Способ лечения наружного генитального эндометриоза

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ). Для этого после интраоперационной и гистологической верификации диагноза НГЭ пациентка дополнительно принимает колекальциферол ежедневно непрерывно в течение 6 месяцев в дозировке 4000-10000 ME с достижением эффективного для лечения уровня витамина D 40 - 60 нг/мл в сыворотке крови. Через 3 месяца от начала приема витамина D проводят контроль уровня витамина D (25-ОН) в крови с проведением при необходимости коррекции указанной дозировки. Способ позволяет повысить эффективность лечения при снижении болевого синдрома, улучшении психоэмоционального фона, снижении побочных эффектов. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ).

В настоящее время не существует единого подхода и универсального метода лечения, который гарантировал бы полное излечение и отсутствие рецидивов заболевания (Генитальный эндометриоз: Различные грани проблемы / М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Спб.: ЭкоВектор, 2017. - 615 с).

Известен способ лечения НГЭ, заключающийся в хирургическом лечении эндометриоза, значительно уменьшающий выраженность болевого синдрома и диспареунии у больных (Patient quality of life and symptoms following surgical treatment for endometriosis / A. Comptour, P. Chauvet, M. Canis [et al.] // J Minim Invasive Gynecol. - 2018. doi: 10.1016/j.jmig.2018.08.005).

Недостатком способа является то, что неодноднократные оперативные вмешательства могут значительно снижать овариальный резерв и, соответственно, оказывать непосредственное влияние на возможность реализации репродуктивной функции в будущем. В настоящее время за правило принята концепция о целесообразности единственного оперативного вмешательства, которое по срокам выполнения должно быть максимально приближено к этапу планирования беременности.

Известен способ лечения НГЭ путем гормономодулирующей терапии препаратом диеногест 2 мг, способного подавлять рост эндометриоидных очагов и уменьшать выраженность болевого синдрома (Доброхотова Ю.Э. и др. Опыт применения Визанны у пациенток с диагностированным эндометриозом // Проблемы репродукции. - 2014. - №. 3. - С. 33-35.).

Недостатком гормономодулирующей терапии является исключение планирования беременности на этапе ее применения, значительное количество побочных эффектов, неэффективность применения у части больных НГЭ.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения: снижение болевого синдрома, улучшение психоэмоционального фона, снижение побочных эффектов, возможность монотерапии и планирования беременности на этапе применения, отсутствие рецидивов заболевания.

Указанный технический результат достигается в способе лечения НГЭ, включающем хирургический и медикаментозный этапы воздействия, в котором после интраоперационной и гистологической верификации диагноза НГЭ пациентка дополнительно принимает колекальциферол ежедневно непрерывно в течение 6 месяцев в дозировке 4000 - 10000 ME. Назначается максимально допустимая дозировка, исходя из индивидуального уровня витамина D (25-ОН) в сыворотке крови. Через 3 месяца после начала лечения проводят контроль уровня витамина D (25-ОН), считая эффективным для лечения уровень 40-60 нг/мл, и при необходимости корректируют суточную дозировку колекальциферола.

В исследование, на котором основан способ, были включены 217 больных НГЭ, у которых оценивалась эффективность применения витамина D₃ (колекальциферола) в дополнение к стандартным схемам гормономодулирующей терапии, а также 23 пациентки, которым была назначена монотерапия витамином D₃. Выбор препарата, дозы и длительность курса основаны на результатах оценки клинической эффективности терапии 240 пациенток с НГЭ, которые позволили проанализировать в динамике влияние на клинические проявления заболевания и частоту рецидивов. Эффективность способа и дозозависимый эффект также подтверждают результаты применения колекальциферола в рамках экспериментальной модели хирургически индуцированного эндометриоза у крыс (Ярмолинская М.И., Денисова А.С. и др.).

