Способ получения композиции магниевого комплекса окситетрациклина пролонгированного действия

 

Изобретение относится к способу получения композиции магниевого комплекса антибиотика окситетрациклина, являющейся инъекционным препаратом пролонгированного действия, применяемой для лечения ряда инфекционных заболеваний животных. Способ осуществляется следующим образом. Водный раствор гидрохлорида окситетрациклина нейтрализуют раствором щелочи. Выпавший осадок основания окситетрациклина отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и влажным суспензируют в 70% от рассчитанного количества диметилацетамида (ДМА). В отобранной пробе суспензии известными методами, например спектрофотометрически, определяют содержание окситетрациклина. Исходя из данных анализа рассчитывают конечный объем раствора (с содержанием окситетрациклина 200 мг/мл) и необходимые количества остальных компонентов: ДМА, вода апирогенная, натрия формальдегид сульфоксилат, оксид магния, после охлаждения до комнатной температуры (реакция экзотермическая), вода апирогенная до рассчитанного объема, которые добавляют в суспензию в указанном порядке. Способ обеспечивает получение стабильного и пригодного для инъекций раствора магниевого комплекса окситетрациклина из его гидрохлорида, содержащего до 300 мг/мл антибиотика. 1 табл.

Изобретение относится к способу получения композиции магниевого комплекса антибиотика окситетрациклина, являющейся инъекционным препаратом пролонгированного действия, применяемой для лечения ряда инфекционных заболеваний животных.

Описаны способы получения инъекционных композиций магниевого комплекса окситетрациклина из его основания или гидрохлорида реакцией с оксидом или хлоридом магния с различным содержанием окситетрациклина (от 0,2 до 40%), в различных водных растворителях и их сочетаниях (поливинилпирролидон (ПВП) + пропиленгликоль; ПВП + Диметилацетамид (ДМА); 2-пирролидон; 2-пиперидон; капролактам). Как правило, процесс изготовления композиции заключается в суспензировании оксида или хлорида магния в растворителе, содержащем антиоксидант, и дальнейшем порционном добавлении основания или гидрохлорида окситетрациклина при повышенной температуре, повышении рН моноэтаноламином. [См. пат. GB 1520197, А 61 К 31/65; 1592053, А 61 К 31/65; 1563478, А 61 К 47/00; 2047097, А 61 К 31/65; 1427882, А 61 К 31/65] . При этом существенно, что большинство рецептур и основанных на них способов получения позволяют изготовить растворы лишь с низкими концентрациями окситетрациклина (до 15%), в противном случае высокая вязкость растворов не позволяет применять их для инъекций, в то время как на практике применяют препараты исключительно с содержанием окситетрациклина 200-300 мг/мл. Кроме того, выгоднее получать растворы комплекса из гидрохлорида окситетрациклина, что и стремилось сделать большинство авторов, однако получаемые в результате нейтрализации моноэтаноламином побочные хлориды остаются в композиции и являются нежелательными, повышая вязкость и ионную силу раствора.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения композиции магниевого комплекса окситетрациклина (200 мг/мл), в котором оксид магния суспензируют в смеси 2-пирролидона с водой, содержащей антиоксидант (например магния формальдегид сульфоксилат), и при температуре 75^oС медленно добавляют гидрохлорид окситетрациклина. При этом получают раствор, который охлаждают до комнатной температуры, а затем повышают рН моноэтаноламином до 8,5 и доводят водой до рассчитанного объема [GB 1520197, А 63 К 31/65] . При этом используются следующие соотношения компонентов: Окситетрациклина гидрохлорид (акт. 905 мкг/мг) - 23,2 г Оксид магния - 1,921 г 2-Пирролидон - 40,0 г Поливинилпирролидон - 5,0 г Магния формальдегид сульфоксилат - 0,44 г Моноэтаноламин - 3,84 г Вода апирогенная - До 100 мл Как видно, при указанной технологии в конечном растворе остается более 5% побочного хлорида моноэтаноламина, вязкость раствора 45 Сст. Кроме того, данная рецептура содержит дорогостоящие растворители.

Задача изобретения - получение стабильного и пригодного для инъекций раствора магниевого комплекса окситетрациклина из его гидрохлорида, содержащего до 300 мг/мл антибиотика.

