целлюлозы.

В защитных покрытиях, предпочтительных в соответствии с настоящим изобретением, не растворимые в воде компонент или компоненты будут смешиваться с одним или несколькими компонентами, растворимыми в воде. Пригодными водорастворимыми компонентами являются такие полимеры, как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, эудрагит RZ и эудрагит и эудрагит NE. Вместо водорастворимых полимеров для формирования на сплошной пленке со скоростью высвобождения лекарства, не зависящей от pH, можно использовать другие водорастворимые вещества, такие как сахар, лактоза и различные соли.

Эудрагит - это торговое название вещества, пригодного для пленки, покрывающей частицы и контролирующей высвобождение лекарства, это вещество может быть растворимым или не растворимым в жидких средах желудночно-кишечного тракта (см. выше). Эудрагит RL и RS (Rohm Pharma) являются сополимерами, синтезированными из акрилового и метакрилового эфиров с низким содержанием четвертичных аммониевых групп. Эудрагит RL и RS отличаются молярным соотношением аммониевых групп к остальным нейтральным эфирам (мет)акриловой кислоты (1:20 и 1:40 соответственно). Эудрагит NE представляет собой водную дисперсию нейтрального сополимера на основе этилакрилата и метилметакрилата. Эти вышеуказанные свойства приводят к разным характеристикам проницаемости.

Процесс покрытия может быть осуществлен с помощью общепринятых средств, таких как разбрызгивающее оборудование, псевдоожиженный слой и оборудование для сушки и фракционирования по размерам.

Жидкость, применяемая в процессе покрытия, содержит один или несколько компонентов, формирующих защитный слой, и один или несколько растворителей, таких как этанол, ацетон, метилизобутилкетон (MIBK), вода и другие растворители, хорошо известные в этой области техники. Жидкость, создающая покрытие, может находиться в виде раствора, дисперсии, эмульсии или расплава, в зависимости от конкретной природы составных частей покрытия.

Для видоизменения технических свойств или изменения проницаемости покрытия могут быть использованы пластификаторы и пигменты. Мембрана покрытия сделана из одного или более полимеров и предпочтительно имеет характеристики проницаемости, фактически независимые от pH в пределах интервала pH от 1,0 до 7,0. При более высоких pH может наблюдаться уменьшение высвобождения морфия, но это обусловлено не свойствами полимерного слоя, а зависит от уменьшения растворимости молей морфия при высоких значениях pH.

Типичная и подходящая композиция покрытия в пределах сферы действия изобретения состоит из этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы и некоторого количества триэтилцитрата в качестве пластификатора. Конкретным примером композиции покрытия является этилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза в соотношении от 55/35 до 80/10% мас./мас. с 10% триэтилцитрата в качестве пластификатора.

Каждая частица морфия с покрытием представляет собой индивидуальную единицу с контролируемым высвобождением лекарства, которая выделяет его с определенной скоростью, предпочтительно не зависящей от местоположения частицы в желудочно-кишечном тракте. Пилюли с покрытием в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в разных типах дозировочных форм, таких как желатиновые капсулы, прессованные таблетки или облатки.

Изобретение делает возможным получение дозировочных форм солей морфия, которые можно давать один раз в день и которые тем не менее дают почти постоянную концентрацию лекарства в плазме и высокую биологическую пригодность.

Подробное описание изобретения.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации препаратов, пригодных в пределах сферы действия изобретения, которые отвечают требованиям, предъявляемым к оральным рецептурам морфия, описанным в предшествующем тексте. Примеры не должны рассматриваться в качестве ограничения сферы действия изобретения, изменение и модификация параметров и ингредиентов могут быть осуществлены без отклонений от контекста изобретения.

Пример 1. Получение пилюль морфия.

Пилюли гидрохлорида морфия, предназначенные для использования в препарате с контролируемым высвобождением лекарства в соответствии с изобретением, могут быть получены по следующим методикам.

В качестве подходящей соли для приготовления композиции был выбран гидрохлорид морфия. Он обладает свойствами, аналогичными свойствам наиболее общепринятого альтернативного соединения - сульфата морфия, например растворимостью в воде. Дальнейшие исследования показали, что растворимость не зависит существенным образом от значения pH среды растворителя (в пределах физиологического интервала). Это находится в соответствии с высоким значением его pK_a (7.5).

Микрокристаллическая целлюлоза является обычным разбавителем в рецептурах пилюль, т.к. она сообщает пилюлям весьма хорошие технические свойства. В качестве растворимого средства используют лактозу.

