Способ стабилизации раствора ципрофлоксацина для инфузий

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Инфузионный раствор ципрофлоксацина стабилизируют кислотой молочной, хлоридом натрия и буферной системой, в состав которой входит кислота лимонная - натрия гидрофосфат, при следующем соотношении компонентов, г: ципрофлоксацин 0,2; натрия хлорид 0,9; кислота лимонная 0,615 - 1,845; натрия гидрофосфат 0,385 - 1,150; кислота молочная 0,00006-0,00012; вода очищенная до 100 мл. Изобретение позволяет получать препарат в виде раствора. 12 табл.

Изобретение относится к области фармации, а именно к растворам для инфузий, содержащих антимикробные препараты.

Согласно недавнему заявлению Всемирной организации здравоохранения, многие инфекционные заболевания грозят превратиться в неизлечимые, поскольку болезнетворные бактерии за последние годы эволюционировали до полной невосприимчивости к антибиотикам (Покровский В.И., Поздеев О.К. Медицинская микробиология//Медицина: ГЭОТАР, - 1998, с. 5-6). Препаратом выбора для лечения многих инфекционных заболеваний, вызванных устойчивой микрофлорой, является ципрофлоксацин. Из-за высокой антибактериальной активности ципрофлоксацин выпускается за рубежом в виде разных лекарственных форм: растворов для инфузий, таблеток, капсул, глазных капель (U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003 - Ciprofloxacin inection).

В России ципрофлоксацин выпускается только в виде таблеток. В связи с этим актуальным является разработка и других лекарственных форм ципрофлоксацина. Инфузионный раствор ципрофлоксацина изготавливается на изотоническом растворе натрия хлорида или на растворе глюкозы 5%. Известен патент (DE № 10018783 А1) Стабильный инфузионный раствор ципрофлоксацина.

В состав данного инфузионного раствора входит в качестве действующего вещества ципрофлоксацин в количестве 0,015-0,5 г на 100 мл раствора и кислота серная в количестве 0,9 моль на 1 моль действующего вещества. Недостатками данного прототипа, на наш взгляд, является то, что в качестве действующего вещества используется ципрофлоксацин - в виде основания, которое в дальнейшем переводят в соль (более стабильную форму), что увеличивает количество стадии производства получения раствора ципрофлоксацина, в результате чего, разумеется, происходит удорожание конечного продукта.

Предлагаемый нами раствор ципрофлоксацина отличается от прототипа тем, что для приготовления лекарственной формы используется ципрофлоксацин в виде гидрохлорида, для его стабилизации применяется фосфатно-цитратный буфер. Для поддержания рН может быть использована кислота молочная.

Российская фармацевтическая промышленность раствор ципрофлоксацина не выпускает. Целью изобретения является создание раствора ципрофлоксацина для инфузий, стабильного в течение длительного времени, с применением буферных растворов, близких по составу к физиологическим компонентам крови. Вместе с тем для приготовления раствора ципрофлоксацина используется ципрофлоксацина гидрохлорид, зарегистрированный в России, что в отличие немецкого аналога не требует перевода ципрофлоксацина основания в его соль, что сокращает стадии процесса получения.

Отличительные существенные признаки заявляемого изобретения является:

1. Использование в качестве буферного раствора буфера Макилвейна (фосфатно-цитратный буфер) наиболее близкого по содержанию к физиологическому составу крови.

2. При использовании фосфатно-цитратного буферного раствора повышается стабильность раствора.

3. Сокращение стадий производства получения раствора ципрофлоксацина, в результате чего происходит уменьшение себестоимости инфузионного раствора ципрофлоксацина.

С целью повышения стабильности ципрофлоксацина предложен раствор следующего состава: ципрофлоксацина 0,2 г (в виде гидрохлорида), натрия хлорида 0,9 г, кислоты молочной 0,00006-0,00012 г до рН 3,6-4,6, кислоты лимонной 0,615-1,844 г, натрия гидрофосфата 0,385-1,150 г и воды очищенной до 100 мл.

Заявляемое изобретение ставит задачей разработать более стабильную лекарственную форму ципрофлоксацина в растворе для инфузий и тем самым достичь увеличения срока годности, используя физиологический буфер. С этой целью были составлены различные композиции с использованием разных буферных систем. Из имеющихся буферных растворов нами были использованы буферные растворы, наиболее часто применяющиеся в медицинской практике, содержащие кислоту лимонную - натрия гидрофосфат (по Макилвейну), кислоту лимонную - натрия цитрат, кислоту уксусную - натрия цитрат (Справочник Биохимика под редакцией Р.Доссона, Д.Эллиота, У.Эллиота, К.Джонса. - М.: Мир, 1991, с. 48-57).