Поставленная задача решается нейтрализацией водного раствора гидрохлорида окситетрациклина раствором щелочи. Выпавший осадок основания окситетрациклина отфильтровывают, промывают дист. водой и влажным суспензируют в 70% от рассчитанного количества диметилацетамида (ДМА). В отобранной пробе суспензии известным методами, например спектрофотометрически, определяют содержание окситетрациклина. Исходя из данных анализа рассчитывают конечный объем раствора (с содержанием окситетрациклина 200 мг/мл) и необходимые количества остальных компонентов: ДМА, вода апирогенная, натрия формальдегид сульфоксилат, оксид магния, после охлаждения до комнатной температуры (реакция экзотермическая), вода апирогенная до рассчитанного объема, которые добавляют в суспензию в указанном порядке.

Способ осуществляется следующим образом. Нейтрализацию гидрохлорида окситетрациклина проводят в водной среде, добавляя раствор щелочи, например NaOH или КОН к водному раствору гидрохлорида окситетрациклина до рН 8,3-8,8. Полученный осадок основания окситетрациклина отфильтровывают, промывают диет. водой и влажным суспензируют в 70% от рассчитанного количества ДМА. После определения содержания в суспензии окситетрациклина рассчитывают конечный объем раствора и необходимые количества остальных компонентов по рецептуре: Окситетрациклина гидрохлорид - 23,4 г
Оксид магния - 1,98 г
Натрия формальдегид сульфоксилат - 0,4 г
ДМА - 50,0 г
Вода апирогенная - До 100 мл
Количество воды, содержащееся в осадке основания окситетрациклина, учитывают по формуле:
m_воды = m_{суспензии} - m_{оксп тетрац.} - m_ДМА
В суспензию при комнатной температуре добавляют оставшееся количество ДМА, рассчитанное по формуле:
М_ДМА = m_p - m_с,
где m_p - масса ДМА, рассчитанная исходя из рецептуры;
m_с - масса ДМА, содержащегося в суспензии;
Затем добавляют 80% от рассчитанного апирогенной воды (за вычетом воды, содержащейся в осадке), рассчитанные количества натрия формальдегид сульфоксилата и оксида магния. После получения раствора его охлаждают до комнатной температуры и доводят до рассчитанного объема апирогенной водой. Вязкость получаемого раствора 14 Сст, рН равен 8,5±0,5.

Пример 1.

В раствор 50 кг гидрохлорида окситетрациклина в 200 л дист. воды в течение 20 мин при перемешивании добавляли 5 М водный NaOH до рН 8,8. Выпавший осадок основания окситетрациклина отфильтровывали, промывали дистиллированной водой (3•20 л), затем суспензировали в 46 кг ДМА. Получили 119,5 кг суспензии. При измерении спектрофотометрическим методом концентрация окситетрациклина оказалась 386±3 мг/мл, т. е. содержание окситетрациклина в суспензии составило 46,1 кг. Масса воды в осадке m_воды = 119,5 - 46,1 - 46 = 27,4 кг. Объем конечного раствора препарата 230 л.

В смесь добавляли рассчитанные количества остальных компонентов в указанной последовательности (см. таблицу).

После растворения всего количества оксида магния pH оказались равной 8,3. Охладили полученный раствор до комнатной температуры и довели объем до 230 л апирогенной водой.

Формула изобретения

Способ получения композиции магниевого комплекса окситетрациклина пролонгированного действия на основе окситетрациклина гидрохлорида, оксида магния, антиоксиданта, растворителя и воды, включающий суспензирование одного из компонентов в растворителе, добавление остальных компонентов, охлаждение полученного раствора до комнатной температуры, отличающийся тем, что предварительно получают водный раствор гидрохлорида окситетрациклина, который затем нейтрализуют щелочью, осадок отфильтровывают, промывают водой, после чего его суспензируют в растворителе, в качестве которого выбирают диметилацетамид, измеряют содержание окситетрациклина в полученной суспензии, рассчитывают конечный объем раствора композиции и необходимое количество остальных компонентов и добавляют их в следующей последовательности: антиоксидант, часть воды апирогенной, магния оксид, охлаждают полученный раствор и доводят его объем апирогенной водой до рассчитанного.

РИСУНКИ

Рисунок 1