1. Смешивание и грануляция: гидрохлорид морфия (40% мас./мас.), лактозу (40% мас. /мас.) и микрокристаллическую целлюлозу ( Avicel PH-101 (20% мас. /мас. )) общей массой 1500 г перемешивали в сухом виде в смесителе планетарного типа (Kenwood Major) с низкой скоростью смешивания (устанавливали значение скорости <1) в течение 10 мин. Добавляли воду (585 г) и гранулировали массу в течение 5 мин при скорости 2.

2. Экструзия: экструзию осуществляли в экструдере N1CA E-140 (Zejus Medical AB, Sweden) через перфорированную пластину с просверленными отверстиями диаметром 1,0 мм. Скорость мешалки и питателя устанавливали на низших значениях.

3. Сфероидизация: сфероидизацию проводили в аппарате marumeriser(Ferro Mecano AB, Sweden). Скорость пластины устанавливали 450 об/мин. Число циклов сфероидизации было 5, количество экструдата на пластинах в каждом цикле составляло примерно 400 г.

4. Сушка: сушку осуществляли в сушилке с псевдоожиженным слоем (Aeromatic AG West Germany) при температуре на входе 50^oC. Партию делили на подпартии в 600-700 г ядер сырых частиц.

Каждую подпартию сушили в течение 5 мин при скорости воздуха, установленной на значение 20, с целью получения индивидуальных ядер, а не агрегатов. Затем под-партии смешивали и целую партию сушили при скорости воздуха, установленной на значение 12, в течение 60 мин. Температура на выходе была равна 36^oC. Выход сухих ядер после сушки составил 1437 г и 96% мас./мас.

5. Рассеивание: рассеивание проводили с помощью аналитических сит с размером пор 0,71 и 1,40 мм соответственно. Выход сухих ядер после рассеивания составил 1337 г и 89% мас./мас.

После сушки и рассеивания выход сухих ядер составил соответственно 96 и 89% мас. /мас. Потеря массы происходила при процессах экструзии и рассеивания.

Гранулометрический анализ до и после шлифовки ядер показал, что около 93% ядер имеет размер между 0,71 и 1,0 мм. Анализ на прочность показал, что средняя сила дробления частиц размером 1,0 мм составляет 4,71 н. Такое значение твердости делает возможным покрытие частиц как в маленьком, так и в более крупном оборудовании. Полученные ядра гидрохлорида морфия хорошо подходят для обработки их в крупном масштабе.

Пример 2. Покрытие пилюль гидрохлорида морфия.

Ядра гидрохлорида морфия, полученные в соответствии с примером 1, могут быть покрыты мембраной, контролирующей высвобождение лекарства, с целью приготовления рецептур с многочисленными частицами в пределах сферы действия настоящего изобретения.

В качестве пленкообразователей были использованы гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) E5 и этилцеллюлоза (EC) 10 сП, в качестве пластификатора - триэтилцитрат (TEC).

Раствор покрытия содержал 99,5%-ный этанол и метилизобутилкетон (MIBK).

Покрытие изготавливали с использованием оборудования для покрытий (NICA FB-coater. Sweden). Был применен пистолет-распылитель Binks & Bullows с жидкостным соплом y92R и с воздушным соплом y930. В верхнюю часть псевдоожиженного слоя помещали сетку для предотвращения потери ядер на выходе циклона.

Пистолет-распылитель устанавливали на 185 мм выше дна псевдокипящего слоя. Перед началом покрытия через систему прокачивали этанол /MIBK, следовательно, между корпусом насоса и пистолетом-распылителем имелась жидкость. Загружали ядра гидрохлорида морфия, полученные в примере 1. Ядра предварительно нагревали до температуры 55^oC воздухом со скоростью 20 - 25 м³/ч в течение 4 мин. В начале процесса покрытия температура псевдоожиженного слоя составляла 32 - 36^oC. Покрытие начинали при следующих параметрах процесса: давление распыления 500 кПа, скорость подачи воздуха 85 м³/ч, скорость потока раствора около 24 мл/мин. Регистрируемая в течение покрытия температура на входе изменилась между 53 и 56^oC, температура на выходе - между 34 и 38^oC.

Ядра гидрохлорида морфия из одной и той же партии были покрыты пленкой из растворов с разными пропорциями EC/HPMC. Испытывали также различные количества полимерного раствора с целью получения приемлемой скорости растворения in-vitro при соответствующей толщине пленки (слишком тонкая пленка может повлечь за собой проблемы воспроизводимости), (см. табл. 1).

Была выбрана смесь 5,5 частей EC и 3,5 частей НРМС, и было обнаружено, что количество материала покрытия примерно 8 мг на содержимое капсулы (примерно 7,5 мас/мас на дозу) является пригодным.

Однако известно, что количество полимера будет значительно меняться при малых изменениях среднего размера пилюль (или площади поверхности), что означает, что для каждого получаемого качества пилюль с целью обеспечения адекватной скорости растворения должна быть проведена тщательная оптимизация.