Составы растворов ципрофлоксацина для инфузий, г:

Пример 1

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Глюкоза 5,0

Воды очищенной до 100 мл

Пример 2

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Глюкоза

Кислота молочная до 5,0

Воды очищенной до 100 мл 0,00006

Пример 3

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Кислота лимонная 0,9

Натрия гидрофосфат 0,123

Воды очищенной до 100 мл 0,077

Пример 4

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Кислота лимонная 0,9

Натрия гидрофосфат 0,615

Кислота молочная 0,385

Воды очищенной до 100 мл 0,00006

Пример 5

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Кислота лимонная 0,9

Натрия гидрофосфат 1,23

Кислота молочная 0,771

Воды очищенной до 100 мл 0,00006

Пример 6

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Кислота лимонная 0,9

Натрия гидрофосфат 1,844

Кислота молочная 1,15

Воды очищенной до 100 мл 0,00012

Пример 7

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Кислота лимонная 0,9

Натрия цитрат 0,295

Воды очищенной до 100 мл 0,205

Пример 8

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Натрия ацетат 0,9

Кислота уксусная 0,09

Воды очищенной до 100 мл 0,41

Пример 9

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Натрия ацетат 0,9

Кислота уксусная 0,18

Воды очищенной до 100 мл 0,82

Пример 10

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Кислота лимонная 0,9

Натрия цитрат 0,590

Кислота молочная 0,410

Воды очищенной до 100 мл 0,00012

Пример 11

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид 0,9

Натрия ацетат 0,09

Кислота уксусная 0,41

Кислота молочная 0,00012

Воды очищенной до 100 мл

Пример 12

Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2

Натрия хлорид

Кислота молочная 0,9

Воды очищенной до 100 мл 0,00006

Полученные растворы анализировали по следующим показателям: рН раствора, цветность раствора, сопутствующие примеси и количественное содержание ципрофлоксацина в растворе. Определение водородного показателя растворов проводили потенциометрическим методом [U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Цветность растворов определяли спектрофотометрически при λ=430 нм, где оптическая плотность (Д) должна быть не более 0,01. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную [U.S.P. 26 The National Formulary 19, - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Сопутствующую примесь этилендиаминовый (ЭД) аналог ципрофлоксацина анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Количественное определение инфузионного раствора ципрофлоксацина проводили также методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), на колонке 2x80 мм, заполненной диасорбом С-16, в качестве элюента использовали 60% ацетонитрил, скорость подачи подвижной фазы 50 мкл/мин. Относительная погрешность количественного определения не превышала ±3% [U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Изучение стабильности растворов ципрофлоксацина, приготовленных на основе разных буферных систем, проводили согласно “Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода “ускоренного старения” при повышенной температуре”. Параллельно проводили измерения рН, цветности, содержания сопутствующих примесей и количественного определения растворов. Полученные данные приведены в таблицах 1-12.

На основании полученных данных видно, что композиции 7, 8 были стабильны в течение 2,5 года (табл. 7, 8). Растворы композиций № 1, 2, 9 были стабильны в течение 3-х лет (табл. 1, 2, 9). Композиции № 3, 10, 11, 12 сохраняли стабильность в течение 3,5 лет (табл. 3, 10, 11, 12), а композиции № 4, 5, 6 оказались наиболее стабильными и сохраняли стабильность в течение 4-х лет (табл. 4, 5, 6).

Для предложенных композиций рассчитывали теоретическую осмолярность растворов. Расчет проводили по формуле:

где m - концентрация, г/л;

М - молярная масса субстанции, г/моль;

n - количество частиц, образовавшихся в ходе растворения.

Значение n для кислоты лимонной и натрия гидрофосфата рассчитывали при рН 4,5. Для этого предварительно вычисляли долю диссоциациированных молекул для каждой из ступеней диссоциации (П.Р. Бончев Введение в аналитическую химию: Перевод с болгарского/ Под редакцией Б.И.Лобова. - Л.: Химия, 1978. - 496 с.). При этом установлено, что теоретическая осмолярность для данных композиций составляет от 320 до 325 мОсм/л, что соответствует требованиям, предъявляемым к растворам для инфузий (239-376 мОсм/л).

Данная композиция с предложенной буферной системой сохраняло стабильность раствора в течение 4-х лет ускоренного старения.

Преимуществом предлагаемой композиции при сохранении равнозначного прототипу фармакологического действия является: повышение стабильности раствора и увеличение тем самым срока годности препарата, а также предлагается в качестве стабилизатора использовать буферный раствор, близкий по содержанию к физиологическому составу крови.

Формула изобретения

Способ стабилизации инфузионного раствора ципрофлоксацина, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют кислоту молочную, хлорид натрия и буферную систему: кислота лимонная - натрия гидрофосфат при следующем соотношении компонентов, г:

Ципрофлоксацин 0,2

Натрия хлорид 0,9

Кислота лимонная 0,615 - 1,845

Натрия гидрофосфат 0,385 - 1,150

Кислота молочная 0,00006-0,00012

Вода очищенная До 100 мл

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12