Пациентки, получавшие терапию витамином D₃ (колекальциферолом) 6 месяцев и более, отмечали улучшение общего самочувствия и качества жизни, более выраженное уменьшение болевого синдрома по сравнению со стандартной гормономодулирующей терапией, ни у одной из пациенток не был зарегистрирован рецидив НГЭ.

На основании проведенного обследования 18,75% больных НГЭ имели абсолютный дефицит D (25-ОН) (<10 нг/мл), у 15,83% больных был отмечен дефицит, недостаточность была диагностирована у 60,42% пациенток с НГЭ. У 5% больных уровень витамина D соответствовал норме, но был близок к нижней границе.

Следует отметить, что до начала терапии уровень D (25-ОН) в крови в диапазоне от 40 до 60 нг/мл не был выявлен ни у одной пациентки с НГЭ.

Назначенную суточную дозировку препарата пациентки принимали однократно, либо дробно. До начала терапии и в динамике проводился мониторинг биохимических показателей крови (АЛТ, ACT, билирубин), которые на фоне применения колекальциферола оставались в пределах референсных значений. Через 3 месяца от начала приема витамина D проводился контроль уровня D (25-ОН) в крови, при необходимости проводилась коррекция получаемой дозировки.

Было сформировано 5 групп - 1-ая (103 больные) - монотерапия аГнРГ 3,75 в/м 1 раз в 28 дней №6, 2-ая группа (97 больных) - монотерапия диеногестом 2 мг в течение 6 месяцев, 3-я (104 больных) - получали аГнРГ в комбинации с витамином D₃ в течение 6 месяцев, 4-ая (113 больных), которые получали диеногест 2 мг в комбинации с витамином D3 в течение 6 месяцев, 5-я группа (23 больных) - монотерапия витамином D в течение 6 месяцев. В 5-ю группу вошли пациентки, которым стандартная гормональная терапия была противопоказана.

На основании оценки болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) достоверно более выраженное уменьшение болевого синдрома отмечено в группе пациенток, получающих комбинированную терапию с витамином D. При терапии только аГнРГ болевой синдром отсутствовал у 77,7% пациенток, в случае комбинированного применения аГнРГ с витамином D₃ в 92,3%.

При монотерапии диеногестом 2 мг болевой синдром отсутствовал в 74,2% случаев по сравнению с группой, получавшей сочетанную терапию диеногестом с витамином D₃ - 90,3%.

На основании шкалы тревоги и депрессии стабилизация и улучшение психоэмоционального фона отмечались у большинства пациенток, принимавших витамин D: при сочетании применения витамина D₃ с аГнРГ у 67,3% больных, при совместном применение витамина D₃ с диеногестом 2 мг - у 80,5% больных; по сравнению с группой, получавшей только аГнРГ - 42,7%, и группой, получавшей монотерапию диеногестом 2 мг - 72,2%.

Все пациентки хорошо переносили исследуемый препарат, побочных эффектов при применении витамина D₃ не отмечала ни одна из пациенток. На фоне заместительной терапии витамином D₃ средний уровень D (25-ОН) у пациенток составил 51,3±9,2 нг/мл.

После оценки следующих показателей: отсутствие рецидива заболевания, улучшение качества жизни, наиболее эффективным оказалось комбинированное лечение аГнРГ и диеногеста 2 мг с витамином D₃ (колекальциферолом). У пациенток, имеющих противопоказания к стандартной гормономодулирующей терапии, и получавших монотерапию витамином D, не было зарегистрировано случаев рецидива заболевания и отмечалось улучшение общего самочувствия и качества жизни.

Таким образом, применение витамина D₃ (колекальциферола) в максимально допустимой индивидуально подобранной дозе является эффективным способом лечения НГЭ как в качестве монотерапии, так и в дополнение к стандартным схемам лечения. Заявляемый способ достоверно улучшает психоэмоциональный фон.

В качестве препаратов витамина D₃ (колекальциферола) применяли таблетированную форму - Ультра Д (Orion Pharma, Финляндия).