Шарики с покрытием рассеивали через сито 1,4 мм и собирали шарики с размером менее 1,4 мм. Собранными шариками заполняли жесткие желатиновые капсулы (Hard gelatine capsule, color white, No 2). Жесткая желатиновая капсула, цвет белый N 2, со средним весом 0,17 г (вес нетто 108 мг). Капсулы отвечали требованиям испытания однородности веса в Ph. Eur. Среднее содержание активного компонента в капсулах находится между 30 и 44 мг.

Композиция на капсулу следующая: Гидрохлорид морфия - 40 мг Лактоза - 40 мг Микрокристаллическая целлюлоза - 20 мг Вода (очищенная, испарившаяся в течение процесса) - q.s.

Этилцеллюлоза (EC) - 3,5 - 5,3 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) - 2,2 - 3,4 мг Триэтилцитрат (TC) - 0,6 - 1,0 мг Этанол 99,5%-ный (испарившийся) - q.s.

Метилизобутилкетон /испарившийся/ - q.s.

Жесткая желатиновая капсула белая N 2 - Примерно 60 мг Компоненты пленки выбирают таким образом, чтобы получить свойства высвобождать лекарство, фактически не зависящие от pH и перемешивания.

При очень высоких значениях pH скорость высвобождения понижается, как и следовало ожидать с учетом значения рК_а гидрохлорида морфия (см. табл. 2 и 5).

Скорость перемешивания не оказывает существенного влияния на скорость высвобождения лекарства (см. табл. 2 и 6).

Испытание растворения in-vitro проводили с помощью аппарата для растворения USP N II (лопастного) при 50 об/мин, температуре 37^oC в фосфатном буферном растворе, pH 6,8. Были испытаны шесть индивидуальных капсул.

Рассчитано количество выделенного лекарства (% от указанного количества): 15% выделилось через 1 ч;
35 - 65% выделилось через 6 ч;
55 - 80% выделилось через 12 ч;
не менее 80% выделилось через 24 ч.

Как видно из табл. 4, скорость высвобождения лекарства можно контролировать, варьируя количество пленки, покрывающей пилюли.

Эти эксперименты показывают, что получены адекватные скорости растворения, таким образом, становится возможным выполнение требований, выдвинутых по отношению к препаратам.

Компоненты пленки выбирали таким образом, чтобы свойства пленки высвобождать лекарство фактически не зависели от pH и перемешивания. Путем исследования скоростей растворения in vitro пилюль разных партий (см. табл. 1 - 7), состав которых виден из табл. 3, путем исследования пилюль при различных условиях (см. табл. 2 и 5 - 7) подтверждено, что имеют лишь небольшие изменения при растворении при разных значениях pH и что изменение скоростей перемешивания и температуры не влияет существенно на скорость высвобождения лекарства.

Пример 3. Исследование биологической пригодности.

Проводимое для 3 образцов исследование биологической пригодности единичной дозы осуществляли на 6 здоровых индивидуумах. Были исследованы два прототипа капсул с контролируемым высвобождением морфия (CR), полученных в соответствии с примерами 1 и 2 изобретения (см. табл. 8 и 9). В качестве эталонного препарата использовали оральный раствор морфия. Испытуемые субъекты принимали либо CR-капсулу A 30 мг, либо CR-капсулу в 40 мг, либо 15 г раствора после ночного перерыва. Образцы крови из вены для анализа были взяты до и в течение 32 ч после приема лекарства. Проводили определение морфия в сыворотке с помощью специальной методики LC с определением поглощения электронов. Были рассчитаны площадь под кривой зависимости концентрации морфия в сыворотке от времени (AUC), максимальная концентрация в сыворотке, C_max, время достижения максимальной концентрации в сыворотке, t_max, ширина пика кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени на высоте, составляющей половину максимальной концентрации C_max, W₅₀ и относительная биологическая пригодность капсул, F_rel. Результаты представлены ниже в табл. 10.

Для исследования использовали следующие препараты:
CR-капсулы морфия с 30 мг рецептуры A, приготовленные в соответствии с примерами 1 и 2, CR-капсулы морфия с 40 мг рецептуры B, приготовленные в соответствии с примерами 1 и 2, и оральный раствор морфия с 5 мг/мл рецептуры C в качестве эталона.

Скорости растворения in-vitro при pH 6,8 представлены в табл.9.

Результаты изучения демонстрируют весьма хорошую биологическую пригодность обеих исследованных CR-капсул препаратов. Капсула A с профилем скорости растворения, дающим возможность приема дважды в день, проявляет биологическую пригодность 100% в сравнении с раствором. Капсула B с профилем скорости растворения, подразумевающим прием один раз в день, проявляет несколько меньшую биологическую пригодность (примерно 90%), однако в последней точке отбора пробы (32 ч) концентрации в сыворотке были в этом случае все еще выше половины максимальной концентрации C_max, и истинная биологическая пригодность была, таким образом, выше, чем рассчитанная величина.

W₅₀ - ширина пика кривой на половине максимальной концентрации C_max была в 5 раз больше для капсулы A, чем для раствора. Для капсулы B W₅₀ была по крайней мере в 15 раз больше, чем для раствора. В сочетании с великолепной биологической пригодностью это показывает, что морфий можно принимать один раз в день в препарате с многочисленными частицами в соответствии с изобретением и что такой препарат будет приводить к низким флуктуациям в профилях концентрации морфия в сыворотке.

Это можно видеть на чертеже, который показывает зависимость средних концентраций в сыворотке шести испытуемых индивидуумов от времени для трех препаратов: A, B и C. На чертеже видно, что препарат B в соответствии с изобретением дает почти постоянные концентрации в плазме в течение 24 ч.

Формула изобретения

1. Оральный фармацевтический препарат для облегчения сильных болей, чувствительных к опиоидам, содержащий терапевтически эффективное количество морфия, отличающийся тем, что для приема один раз в день препарат состоит по меньшей мере из 50 индивидуальных частиц размером 0,2 - 3 мм, каждая из которых включает ядро, содержащее соль морфия, покрытое защитным слоем, в состав которого входит по меньшей мере одно нерастворимое в воде соединение, выбранное из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимеров, синтезированных из сложных эфиров акриловых и метакриловых кислот, натуральных или синтетических парафинов, и пластификатор, взятые в количестве до 9% от массы частиц, при этом полученная средняя концентрация морфия в сыворотке составляет но меньшей мере 50% от его максимальной концентрации в сыворотке в течение по меньшей мере 12 ч после приема единичной дозы этого препарата.

2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что полученная средняя концентрация морфия в сыворотке составляет по меньшей мере 50% от его максимальной концентрации в сыворотке в течение по меньшей мере 18 ч после приема единичной дозы этого препарата.

3. Препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что высвобождение морфия сквозь защитный слой покрытия фактически не зависит от рН в интервале от 1,0 до 7,0.

4. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что размер частиц составляет 0,7 - 1,4 мм.

5. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что защитный слой покрытия содержит также по меньшей мере один растворимый в воде компонент, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, сополимеров, синтезированных из эфиров акриловой и метакриловой кислот, и необязательно пигменты.

6. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что защитный слой покрытия содержит этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и триэтилцитрат в качестве пластификатора.

7. Препарат по п. 6, отличающийся тем, что соотношение между этилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой и триэтилцитратом составляет соответственно от 55 : 35 : 10 до 80 : 10 : 10.

8. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что этилцеллюлоза имеет вязкость 5-15 сП.

9. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соль морфия выбрана из гидрохлорида морфия, сульфата морфия и солей морфия с органическими карбоновыми кислотами.

10. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он находится в форме таблетки, капсулы или облатки.

11. Препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он предназначен для орального приема один раз в день и является полезным для облегчения сильных болей, чувствительных к опиоидам и требующих малых флуктуаций морфия в плазме.

12. Способ получения орального фармацевтического препарата для облегчения сильных болей, чувствительных к опиоидам, содержащего терапевтически эффективное количество морфия, отличающийся тем, что при получении препарата по любому из пп. 1-11 частицы, содержащие соль морфия, подвергают процессу покрытия в псевдоожиженном слое с помощью покрывающей жидкости в виде раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии, содержащей по меньшей мере один нерастворимый в воде формирующий защитное покрытие компонент, пластификатор и один или несколько растворителей, выбираемых из группы, состоящей из этанола, ацетона и метилизобутилкетона (МIВК), для получения рН-независимого защитного покрытия на частицах, с последующей их сушкой, фракционированием по размерам и накоплением.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что частицы, содержащие соль морфия, получают грануляцией соли морфия с одним или несколькими эксципиентами и жидкостью для гранулирования, экструзией гранулированного продукта, затем подвергают их сфероидизации, сушке и фракционированию по размерам.

14. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что в защитном слое покрытия дополнительно используют по меньшей мере один растворимый в воде компонент, выбранный из группы, включающей гилроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, сополимеры, синтезированные из эфиров акриловой и метакриловой кислот, и необязательно пигменты.

15. Способ облегчения сильных болей, чувствительных к опиоидам, отличающийся тем, что пациент принимает медикамент, содержащий препарат по любому из пп. 1-11, один раз в день.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6