Таким образом, применение витамина D₃ (колекальциферола) у больных НГЭ может рассматриваться в качестве эффективного метода комбинированной терапии заболевания.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

После интраоперационной и гистологической верификации диагноза НГЭ в качестве терапии для лечения эндометриоза больным назначают витамин D₃ (колекальциферол) в дозировке 4000-10000 ME. Подбор оптимальной дозировки выполняют индивидуально согласно алгоритму, разработанному Grassroots Health (общественная организация пропаганды здоровья A Public Health Promotion Organization http://www.grassrootshealth.net).

Изначально, по уровню D (25-ОН) в крови, проводят оценку статуса витамина D₃ в организме:

- дефицит<20 нг/мл (50 нмоль/л);

- недостаточность 21-30 нг/мл (51-75 нмоль/л);

- адекватный уровень>30 нг/мл (75 нмоль/л).

Согласно заявляемому способу был определен рекомендуемый уровень D (25-ОН) для достижения ожидаемого эффекта, составляющий 40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л).

Суточная дозировка подбирается индивидуально, учитывая изначальный уровень D (25-ОН) в крови и средние значения изменения его концентрации в крови на основании потребления в день (МЕ/день), однако для больных НГЭ выбирается наиболее высокая эффективная доза.

В таблице представлена рекомендуемая суточная доза витамина D₃

На основании проведенного обследования 18,75% больных НГЭ имели абсолютный дефицит D (25-ОН) (<10 нг/мл), у 15,83% больных был отмечен дефицит, недостаточность была диагностирована у 60,42% пациенток с НГЭ. У 5% больных уровень витамина D соответствовал норме, но был близок к нижней границе. Следует отметить, что до начала терапии уровень D (25-ОН) в крови в диапазоне от 40 до 60 нг/мл не был выявлен ни у одной пациентки с НГЭ. Назначенную суточную дозировку препарата пациентки принимали однократно, либо дробно. До начала терапии и в динамике проводился мониторинг биохимических показателей крови (АЛТ, ACT, билирубин), которые на фоне применения колекальциферола оставались в пределах референсных значений. Через 3 месяца от начала приема витамина D проводился контроль уровня D (25-ОН) в крови, при необходимости коррекция получаемой дозировки.

Было сформировано 5 групп - 1-ая (103 больные) - монотерапия аГнРГ 3,75 в/м 1 раз в 28 дней №6, 2-ая группа (97 больных) - монотерапия диеногестом 2 мг в течение 6 месяцев, 3-я (104 больных) - получали аГнРГ в комбинации с витамином D₃ в течение 6 месяцев, 4-ая (113 больных), которые получали диеногест 2 мг в комбинации с витамином D3 в течение 6 месяцев, 5-я группа (23 больных) - монотерапия витамином D в течение 6 месяцев. В 5-ю группу вошли пациентки, которым стандартная гормональная терапия была противопоказана.

На основании оценки болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) достоверно более выраженное уменьшение болевого синдрома отмечено в группе пациенток, получающих комбинированную терапию с витамином D. При терапии только аГнРГ болевой синдром отсутствовал у 77,7% пациенток, в случае комбинированного применения аГнРГ с витамином D₃ в 92,3%. При монотерапии диеногестом 2 мг болевой синдром отсутствовал в 74,2% случаев по сравнению с группой, получавшей сочетанную терапию диеногестом с витамином D3 - 90,3%.

На основании шкалы тревоги и депрессии стабилизация и улучшение психоэмоционального фона отмечались у большинства пациенток, принимавших витамин D: при сочетании применения витамина D₃ с аГнРГ у 67,3% больных, при совместном применение витамина D₃ с диеногестом 2 мг - у 80,5% больных; по сравнению с группой, получавшей только аГнРГ -42,7%, и группой, получавшей монотерапию диеногестом 2 мг - 72,2%.

Все пациентки хорошо переносили исследуемый препарат, побочных эффектов при применении витамина D₃ не отмечала ни одна из пациенток. На фоне заместительной терапии витамином D₃ средний уровень D (25-ОН) у пациенток составил 51,3±9,2 нг/мл.

После оценки следующих показателей: отсутствие рецидива заболевания, улучшение качества жизни, наиболее эффективным оказалось комбинированное лечение аГнРГ и диеногеста 2 мг с витамином D₃ (колекальциферолом). У пациенток, имеющих противопоказания к стандартной гормономодулирующей терапии, и получавших монотерапию витамином D, не было зарегистрировано случаев рецидива заболевания и отмечалось улучшение общего самочувствия и качества жизни.

Таким образом, применение витамина D₃ (колекальциферола) у пациенток с НГЭ, является эффективным способом лечения НГЭ как в качестве монотерапии, так и в дополнение к стандартным схемам лечения. Заявляемый способ достоверно улучшает психоэмоциональный фон.

В качестве препаратов витамина D₃ (колекальциферола) применяли таблетированную форму - Ультра Д (Orion Pharma, Финляндия).

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка Г.. 41 год. Обратилась впервые в 2017 году с жалобами на выраженные боли в нижних отделах живота с тенденцией к усилению в течение последних 2-х лет (ВАШ 8-9 баллов), болезненные менструации (ВАШ 8 баллов), диспареунию (ВАШ 6 баллов), мажущие перименструальные кровянистые выделения из половых путей.

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет по 5-7 дней, регулярные, умеренные, болезненные. В анамнезе 5 беременностей, из них 3 закончились искусственными абортами и 2 - срочными родами.

В 2007 г. - лапароскопия, правостороняя аднексэктомия по поводу перекрута ножки кисты правого яичника. Гистологическое исследование: эндометриоидная киста. Гормональную терапию не получала.

Соматический анамнез отягощен проведением в 2005 г. левосторонней мастэктомии по поводу - Вl. левой молочной железы T₁N₁M₀ и двух оперативных вмешательств по поводу рецидива (2006 г. - иссечение рецидива в области послеоперационного рубца; 2006 г. - иссечение узлового образования в области послеоперационного узла, профилактическая мастэктомия справа).

Результаты объективного обследования в 2017 г.: P.S.: шейка матки гипертрофирована, выделения мажущие, кровянистые. P.V.: матка в retroflexio versio, обычных размеров, шаровидной формы, неоднородной консистенции, подвижная, безболезненная. Пальпация заднего свода резко болезненная. В заднем своде справа, пальпируется инфильтрат 1,5×2,0 см, болезненный при исследовании. Придатки с обеих сторон отчетливо пропальпировать не удается.

05.12.2017 г. в отделении оперативной гинекологии выполнена лапароскопия, иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата, гистероскопия, биопсия эндометрия. Гистологическое исследование: 1. Фрагменты эндометрия средней стадии фазы пролиферации; 2. Фиброзно-жировая ткань с кровоизлияниями и очагами эндометриоидных гетеротопий.

Установлен диагноз: Наружный генитальный эндометриоз II ст, инфильтративная форма. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат. Хронические тазовые боли (7 баллов по ВАШ).

Учитывая рак молочной железы в анамнезе, пациентке противопоказано применение гормономодулирующей терапии; от единственно возможного метода гормональной терапии - аГнРГ больная категорически отказалась. Таким образом, в послеоперационном периоде с противорецидивной целью в качестве монотерапии НГЭ был назначен витамин D - Ультра Д в дозировке 7000 МЕ/сут на 6 месяцев. Уровень D (25-ОН) до начала терапии составил 8,4 нг/мл.

В данном случае с декабря 2017 года пациентка получает монотерапию витамином D, на фоне которой болевой синдром отсутствует. Каждые 3 месяца проводится мониторинг биохимических показателей, на фоне применения колекальциферола - данные показатели в пределах референсных значений. Один раз в 3 месяца также проводится контроль уровня D (25-ОН), уровень которого на фоне терапии составляет 54,6 нг/мл. Данные за рецидив заболевания отсутствуют. Оценка болевого синдрома по ВАШ (альгодисменорея - диффузная тазовая боль - диспареуния) 0-0-0 соответственно.

Пример 2. Пациентка Б., 31 год. Впервые обратилась с жалобами на болезненные менструации (ВАШ 7 баллов), боли в нижних отделах живота с иррадиацией в задний проход (ВАШ 7 баллов), диспареунию (ВАШ 2 балла), отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 6 лет.

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет по 5-7 дней через 27-29 дней, регулярные, умеренные, болезненные в течение последних 3-х лет.

Беременностей не было. Половая жизнь регулярная, без контрацепции в течение 6 лет.

В 2011 г. впервые выполнена лапароскопия, марсупилизация эндометриомы, коагуляция очагов эндометриоза, гистероскопия, полипэктомия. Гистологическое исследование: полип эндометрия без атипии с секреторной трансформацией желез, атрофией желез в базальных отделах. Эндометрий соответствует средней стадии фазы секреции.

Установлен диагноз: НГЭ IV ст.Эндометриома левого яичника.

В послеоперационном периоде получала терапию аГнРГ - 3,75 в/м 1 раз в 28 дней) N 4.

При УЗИ органов малого таза через 4 месяца после окончания терапии выявлены двухсторонние гидросальпинксы.

В апреле 2012 г. выполнена вторая операция: лапароскопия, двухсторонняя тубэктомия по поводу двухсторонних гидросальпинксов. Гистологическое исследование: хронический сальпингит в фазе обострения; склеротические изменения стенки, паратубарные кисты.

В сентябре 2012 г. - попытка ЭКО, без эффекта.

В апреле 2014 г. при УЗИ органов малого таза обнаружена киста правого яичника.

15.04.2014 г. в плановом порядке выполнена третья операция: лапароскопия, адгезиолизис, двусторонний уретеролизис, иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата, частичное иссечение эндометриоидного инфильтрата прямой кишки, применение противоспаечного бырьера Interceed. Гистероскопия, биопсия эндометрия.

Гистологическое исследование: 1. Фрагменты эндометрия с железами средней стадии фазы пролиферации и повышенной активностью эпителия, не позволяет исключить гиперплазию эндометрия; 2. Фрагменты фиброзированной жировой ткани с эндометриоидыми гетеротопиями, кровоизлияниями и гемосидерофагами.

Установлен диагноз: НГЭ IV ст, рецидив. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат. Экстрагенитальный эндометриоз эндометриоз прямой кишки. Спаечная болезнь органов малого таза IV ст.

Гормональное обследование после операции (от 29.05.2014 г. - 3 д.м.ц.): ФСГ 4,03 МЕ/л, АМГ 6,27 нг/мл.

В послеоперационном периоде, после проведения гормонального обследования, получила повторный курс терапии аГнРГ 3,75 внутримышечно 1 раз в 28 дней, 6 месяцев.

На фоне комбинированного лечения, распространенного эндометриоза у пациентки, отмечается прогрессирование заболевания с обструкцией 1/2 участка прямой кишки.

31.10.2014 г. выполнена четвертая операция: лапароскопия, адгезиолизис, миомэктомия, уретеролизис, резекция ректо-сигмоидного отдела толстой кишки, иссечение эндометриоидного инфильтрата и глубоких очагов с резекцией участка мочеточника, цистоскопия, стентирование правого мочеточника, ушивание правого мочеточника.

Гистологическое исследование: 1. Фиброзно-жировая ткань с эндометриоидными гетеротопиями; 2. Лейомиома; 3. Фрагменты толстой кишки с эндометриоидными гетеротопиями; 4. Фрагменты толстой кишки типичного гистологического строения.

Установлен диагноз: НГЭ IV ст, рецидив. Экстрагенитальный эндометриоз - эндометриоидный инфильтрат ректо-сигмоидного отдела толстой кишки. Миома матки (интрамурально-субсерозная форма). Спаечная болезнь органов малого таза и брюшной полости IV ст. Посттравматическая денервация мочевого пузыря.

Гормональное обследование в послеоперационном периоде (от 04.12.2014 г. - 2 д.м.ц.): ФСГ 2,99 МЕ/л; АМГ 1,07 нг/мл.

В послеоперационном периоде получала комбинирование лечение НГЭ диеногестом 2 мг ежедневно непрерывно 8 месяцев.

В декабре 2014 г. госпитализации на урологическое отделение с диагнозом: Стриктура нижней трети правого мочеточника. Гидроуретеронефроз справа. Хронический пиелонефрит, активная фаза.

2.12.2014 г. проведена операция: перкутанная нефростома справа под УЗ и Rg-контролем.

14.01.2015 г. - выполнен лапароскопический уретероцистоанастамоз справа по psoos hitch.

В марте 2015 года нефростома удалена.

Пациентка осуществляет постоянную самокатетеризацию мочевого пузыря.

В октябре 2015 г. - ЭКО, перенос 2-х эмбрионов без эффекта.

При проведении гормонального обследования (от 9.10.2015 г. - 7 д.м.ц.) ФСГ 38,9 МЕ/л, АМГ 0,2 нг/мл, пролактин 91,8 - гипергонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников.

Продолжает прием диеногеста 2 мг, на фоне чего отмечает сохранение болевого синдрома (ВАШ 6 баллов).

В 2017 г. - 3 криопротокола с ооцитами донора без эффекта.

В ноябре 2017 г. терапия диеногестом 2 мг ежедневно непрерывно дополнена назначением витамина D. При изначальном определении уровня D (25-ОН) (от 6.11.2017 г.) выявлен дефицит витамина D - 6,57 нг/мл. К терапии диеногестом добавлен витамин D₃ (колекальциферол) в дозировке 8000 ME. Через 3 месяца после начала приема витамина D биохимические показатели в пределах референсных значений, уровень D (25-ОН) - 42,34 нг/мл. Данных за рецидив заболевания не было. Оценка болевого синдрома на фоне комбинированной терапии диеногеста 2 мг с витамином D₃ (колекальциферолом) 8000 ME по ВАШ альгодисменорея - диффузна тазовая боль - диспареуния 0-0-0 соответственно. После 6 месяцев применения витамина D - криопротокол с ооцитами донора с положительным результатом.

Беременность протекала удовлетворительно. В связи с хроническим пиелонефритом и нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря по атоническому типу за время беременности проведено 3 курса антибиотикотерапии. Беременность закончилась плановой операцией кесарево сечение при сроке 38/39 недель. Родилась живая доношенная девочка массой 3100 г, длиной 51 см с оценкой по Апгар 8/9 баллов. Послеоперационный период протекал без особенностей.

Способ позволяет повысить эффективность лечения: снизить болевой синдром, улучшить психоэмоциональный фон, снизить побочные эффекты, возможна монотерапия колекальциферолом и планирование беременности на этапе применения, отсутствие рецидивов.

Способ лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ), включающий хирургический и медикаментозный этапы воздействия, отличающийся тем, что после интраоперационной и гистологической верификации диагноза НГЭ пациентка дополнительно принимает колекальциферол ежедневно непрерывно в течение 6 месяцев в дозировке 4000-10000 ME с достижением эффективного для лечения уровня витамина D (25-ОН) 40-60 нг/мл в сыворотке крови, при этом через 3 месяца от начала приема витамина D проводят контроль уровня D (25-ОН) в крови с проведением при необходимости коррекции указанной дозировки.